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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ ɛ l ə ˈ ɡ oʊ l ɪ k s / EL -ə- GOH -liks |
| 商号 | オリリサ、オリアン |
| その他の名前 | NBI-56418、ABT-620 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a618044 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取[1] |
| 薬物クラス | GnRH拮抗薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 低い（ラットでは5.8％、サルでは11％、ヒトのデータなし）[4] |
| タンパク質結合 | 80% [1] |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A）[1] |
| 消失半減期 | 通常：4～6時間[1] 単回投与：2.4～6.3時間[5] [6] 連続投与：2.2～10.8時間[5] |
| 排泄 | 尿: <3% [1] 便: 90% [1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.259.758 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３２Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ５ |
| モル質量 | 631.600 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エラゴリックスは、オリリッサというブランド名で販売されており、女性の子宮内膜症に伴う痛みの治療に使用されるゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（GnRH拮抗薬）です。 [1] [2] [3] [7] [6] [4] [8] [9]また、女性の子宮筋腫や月経過多の治療薬としても開発中です。[9]この薬は、男性の前立腺がんや前立腺肥大の治療薬としても研究されていましたが、これらの疾患に対する開発は中止されました。 [9]エラゴリックスは、1日1回または2回経口摂取します。 [1] [9]投与量に応じて、最長6〜24か月間服用できます。[1]
エラゴリックスの副作用には、ほてり、寝汗、不眠症、無月経、気分の変化、不安、骨密度の低下など、更年期障害のような症状が含まれる。[1]エラゴリックスはGnRH拮抗薬、つまり視床下部ホルモンであるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の生物学的標的であるゴナドトロピン放出ホルモン受容体（GnRHR）の拮抗薬である。[1] GnRHRを阻害することで、用量依存的に性腺での産生を抑制し、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロンなどの性ホルモンの循環レベルを抑制します。[1]エラゴリックスは短時間作用型GnRH拮抗薬であり、性ホルモンレベルを部分的またはより大幅に抑制するために使用できる。[8]子宮内膜症の治療におけるエラゴリクスの有効性は、子宮内膜中のエストロゲン濃度の低下によるものである。 [8]
エラゴリックスは2008年に初めて説明され、2018年7月に医療用として承認されました。 [10] [9]非ペプチドおよび低分子であり、経口活性であることから、「第二世代」GnRHモジュレーターと呼ばれています。[6] [9]ペプチドおよび第一世代GnRHモジュレーターであるGnRHアゴニストおよび古いGnRHアンタゴニストとは異なり、エラゴリックスはGnRHと構造的に関連がないため、 GnRH類似体ではありません。[6] [9]エラゴリックスは、医療用に導入された最初の第二世代で経口活性なGnRHモジュレーターでした。[9]エラゴリクスが米国とカナダで導入されたのに続き、 2019年1月には次世代GnRH拮抗薬であるレルゴリクス（商品名レルミナ）が日本で導入されました。 [11]米国食品医薬品局（FDA）は、レルゴリクスをファーストインクラスの医薬品とみなしています。[12]
医療用途
エラゴリックスは、閉経前女性の子宮内膜症に伴う中等度から重度の痛みの治療に使用されます。 [1]子宮内膜症は、子宮の内側を覆う子宮内膜が子宮の外側の周囲の組織に増殖し、骨盤痛や不妊症などの症状を引き起こす病気です。[13]約 10% の女性が子宮内膜症に罹患している可能性があります。[13]エラゴリックスは、子宮内膜症の女性の月経困難症(月経時の骨盤痛)、月経以外の時の骨盤痛、性交痛(性交時の痛み) の症状を大幅に軽減します。[1] [14] [15] [16]この薬は、症状の重症度に応じて、1 日 1 回 150 mg の低用量、または 1 日 2 回 200 mg の高用量で使用されます。[1] [14]
エラゴリクスの子宮内膜症症状の治療における有効性は、6か月間のエラリス子宮内膜症IおよびII（EM-IおよびEM-II）第III相 臨床試験で実証されました。[8] [1]エラリスEM-Iでは、月経困難症に関して臨床反応を示した女性の割合は、低用量エラゴリクス群で46.4%、高用量エラゴリクス群で75.8%であったのに対し、プラセボ群では19.6%でした。エラリスEM-IIでは、対応する割合はそれぞれ43.4%と72.4%であったのに対し、プラセボ群では22.7%でした（すべての比較でP < 0.001）。[15]エラリスEM-Iでは、月経以外の骨盤痛に関して臨床反応を示した女性の割合は、低用量エラゴリクス群では50.4%、高用量エラゴリクス群では54.5%であったのに対し、プラセボ群では36.5%であった（すべての比較でP < 0.001）。エラリスEM-IIでは、対応する割合は49.8%と57.8%であったのに対し、プラセボ群では36.5%であった（それぞれP = 0.003とP < 0.001）。[15]エラゴリクスによる子宮内膜症の症状の軽減は、生活の質の向上をもたらした。[8] [16]
