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| 有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）ファミリー | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | OATP | ||||||||
| パム | PF03137 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| TCDB | 2.A.60 | ||||||||
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有機アニオントランスポーター（OAT）ファミリー（有機アニオン輸送ポリペプチド、OATP）のメンバーは、主に有機アニオンの細胞膜を介した輸送を仲介する膜輸送タンパク質または「トランスポーター」です。したがって、OATPは細胞膜の脂質二重層に存在し、細胞のゲートキーパーとして機能します。OATPは、溶質キャリアファミリー（SLC）および主要促進剤スーパーファミリーに属します。[1]
OAT ファミリーのメンバーによって触媒される一般的な輸送反応は次のとおりです。
陰イオン（入）→陰イオン（出）
アニオン1（入）+アニオン2（出） → アニオン1（出）+アニオン2（入）
関数
OATファミリーのタンパク質は、ブロモスルホブロモフタレイン、プロスタグランジン、抱合および非抱合胆汁酸（タウロコール酸およびコール酸）、ステロイド抱合体、甲状腺ホルモン、陰イオン性オリゴペプチド、薬物、毒素、およびその他の生体異物などのかなり大きな両親媒性有機陰イオン（および頻度は低いが中性または陽イオン性薬物）のNa +非依存性促進輸送を触媒する。[2]ファミリーメンバーの1つであるOATP2B1は、細胞質グルタミン酸を交換陰イオンとして使用することが示されている。 [3]よく特徴付けられた基質の中には、スタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、降圧剤、抗癌剤など、多数の薬物がある。[4]その他の基質には、ルシフェリン、甲状腺ホルモン、キノロンがある。[2] [5] [6]
有機アニオン輸送ポリペプチドは、胆汁酸、ビリルビン、甲状腺ホルモンやステロイドホルモンなどの多くのホルモンを肝細胞内の基底膜（洞に面している）を越えて運び、胆汁中に排泄します。[7]肝臓での発現と同様に、OATPは基底膜と頂端膜上の他の多くの組織でも発現しており、アニオン、中性、さらにはカチオン化合物を輸送します。それらはまた、抗癌剤、抗生物質、脂質低下剤から抗糖尿病剤、さらには毒素や毒物に至るまで、非常に多様な薬物化合物を輸送します。
パゾパニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、カネルチニブ、エルロチニブなどのさまざまな抗がん剤は、OATP（OATP-1B1およびOATP-1B3）を介して輸送されることが知られています。[8]これらのうちいくつかは、特定のOATPの阻害剤としても報告されており、パゾパニブとニロチニブはOATP-1B1に対して、バンデタニブはOATP-1B3に対して阻害剤です。[9]
彼らはまた、肝臓検査物質として利用するために染料ブロモスルホプタレインを輸送します。[7]
相同性
哺乳類のさまざまなパラログは、 HagenbuchとMeierによってまとめられているように、異なるが重複する基質特異性と組織分布を持っています。[4]これらの著者はまた、このファミリーの哺乳類メンバーの系統樹を提供し、それらが5つの認識可能なサブファミリーに分類され、そのうち4つは深く分岐したサブサブファミリーを示すことを示しています。ただし、サブファミリー内のすべての配列は60％以上同一であるのに対し、サブファミリー間の配列は40％以上同一です。[4]また、HagenbuchとMeierによって示されているように、哺乳類ホモログのうち1つ（OatP4a1）を除くすべてが、他のすべての動物（昆虫と虫）ホモログとは別にクラスター化しています。[4]
OAT ファミリーの相同体は他の動物でも発見されていますが、動物界以外では見つかっていません。これらのトランスポーターは哺乳類で特徴付けられていますが、相同体はDrosophila melanogaster、Anopheles gambiae、Caenorhabditis elegansに存在します。哺乳類の OAT ファミリータンパク質は、高度な組織特異性を示します。
ヒトタンパク質
下の表は、11 種類の既知のヒト OATP を示しています。注: ヒト OATP は大文字で指定され、動物 OATP は小文字で指定されます。「SLCO」は遺伝子名、「溶質キャリア有機アニオン」を表します。文字と数字を使用した以前の命名法 (例: OATP-A、OATP-8) は、現在は使用されていません。最もよく特徴付けられているヒト OATP は、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1 です。OATP5A1 と OATP6A1 の機能と特性についてはほとんどわかっていません。
薬理学