子宮内膜症の治療におけるエラゴリクスの使用期間は、骨量減少の進行性リスクがあるため制限されるべきであり、最小有効用量を使用するべきである。[1]エラゴリックスは、1日1回150 mgの用量で最大24か月、1日2回200 mgの用量で最大6か月間使用できる。[1]
エラゴリクスは比較的短い持続時間のため、毎日ほぼ同じ時間に服用する必要があります。[1] 1日2回投与する場合は、エラゴリクスは朝1回、夜1回など、約12時間間隔で服用する必要があります。[1]食事の有無にかかわらず服用できます。[1]
エラゴリクスは子宮内膜症の治療にのみ承認されている。[1] GnRH拮抗薬のその他の承認済みおよび適応外の使用は、一般的にリュープロレリンなどのGnRH作動薬によるGnRHR脱感作療法と同じであり、閉経前女性の子宮筋腫や乳がん、男性の前立腺がん、小児の思春期早発症、トランスジェンダーの青年および成人のホルモン療法などが含まれる。 [17] [18]
利用可能なフォーム
エラゴリクスは、オリリッサ150 mgおよび200 mg経口 錠の形で入手可能である。[1] 150 mg錠は淡いピンク色で長楕円形で、片面に「EL 150」と刻印されたフィルムコーティング錠であり、200 mg錠は淡いオレンジ色で長楕円形で、片面に「EL 200」と刻印されたフィルムコーティング錠である。[1]錠剤の不活性成分には、マンニトール、炭酸ナトリウム一水和物、プレゼラチン化デンプン、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、および独特の着色料（150 mg錠ではカルミン高色調、 200 mg錠では酸化鉄赤）が含まれる。 [1]
禁忌
エラゴリックスの禁忌には、妊娠、既知の骨粗鬆症、重度の肝機能障害、およびシクロスポリンやゲムフィブロジルなどの強力な有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1 阻害剤との併用が含まれます。[1]エラゴリックスは、妊娠初期の流産のリスクを高める可能性があります。 [1] エラゴリクスを服用中の女性は、避妊するなどして妊娠を避けるべきであり、妊娠した場合または妊娠を希望する場合は服用を中止する必要があります。[1]エラゴリクスは、さらなる骨量減少のリスクを高める可能性があるため、骨粗鬆症の女性には使用しないでください。[1]重度の肝機能障害はエラゴリクスへの曝露が7倍増加することと関連しており、骨量減少のリスクを高める可能性があります。[1]中等度の肝機能障害のある女性では、エラゴリクスへの曝露が3倍に増加するため、1日2回200mgの投与は避けるべきであり、1日1回150mgの投与は6か月を超えては使用すべきではない。[1] OATP1B1阻害剤は、中等度から重度の肝機能障害と同様に、エラゴリクスへの曝露を大幅に増加させる可能性がある。[1]
エラゴリクスは併用避妊薬との併用は禁忌ではないが、エストロゲン成分が含まれているため、子宮内膜症の治療におけるエラゴリクスの有効性が低下することが予想されるため、推奨されない。[1]代わりに、非ホルモン避妊薬などの他の避妊法を使用することができる。[1]エラゴリックスは授乳中の女性には禁忌ではないが、この薬が母乳中に排泄されるかどうか、また乳汁産生や授乳中の子供に悪影響を与えるかどうかは不明である。[1]授乳中の女性におけるエラゴリクスの使用は、利点とリスクの両方を比較検討して慎重に検討する必要がある。[1]
副作用
エラゴリックスの副作用は、一般的に更年期障害の症状に似ています。[1]エラゴリクスの最も一般的な副作用（発生率 ≥ 10%）は、ほてり、寝汗、頭痛、吐き気、無月経（月経停止）です。[1] [2] [3]エラゴリックスの次に多い副作用（発生率 ≥ 5%）は、不眠症、不安、関節痛、うつ病、気分の変化です。[1] [2] [3] [16]エラゴリックスのあまり一般的ではない副作用（発生率 ≥ 3% および < 5%）には、性欲減退、下痢、腹痛、体重増加、めまい、便秘、易刺激性があります。[1]エラゴリクスのその他の一般的な副作用には、骨密度（BMD）の低下や血中脂質 プロファイルの変化があります。[1] [16]臨床試験でエラゴリクス療法中に観察された稀ではあるが重篤な副作用には虫垂炎（0.3%）、腹痛（0.2%）、背部痛（0.2%）などがあったが、これらがエラゴリクスによるものかどうかは不明である。[1] [16]エラゴリクスのその他の重篤な副作用には、骨粗鬆症、流産、自殺傾向、肝酵素の上昇などがある。[1]臨床試験では、女性の5～10%が副作用のためにエラゴリックスの投与を中止したが、最も一般的な理由はほてりや寝汗、吐き気、骨密度の低下であった。[1]
エラゴリクスは、長期投与により、閉経前女性の骨密度を用量および期間依存的に低下させる。 [1]エラゴリクスを6か月間投与した後、腰椎骨密度は、1日1回150 mgで0.3～1.3%、1日2回200 mgで2.5～3.1%低下した。[1]エラゴリクス投与中の骨密度低下は、投与中止後12か月経過しても部分的な回復しか見られなかったことから、投与中止で完全には回復しない可能性がある。[1] エラゴリクス投与による骨密度低下の原因はエストロゲン欠乏であり、閉経後に伴う原因と類似している。[1]エラゴリクスが骨密度に及ぼす影響は不明であるが、骨量減少や骨折のリスクが増加する可能性がある。[1]このため、エラゴリクスの使用期間は制限する必要がある。[1]軽度外傷骨折の既往歴など、骨量減少や骨粗鬆症の危険因子を持つ女性では、BMDの評価が考慮される場合がある。[1]エラゴリクスは、骨粗鬆症が判明している閉経前女性には使用すべきではない。[1]エラゴリクスによる治療中のカルシウムやビタミンDの補給は研究されていないが、骨の健康維持に有益である可能性がある。[1]
エラゴリクスは月経出血の量、強さ、期間を減少させます。[1]無月経（月経停止）は、1日1回150 mgを服用した女性の4～17％、1日2回200 mgを服用した女性の7～57％に観察されましたが、プラセボを投与された女性では1％未満でした。[1]エラゴリクスによる月経出血の減少は、妊娠を適時に認識する能力を妨げる可能性があります。[1]エラゴリックスは、その作用機序に基づき、妊娠初期の流産のリスクを高める可能性があるため、妊娠した場合は投与を中止する必要があります。[1] [21]妊娠が疑われる場合は、妊娠検査を行うことができます。[1]エラゴリックスは排卵率を低下させ、それによって妊娠の可能性を低下させますが、完全に効果的な避妊薬であることは示されておらず、妊娠を防ぐための頼りにすべきではありません。[1]
エラゴリクスの臨床試験では、プラセボを服用した閉経前女性と比較して、うつ病および気分変化の発生率が増加しました。[1]気分の変化、気分変動、抑うつ気分、うつ病、抑うつ症状、涙もろさなどの気分およびうつ病タイプの副作用は、1日150 mgを服用した女性の3～6％、1日2回200 mgを服用した女性の5～6％に認められ、プラセボを服用した女性では2～3％でした。[1] 自殺念慮および自殺行為が少数の女性（0.2～0.4％）に認められ、1件の自殺が認められました。[1]エラゴリクスを服用し、新たなうつ病症状または既存のうつ病症状がある場合は、治療の有益性がリスクを上回るかどうかを判断するために、速やかに評価を行う必要があります。[1]新たなうつ病症状または既存のうつ病症状がある場合は、必要に応じて、メンタルヘルスの専門家への紹介が正当化されることがあります。[1]自殺念慮や自殺行為のある人は直ちに医師の診察を受ける必要があります。[1]
臨床試験では、エラゴリクスは用量依存的に肝酵素の上昇を引き起こし、血清 アラニンアミノトランスフェラーゼが上限値の少なくとも3倍に上昇しました。[1]この上昇は、プラセボを投与された女性1名（0.1%）と比較して、1日1回150 mgを投与された女性1名（0.2%）と1日2回200 mgを投与された女性5名（1.1%）で観察されました。[1]黄疸などの肝障害の兆候や症状に気付いた場合は、医師の診察を受ける必要があります。[1]肝臓の問題のリスクを最小限に抑えるために、エラゴリクスの最小有効用量が使用される場合があります。エラゴリクス治療中に肝酵素の上昇がみられた場合は、治療のメリットがリスクを上回るかどうかを判断するために、速やかに評価を行う必要があります。[1]
過剰摂取
エラゴリクスを過剰摂取した場合、副作用の兆候や症状がないか監視し、必要に応じて対症療法を行う必要があります。[1]エラゴリクスは、臨床試験で1回1,200 mgという高用量で評価されており、その結果、薬物の濃度は、1日2回200 mgという一般的な高臨床用量よりも17倍高くなりました。[1]副作用は報告されていません。[1]エラゴリクスの慢性的な過剰摂取は、エストラジオールレベルの抑制をさらに引き起こし、長期治療による骨量減少のリスク増加につながる可能性があります。[1]
インタラクション
エラゴリクスは、他の薬剤と多くの潜在的な薬物相互作用を起こします。[1]エラゴリックスはシトクロムP450 (CYP450)酵素CYP3Aの基質であり、CYP3A4の阻害剤および誘導剤は、エラゴリックスの代謝を変化させ、その循環レベルを増加または減少させる可能性があります。[1]強力な CYP3A4 阻害剤ケトコナゾールは、エラゴリクス 150 mg の単回投与によるピークレベルおよび総曝露量を約 2 倍に増加させることがわかっています。[1]逆説的に、 CYP3A4 およびその他の CYP450 酵素の強力な誘導剤であるリファンピシンも、エラゴリクス 150 mg の単回投与によるピークレベルおよび総曝露量を増加させました。[1]リファンピシンの単回投与により、エラゴリクスのピーク濃度は4.4倍、総曝露量は5.6倍に増加しましたが、リファンピシンの継続投与では、エラゴリックスのピーク濃度は2倍、総曝露量は1.7倍に増加しました。[1]リファンピシンとエラゴリクス200mgを1日2回併用することは推奨されませんが、エラゴリクス150mgを1日1回、リファンピシンと併用する場合は6か月までに制限する必要があります。[1]ロスバスタチン（OATP1B1、OATP1B3、BCRPの基質）、セルトラリン（ CYP2D6およびCYP2B6の中程度の阻害剤）、またはフルコナゾール（CYP2C19の強力な阻害剤であり、CYP2C9およびCYP3A4の中程度の阻害剤）との併用投与では、エラゴリクスへの曝露に有意な変化は認められなかった。 [1] [22]
エラゴリクスは肝臓OATP1B1トランスポーターの基質です。[1 ] OATP1B1トランスポーター機能が低下した遺伝子型の人では、エラゴリクスのレベルが78％増加することが判明しています。 [1]エラゴリクスをOATP1B1を阻害する薬剤と併用すると、エラゴリクスのレベルが上昇する可能性があります。また、エラゴリクスをシクロスポリンやゲムフィブロジルなどの強力なOATP1B1阻害剤と併用すると、エラゴリクスの曝露が著しく増加する可能性があるため、禁忌です。[1]
エラゴリックスは、CYP3Aの弱～中程度の誘導剤であり、CYP3A4の基質である薬剤のレベルを低下させる可能性があります。[1]さらに、エラゴリックスはP糖タンパク質の阻害剤であり、ジゴキシンなどのP糖タンパク質の基質である薬剤のレベルを上昇させる可能性があります。[1]エラゴリックスは、ジゴキシンとエチニルエストラジオールへの曝露を増加させることが判明していますが、ロスバスタチン、ミダゾラム、ノルエチステロン、ノルエルゲストロミン、およびノルゲストレルへの曝露を減少させることが判明しています。[1]
混合型避妊薬やその他の混合型避妊薬にはエストロゲンが含まれており、エラゴリクスは子宮内膜のエストロゲン濃度を低下させることで子宮内膜症を治療するため、これらのホルモン避妊薬は、この疾患の治療におけるエラゴリックスの有効性を低下させる可能性が高く、また低下させることが予想される。[1]プロゲストーゲン単独の避妊薬が子宮内膜症におけるエラゴリックスの有効性に及ぼす影響は不明である。[1]しかし、プロゲストーゲンは子宮内で抗エストロゲン作用を示し、高用量プロゲスチン療法はGnRH拮抗薬と同様に子宮内膜症の治療に有効であることが知られている。[23] [24]限られた臨床研究に基づくと、混合型避妊薬も子宮内膜症の治療に有効であることがわかっているが、GnRH調節薬単独療法ほど有効ではない可能性が高い。[23]エラゴリクス治療中およびエラゴリクスの投与中止後1週間は、非ホルモン性の避妊法を使用することが推奨される。 [1]