OATP は、特に肝臓と腎臓において、細胞膜を介したいくつかのクラスの薬物の輸送に役割を果たしています。肝臓では、OATP は肝細胞の基底外側膜に発現しており、化合物を肝細胞に輸送して生体内変換を行います。多くの薬物間相互作用が OATP と関連付けられており、薬物の薬物動態と薬力学に影響を及ぼしています。最も一般的なのは、ある薬物が別の薬物の肝細胞への輸送を阻害し、体内に長く留まる (つまり、血漿半減期が長くなる) 場合です。これらの相互作用に最も関連する OATP は、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1 であり、これらはすべて肝細胞の基底外側 (洞様) 膜に存在します。OATP1B1 と OATP1B3 は、肝臓での薬物動態に重要な役割を果たすことが知られています。これらのOATPは肝臓蓄積の第一段階に寄与し、肝臓経路を介した薬物の体内動態に影響を及ぼす可能性がある。[8]最も臨床的に関連する相互作用は脂質低下薬スタチンと関連しており、2002年にセリバスタチンが市場から撤退するに至った。一塩基多型（SNP）もOATPと関連しており、特にOATP1B1に関連がある。
OATP機能の調節因子の多くは、OATPを導入した細胞株を用いた試験管内研究に基づいて同定されている。[10] [11] OATPの活性化と阻害の両方が観察されており、OATP調節を構造に基づいて同定するためのin silicoモデルが開発された。[12]
チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は肝臓で代謝されるため、TKIとOATP1B1およびOATP1B3との相互作用は、トランスポーターを介した薬物間相互作用の重要な分子標的と考えられる。[8]
OATP は、有機カチオントランスポーターやATP 結合カセットトランスポーターとともに、多くの薬物の 吸収、分布、代謝、排泄 ( ADME ) において重要な役割を果たします。
進化
OATPは、ショウジョウバエ、ゼブラフィッシュ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、サル、ウマなど多くの動物に存在します。OATPは細菌には存在しないため、細菌は動物界から進化したと考えられます。しかし、ホモログはヒトのOATPとはあまり相関しないため、アイソフォームは遺伝子重複によって生じたと考えられます。しかし、OATPは昆虫にも見つかっており[13] 、昆虫の進化は動物界の形成初期であったことが示唆されています。
参考文献
- ^ Hagenbuch B, Meier PJ (2004 年 2 月). 「OATP/SLC21 ファミリーの有機アニオン輸送ポリペプチド: OATP/SLCO スーパーファミリーとしての系統分類、新しい命名法、および分子/機能特性」(PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 653–65. doi :10.1007/s00424-003-1168-y. PMID 14579113. S2CID 21837213.
- ^ ab Hong W、Wu Z、Fang Z、Huang J、Huang H、Hong M (2015 年 12 月)。「ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド 1B1 の推定膜貫通ドメイン 11 のアミノ酸残基が輸送基質の結合、安定性、輸送を決定する」。分子薬学。12 (12): 4270–6。doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466。PMID 26562723 。
- ^ Lofthouse EM、Brooks S、Cleal JK、Hanson MA、Poore KR、O'Kelly IM、Lewis RM（2015年10月）。「グルタミン酸サイクリングはヒト胎盤合胞体栄養芽細胞の基底膜上の有機アニオン輸送を促進する可能性がある」。The Journal of Physiology。593 （ 20 ）：4549–59。doi ： 10.1113/JP270743。PMC 4606536。PMID 26277985。
- ^ abcd Hagenbuch B, Stieger B (2013-06-01). 「SLCO (旧SLC21) トランスポータースーパーファミリー」. Molecular Aspects of Medicine . 34 (2–3): 396–412. doi : 10.1016/j.mam.2012.10.009. PMC 3602805. PMID 23506880.
- ^ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (2003年10月). 「ラット脳特異的有機アニオントランスポーター（Oatp14）の血液脳関門における機能的特徴：チロキシンに対する高親和性トランスポーター」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (44): 43489–95. doi : 10.1074/jbc.M306933200 . PMID 12923172.
- ^ Patrick PS、Lyons SK、Rodrigues TB、Brindle KM (2014 年 10 月)。「Oatp1 は D-ルシフェリンの細胞膜輸送体として作用し、生物発光を増強する」。分子イメージング と生物学。16 (5): 626–34。doi :10.1007/s11307-014-0741-4。PMC 4161938。PMID 24798747。
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