薬理学
薬力学
エラゴリックスは、視床下部ペプチドホルモンであるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の生物学的標的であるゴナドトロピン放出ホルモン受容体（GnRHR）の強力かつ選択的な 競合的拮抗薬として作用する。[1]したがって、エラゴリックスはGnRH拮抗薬である。 [1]エラゴリックスのGnRHRに対する親和性（K D ）は54 pMである。 [1] [10] [25]エラゴリックスは、下垂体のGnRHRを阻害することにより、下垂体前葉からのGnRH誘導性ゴナドトロピンである黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を抑制し、それによって性腺による性ホルモンの産生を減少させる。[1] [26]女性では、エラゴリクスは用量依存的にエストラジオール、プロゲステロン、テストステロンなどの卵巣ホルモンの産生を抑制し、それによってこれらのホルモンの循環レベルを低下させます。[1] [26]男性では、GnRHモジュレーターが精巣でのテストステロンとエストラジオールの産生を抑制し、同様にこれらのホルモンの循環レベルを低下させます。[27]これまでのGnRHアゴニストやアンタゴニスト（総称してGnRHアナログと呼ばれます）とは異なり、エラゴリックスは非ペプチドの小分子化合物であり、経口摂取できます。[1] [8]
エストラジオールのようなエストロゲンは子宮内膜の成長を刺激し、それによって子宮内膜症の症状を悪化させます。 [ 8 ]エラゴリクスはエストロゲンの産生とレベルを抑制することで子宮内膜の成長を抑制し、骨盤痛などの子宮内膜症の症状を軽減します。[8] [1]
エラゴリックスは短時間作用型の GnRH 拮抗薬で、終末半減期は通常約 4 ～ 6 時間です。[1] [26] [8]エラゴリックスの体内での持続時間が短いため、エラゴリクスを 1 日 1 回投与しても、GnRH による GnRHR の活性化は 1 日を通して完全には阻止されません。 [6] [5]その結果、エラゴリクスを 1 日 1 回服用した場合、ゴナドトロピンと性ホルモンのレベルは部分的にしか抑制されません。[1] [6] [5]さらに、抑制の程度は必要に応じて用量依存的に調整することができ、例えば、より高いホルモン抑制を達成するために 1 日 2 回、より高用量を投与することができます。[1] [6] [5]エラゴリクスは体内での持続時間が短いため、投与を中止するとその効果は急速に元に戻ります。[6] [5]さらに、エラゴリクスはエストラジオール濃度を部分的かつ不完全に抑制するため、ほてりや骨密度の低下などの副作用は第一世代のGnRH調節薬よりも少ない。[6] [5] [28] [29]
| 外部画像 | |
|---|---|
 閉経前女性におけるエラゴリクス投与後の21日間のLH、FSH、エストラジオール、プロゲステロン濃度[26] | |
| 閉経前女性におけるエラゴリクスの1日目の初回投与後と21日目の最終投与後のLH、FSH、エストラジオール、プロゲステロンのレベル[26] |
臨床試験では、エラゴリクスは女性のゴナドトロピン、エストラジオール、プロゲステロンの濃度を用量依存的に低下させた。[1] [26] [5]エストラジオールの中央値は、1日1回150 mgの投与で42 pg/mL（卵胞期濃度）まで部分的に抑制され、1日2回200 mgの投与で12 pg/mL（閉経後濃度）まで完全にまたはほぼ完全に抑制された。[1]閉経前女性を対象とした21日間の研究では、エラゴリクスのFSH濃度に対する効果は1日2回300 mg以上の投与量で最大となり、LHおよびエストラジオール濃度に対する効果は1日2回200 mg以上の投与量で最大となった。[26]エラゴリクス100 mgを1日2回以上投与した場合、プロゲステロン値は21日間の研究期間を通じて無排卵レベル（<2 ng/mL）に維持されました。 [26]閉経前女性において、エラゴリクス400 mgを1日2回投与した場合、300 mgを1日2回投与した場合よりもゴナドトロピンまたはエストラジオール値の抑制は大きくないようです。[26]エラゴリクスによるゴナドトロピンと性ホルモン値の抑制は数時間以内に急速に起こり、エラゴリックスの投与を中止すると、ゴナドトロピンと性ホルモン値は少なくとも12時間は抑制されたままになりますが、24～48時間以内に回復します。[26]エラゴリクスはゴナドトロピンと性ホルモン値を抑制するため、女性の排卵を阻害します。[1] 3回の月経周期にわたって、エラゴリクスの排卵率は1日1回150mgで50%、1日2回200mgで32%でした。[1]排卵は月経周期中期のエストラジオールレベルの急上昇によって引き起こされるため、エラゴリクス療法中のエストロゲン曝露は、女性によってはこの時期に高くなる可能性があります。[30]
エラゴリクスはGnRH拮抗薬としての作用に加え、CYP3Aの弱～中程度の誘導薬であり、P糖タンパク質の阻害剤でもある。[1]その結果、エラゴリックスは他の薬剤の代謝や輸送に影響を与える可能性があり、これがエラゴリクスとの薬物相互作用に寄与する可能性がある。[1]
薬物動態
| 外観イメージ | |
|---|---|
| 閉経前女性におけるエラゴリクス投与1日目および21日目の12時間または24時間投与間隔でのエラゴリクス濃度[26] |
エラゴリックスは、他のGnRH調節薬とは異なり、経口 投与される。 [1] [26] [8] [6]エラゴリックスのヒトにおける経口バイオアベイラビリティは、この薬の米国食品医薬品局（FDA）ラベルには記載されていないが、動物実験では、エラゴリックスの経口バイオアベイラビリティはラットで5.8％、サルで11％と低いことが示された。[4]投与後、エラゴリックスは急速に吸収され、0.5～1.5時間後にピーク濃度に達する。 [1] [26]エラゴリックスの薬物蓄積率は、1日1回150mgで0.98、1日2回200mgで0.89であり、継続投与では体内に蓄積されないことを示している。[1] [26] [5]定常状態では、エラゴリクスのピーク値は1日1回150 mgで574 ng/mL、1日2回200 mgで774 ng/mLであるのに対し、曲線下面積は1日1回150 mgで1,292 ng•時間/mL、1日2回200 mgで1,725 ng•時間/mLである。[1]毒性学研究では、1,200 mgを単回投与した後の女性におけるエラゴリクス値は、200 mgを1日2回服用した女性よりも17倍高かったことが判明した。[1]エラゴリクスを高脂肪 食と一緒に摂取すると、ピーク値が36%、曲線下面積が24%低下することがわかっている。[1]分布に関しては、エラゴリクスの血漿タンパク質結合率は80％で、血液対血漿比は0.6です。[1]定常状態での分布容積は、1日1回150mgで1,674L、1日2回200mgで881Lです。[1]
エラゴリックスは肝臓で代謝され、主な経路はCYP3A、副経路はCYP2D6、CYP2C8、UDP -グルクロン酸転移酵素によって行われます。[1]エラゴリックスの末端半減期は通常約 4～6 時間です。[1] [26]ある研究では、単回投与では半減期が 2.4～6.3 時間、継続投与では 2.2～10.8 時間であることがわかっています。[5] [6]エラゴリックスの経口クリアランスは、1 日 1 回 150 mg で 123 L/時、1 日 2 回 200 mg で 144 L/時です。[1]エラゴリクスの主な排泄経路は肝代謝です。 [1]エラゴリックスは、肝OATP1B1キャリアによって循環から肝臓に取り込まれます。[1] OATP1B1をコードする遺伝子の2つの機能低下対立遺伝子を持つ人（SLCO1B1 521T>C; SLCO1B1 521 C/C遺伝子型）では、正常なOATP1B1機能を持つ人（SLCO1B1 521T/T遺伝子型）と比較して、エラゴリクスの血漿レベルが78％増加することが判明しています。 [1]このOATP1B1機能低下遺伝子型の頻度は、ほとんどの人種および民族グループで一般的に5％未満です。 [1]エラゴリックスは、尿中に3％未満、糞便中に90％排泄されます。[1]
エラゴリクスへの曝露は腎機能障害や軽度肝機能障害の影響を受けませんが、中等度の肝機能障害の女性では曝露量が約3倍、重度の肝機能障害の女性では曝露量が約7倍に増加します。[1]エラゴリックスの薬物動態は、異なる人種や民族の間で差はありませんでした。 [1]同様に、エラゴリックスの薬物動態は体重やBMIの影響を受けませんでした。[1]エラゴリックスのピーク値と曲線下面積は、ケトコナゾールなどのCYP3A4 阻害剤やリファンピシンなどのCYP3A4誘導剤によって変化することが示されています。[1] OATP1B1阻害剤はエラゴリックスの血中濃度を上昇させる可能性があるため、エラゴリクスは強力なOATP1B1阻害剤との併用は禁忌と考えられています。[1]エラゴリックスはP糖タンパク質の基質であるが、P糖タンパク質の阻害剤や誘導剤がエラゴリックスの薬物動態に及ぼす影響は不明である。[1]エラゴリクス自体はP糖タンパク質の阻害剤である。[1]
化学
エラゴリックスは低分子で非ペプチドの 化合物である。[9] [31] [1]これは、GnRHのペプチドや類似体であるリュープロレリンやセトロレリクスなどのGnRH類似体とは対照的である。 [ 6 ] [ 9 ]エラゴリクス以外の低分子で非ペプチドの経口活性GnRH拮抗薬には、リンザゴリクス、オピゴリクス、レルゴリクス、スフゴリクスなどがあるが、これらの化合物はいずれも現時点では医療用に導入されていない。[32]
エラゴリックスは、エラゴリックスのナトリウム 塩であるエラゴリクスナトリウムとして使用されます。[1]白色からオフホワイト、淡黄色の粉末です。[1]この化合物は水に自由に溶けます。[1]エラゴリクスナトリウムの化学名は、4-({(1 R )-2-[5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-{[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2 H )-イル]-1-フェニルエチル}アミノ)ブタン酸ナトリウムです。[1]分子式はC 32 H 29 F 5 N 3 O 5 Na、分子量は653.58 g/molです。[1]エラゴリクスの遊離酸形態の分子式はC 32 H 29 F 5 N 3 O 5で、分子量は631.60 g/molです。[1]
歴史
エラゴリクスは2005年に初めて文献に記載されました。[33] [34] [10]もともとは製薬会社の ニューロクラインバイオサイエンスによって開発され、後にニューロクラインバイオサイエンスとアッヴィ（旧アボットラボラトリーズ）によって共同開発されました。[9] [10] [25] 2010年6月、ニューロクラインバイオサイエンスとアボットは、子宮内膜症の治療薬としてエラゴリクスを開発および商品化する世界的な契約を発表しました。[35]この薬は2016年11月に子宮内膜症の第III相 臨床試験を完了しました。 [4] 2つの第III相臨床試験、エラリス子宮内膜症IおよびII（EM-IおよびEM-II）試験が実施されました。[8] [1]これらの試験には約1,700人の女性が含まれ、そのうち約950人がエラゴリクスによる治療を受けました。[8] [1] [14] 2017年9月、アッヴィは米国で子宮内膜症に伴う疼痛の治療薬としてエラゴリクスの新薬申請（NDA）を提出した。[4]この薬は2018年7月23日に米国で子宮内膜症に伴う疼痛の治療薬としてFDAに承認された。 [9] [36]これは10年以上ぶりにFDAに子宮内膜症の治療薬として承認された新薬であった。[37] [38]エラゴリックスは、非ペプチド性および低分子性で経口活性であることから「第二世代」と呼ばれる新しいクラスのGnRH調節薬として初めて市販されたものである。[4] [6]このグループの2番目のメンバーであるレルゴリクス（ブランド名レルミナ）は、2019年1月に日本で導入されました。 [11]エラゴリックスは、子宮内膜症に加えて、子宮筋腫や月経過多の治療薬として開発中です。[9]これらの適応症については第III相臨床試験中です。[9]
社会と文化
一般名
エラゴリクスは薬剤の一般名であり、 INNはおよびUSAN[31]以前の開発コード名NBI-56418およびABT-620としても知られています。[9] [ 31]
ブランド名
エラゴリックスはオリリッサというブランド名で販売されている。[1]
可用性
エラゴリックスは米国とカナダで入手可能です。[1] [2] [3] 同様の薬剤であるレルゴリクスは日本でも入手可能です。[11]
経済
導入前、エラゴリクスの費用は1か月あたり約850ドルと推定されていました。[14]ジェネリック医薬品としては入手できません。[要出典]
研究
2018年11月現在[アップデート]、エラゴリクスは女性の子宮筋腫（子宮平滑筋腫）および月経過多（月経中の異常に重い出血）の治療薬として第III相 臨床試験中である。[6] [9]閉経前女性の子宮筋腫に伴う月経過多の治療薬として、エラゴリクスとエストロゲンであるアドバックエストラジオールおよびプロゲスチンであるノルエチステロンアセテートを併用した有効性と安全性の研究が発表されている。[4]この薬は男性の前立腺がんおよび良性前立腺肥大症（前立腺肥大）の治療薬としても研究中であったが、これらの適応症での開発は中止された。[9]
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg ch ci cj ck cl cm cn co cp cq cr cs ct cu cv cw cx cy cz da db dc dd de df dg dh di dj dk dl dm dn do dp dq dr ds dt du dv dw dx dy dz ea eb ecエド、ええ、エフ、例eh ei ej ek 「Orilissa- elagolix tablet, film adopted」. DailyMed . 2020年5月5日. 2020年9月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年5月30日閲覧。
- ^ abcde 「Orilissa製品情報」。カナダ保健省。2012年4月25日。2022年6月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月31日閲覧。
- ^ abcde 「Orilissa (elagolix) Health Canada Product Monograph」(PDF) 2018年10月4日。 2019年2月16日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) 。2019年2月15日閲覧。
- ^ abcdefg Tukun FL、Olberg DE、Riss PJ 、Haraldsen I、Kaass A、 Klaveness J（2017年12 月）。「非ペプチドGnRH拮抗薬の最近の開発」。分子。22 （12）：2188。doi ：10.3390/molecules22122188。PMC 6149776。PMID 29232843。
- ^ abcdefghijk Struthers RS、Nicholls AJ、Grundy J、Chen T、Jimenez R、Yen SS、Bozigian HP (2009 年 2 月)。「非ペプチド性ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬エラゴリクスの経口投与による閉経前女性のゴナドトロピンおよびエストラジオールの抑制」。J . Clin. Endocrinol. Metab . 94 (2): 545–51. doi :10.1210/jc.2008-1695. PMC 2646513. PMID 19033369 。
- ^ abcdefghijklmn Ezzati M, Carr BR (2015年1月). 「子宮内膜症関連疼痛の治療薬として研究中の、経口で生体利用可能な新規GnRH拮抗薬エラゴリクス」. Women's Health . 11 (1): 19–28. doi : 10.2217/whe.14.68 . PMID 25581052.
- ^ Lamb YN (2018年9月). 「エラゴリクス：初の世界的承認」.医薬品. 78 (14): 1501–1508. doi :10.1007/s40265-018-0977-4. PMC 6244606. PMID 30194661 .
- ^ abcdefghijkl Clemenza S、Sorbi F、Noci I、Capezzuoli T、Turrini I、Carriero C、Buffi N、Fambrini M、Petraglia F (2018年2月)。「病因から臨床診療まで：子宮内膜症の新たな治療法」。Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 51 : 92–101. doi :10.1016/j.bpobgyn.2018.01.021. PMID 29559388. S2CID 3952054.
- ^ abcdefghijklmnopq AdisInsight: Elagolix 2016-12-20にWayback Machineでアーカイブされました。
- ^ abcd Chen C, Wu D, Guo Z, Xie Q, Reinhart GJ, Madan A, Wen J, Chen T, Huang CQ, Chen M, Chen Y, Tucci FC, Rowbottom M, Pontillo J, Zhu YF, Wade W, Saunders J, Bozigian H, Struthers RS (2008 年 12 月)。「ヒトゴナドトロピン放出ホルモン受容体の強力かつ経口投与可能な非ペプチド拮抗薬、R-(+)-4-{2-[5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-(2-フルオロ-6-[トリフルオロメチル]ベンジル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-1-フェニルエチルアミノ}}酪酸ナトリウム (エラゴリクス) の発見」。J. Med. Chem。51 (23): 7478–85. doi :10.1021/jm8006454. PMID 19006286.
- ^ abc 「Relugolix - Myovant/Takeda - AdisInsight」。2018年9月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年2月16日閲覧。
- ^ 2018年の新薬治療承認（PDF）。米国食品医薬品局（FDA）（報告書）。2019年1月。2020年9月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年9月16日閲覧。
- ^ ab Bulletetti C, Coccia ME, Battistoni S, Borini A (2010年8月). 「子宮内膜症と不妊症」. J. Assist. Reprod. Genet . 27 (8): 441–7. doi :10.1007/s10815-010-9436-1. PMC 2941592. PMID 20574791 .
- ^ abcd Cone A (2018年7月25日). 「FDA、子宮内膜症の痛みを抑える薬を承認」UPI. 2022年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年7月31日閲覧。
- ^ abc Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, Abrao MS, Kotarski J, Archer DF, Diamond MP, Surrey E, Johnson NP, Watts NB, Gallagher JC, Simon JA, Carr BR, Dmowski WP, Leyland N, Rowan JP, Duan WR, Ng J, Schwefel B, Thomas JW, Jain RI, Chwalisz K (2017年7月). 「経口GnRH拮抗薬エラゴリクスによる子宮内膜症関連疼痛の治療」. N. Engl. J. Med . 377 (1): 28–40. doi : 10.1056/NEJMoa1700089 . PMID 28525302. 2020年6月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年11月7日閲覧。
- ^ abcde Surrey E、Taylor HS、Giudice L、Lessey BA、Abrao MS、Archer DF、Diamond MP、Johnson NP、Watts NB、Gallagher JC、Simon JA、Carr BR、Dmowski WP、Leyland N、Singh SS、Rechberger T、Agarwal SK、Duan WR、Schwefel B、Thomas JW、Peloso PM、Ng J、Soliman AM、Chwalisz K（2018年7月）。「子宮内膜症の女性に対するエラゴリクスの長期的転帰：2つの延長試験の結果」。Obstet Gynecol。132 （ 1 ）：147–160。doi ：10.1097 /AOG.0000000000002675。PMID 29889764。
- ^ Huirne JA、 Lambalk CB (2001 年 11 月)。「ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬」。Lancet。358 (9295 ) : 1793–803。doi : 10.1016 /S0140-6736(01)06797-6。PMID 11734258。S2CID 34316585 。
- ^ ヘンブリー WC、コーエン＝ケッテニス P、デルマーレ＝ファン デ ワール HA、グーレン LJ、マイヤー WJ、スパック NP、タンプリチャ V、モントリ VM (2009 年 9 月)。 「性転換者の内分泌治療：内分泌学会臨床診療ガイドライン」。Ｊ．クリン．内分泌。メタタブ。94 (9): 3132–54。土井: 10.1210/jc.2009-0345。PMID 19509099。
- ^ 「Orilissa製品モノグラフ（患者情報を含む）」（PDF）。AbbVie 。 2021年10月29日。 2021年10月19日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。 2022年5月17日閲覧。
- ^ 「Orilissa AbbVie Leaflet」（PDF） . Contemporary OB/GYN. pp. 2–6. 2021年10月19日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） . 2022年5月17日閲覧。
- ^ Tan O、Carr BR、Beshay VE、Bukulmez O (2013 年 1 月)。「GnRH 拮抗薬の下垂体外効果と潜在的な臨床的影響: 解説付きレビュー」。Reprod Sci . 20 (1): 16–25. doi :10.1177/1933719112459244. PMID 23012318. S2CID 21376889.
- ^ 「医薬品開発と薬物相互作用：基質、阻害剤、誘導剤の表」FDA。2017年11月14日。2016年5月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年7月31日閲覧。
- ^ ab Becker KL (2001). 「子宮内膜症」.内分泌学と代謝学の原理と実践. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 975–. ISBN 978-0-7817-1750-2. 2022年6月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年7月26日閲覧。
- ^ Gezer A, Oral E (2015年8月). 「子宮内膜症におけるプロゲスチン療法」. Women's Health . 11 (5): 643–52. doi : 10.2217/whe.15.42 . PMID 26389558.
- ^ ab Lemke TL、Williams DA (2012 年 1 月 24 日)。「女性の健康」。Foyeの医薬品化学の原理。Lippincott Williams & Wilkins。pp. 1411– 。ISBN 978-1-60913-345-0. 2016年12月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年10月24日閲覧。
- ^ abcdefghijklmno Ng J、Chwalisz K、Carter DC、Klein CE（2017年5月）。「健康な閉経前女性におけるエラゴリクスによる性腺 刺激ホルモンと卵巣ホルモンの用量依存的抑制」。J . Clin. Endocrinol. Metab . 102 （ 5）：1683–1691。doi ：10.1210/jc.2016-3845。PMID 28323948 。
- ^ Matsumoto AM、Bremmer WJ（2016年1月1日）。「精巣疾患」。Melmed S（編）ウィリアムズ内分泌学教科書。エルゼビアヘルスサイエンス。pp. 752– 。ISBN 978-0-323-29738-7. 2020年7月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年7月26日閲覧。
- ^ Diamond MP, Carr B, Dmowski WP, Koltun W, O'Brien C, Jiang P, Burke J, Jimenez R, Garner E, Chwalisz K (2014). 「子宮内膜症関連疼痛に対するエラゴリクス治療：第2相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験の結果」Reprod Sci . 21 (3): 363–71. doi :10.1177/1933719113497292. PMID 23885105. S2CID 9607500.
- ^ Carr B, Dmowski WP, O'Brien C, Jiang P, Burke J, Jimenez R, Garner E, Chwalisz K (2014). 「子宮内膜症の治療における経口GnRH拮抗薬エラゴリクスと皮下デポ型メドロキシプロゲステロン酢酸塩の比較：骨密度への影響」Reprod Sci . 21 (11): 1341–51. doi :10.1177/1933719114549848. PMC 4212335. PMID 25249568 .
- ^ McCartney CR、Marshall JC (2013 年 9 月 13 日)。「生殖の内分泌学」。Strauss III JF、Barbieri RL (編)。Yenと Jaffe の生殖内分泌学。Elsevier Health Sciences。pp. 19– 。ISBN 978-1-4557-2758-2. 2022年6月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年7月26日閲覧。
- ^ abc “ChemIDplus - 834153-87-6 - HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N - Elagolix [USAN:INN]”. ChemIDplus. 2018年7月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年7月31日閲覧。
- ^ Search Drug Information Portal - Ends with "*golix"、米国国立医学図書館、2018年7月26日時点のオリジナルからアーカイブ、2018年7月31日閲覧
- ^ 米国特許 7056927、Zhiqiang Guo、Yongsheng Chen、Dongpei Wu、Chen Chen、Warren Wade、Wesley J. Dwight、Charles Q. Huang、Fabio C. Tucci、「ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬およびそれに関連する方法」、2006-06-06 公開、 2020-11-27 にWayback Machineでアーカイブ
- ^ Tucci FC、Zhu YF、Struthers RS、Guo Z、Gross TD、Rowbottom MW、Acevedo O、Gao Y、Saunders J、Xie Q、Reinhart GJ、Liu XJ、Ling N、Bonneville AK、Chen T、Bozigian H、Chen C (2005 年 2 月)。「3-[(2R)-アミノ-2-フェニルエチル]-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジオン (NBI 42902) は、ヒトゴナドトロピン放出ホルモン受容体の強力な経口活性拮抗薬です。設計、合成、in vitro および in vivo での特性評価」。J . Med. Chem . 48 (4): 1169–78。doi :10.1021/jm049218c. PMID 15715483.
- ^ 「アボットとニューロクライン、子宮内膜症治療薬エラゴリクスの開発と商品化で世界的合意を発表」FierceBiotech、2010年6月16日。2018年7月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年7月31日閲覧。
- ^ 「オリリッサ（エラゴリクス）薬ガイド」。2018年8月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年8月16日閲覧。
- ^ Ducharme J (2018年7月25日). 「FDAが10年ぶりの子宮内膜症の新たな治療法を承認」Time。2018年7月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年7月31日閲覧。
- ^ Belluz J (2018年7月26日). 「子宮内膜症治療：エラゴリクスは子宮の痛みを和らげる可能性がある：子宮内膜症の女性はひどい痛みを経験。ついに新しい治療法が登場」Vox. 2018年7月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年7月31日閲覧。
さらに読む
- Ezzati M、Carr BR（2015年1月）。「子宮内膜症関連疼痛の治療薬として研究中の、経口投与可能な新規GnRH拮抗薬エラゴリクス」。Women 's Health . 11 (1): 19–28. doi : 10.2217/whe.14.68 . PMID 25581052。
- メリス GB、ネリ M、コルダ V、マルーン ME、ピラス B、ピラルバ S、ゲリエロ S、オルルー M、ダルテリオ MN、アンジョーニ S、パオレッティ AM (2016 年 5 月)。 「子宮内膜症治療薬エラゴリクスの概要」。専門家の意見 薬物メタタブ毒性。12 (5): 581–8。土井：10.1517/17425255.2016.1171316。PMID 27021205。S2CID 28684228 。
- Alessandro P、Luigi N、Felice S、Maria PA、Benedetto MG、Stefano A (2017 年 4 月)。「子宮内膜症の治療のための新しい GnRH 拮抗薬 (Elagolix) の研究開発: 文献レビュー」。Arch . Gynecol. Obstet . 295 (4): 827–832. doi :10.1007/s00404-017-4328-6. PMID 28255765. S2CID 26422467.
- Perricos A、Wenzl R (2017 年 9 月)。 「子宮内膜症の治療におけるエラゴリクスの有効性」。Expert Opin Pharmacother。18 ( 13): 1391–1397。doi : 10.1080 /14656566.2017.1359258。PMID 28737050。S2CID 32467159。
- Surrey E、Taylor HS、Giudice L、Lessey BA、Abrao MS、Archer DF、Diamond MP、Johnson NP、Watts NB、Gallagher JC、Simon JA、Carr BR、Dmowski WP、Leyland N、Singh SS、Rechberger T、Agarwal SK、Duan WR、Schwefel B、Thomas JW、Peloso PM、Ng J、Soliman AM、Chwalisz K (2018 年 7 月)。「子宮内膜症の女性に対するエラゴリクスの長期的転帰: 2 つの延長試験の結果」。Obstet Gynecol . 132 (1): 147–160. doi : 10.1097/AOG.0000000000002675 . PMID 29889764。
- Taylor HS (2018年7月)。「婦人科におけるエラゴリクスの使用」。J Obstet Gynaecol Can . 40 (7): 931–934. doi : 10.1016/j.jogc.2018.01.004 . PMID 29921430。
- Lamb YN (2018年9月). 「エラゴリクス：初の世界的承認」.医薬品. 78 (14): 1501–1508. doi :10.1007/s40265-018-0977-4. PMC 6244606. PMID 30194661 .
- ヴェルチェッリーニ P、ビガノ P、バーバラ G、ブッジョ L、ソミリアーナ E (2019 年 2 月)。 「子宮内膜症に対するエラゴリックス：輝くものだけが金ではない」。ハム。リプロダクト。34 (2): 193–199。土井：10.1093/humrep/dey368。PMID 30551159。
- Barra F、Scala C、Ferrero S（2019年4月） 。 「中等度から 重度の子宮内膜症関連疼痛を有する女性の治療のためのエラゴリクスナトリウム」。Drugs Today。55（4）：237–246。doi ： 10.1358 /dot.2019.55.4.2930713。PMID 31050692。S2CID 143434963。
外部リンク
- 「エラゴリクス」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
