再取り込み阻害剤

再取り込み阻害剤（RI ）は再取り込み調節剤の一種で、神経伝達物質がシナプスからシナプス前ニューロンに再取り込みされる際に、細胞膜 トランスポーターを介した再取り込みを阻害する薬剤です。これにより、神経伝達物質の細胞外濃度が増加し、神経伝達が増加します。多くの抗うつ薬や精神刺激薬など、さまざまな薬剤が再取り込み阻害を通じて心理的および生理学的効果を発揮します。^[1]

最もよく知られている再取り込み阻害剤は、モノアミン神経 伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリン（およびエピネフリン）、ドーパミンに作用します。^[1]しかし、グルタミン酸、^[2] γ-アミノ酪酸（GABA）、^[3]グリシン、^[4]アデノシン、^[5]コリン（アセチルコリンの前駆体）、^[6]エンドカンナビノイド、^{[7]など、他の}神経伝達物質の再取り込み阻害剤として作用する医薬品や研究用化学物質も多数あります。^[1]

標準的な再取り込み阻害剤は、単に競合 基質として作用し、問題の神経伝達物質のプラズマ膜トランスポーターに直接結合することによって作用すると考えられています。 ^{[8] [9] [10] [11]}これらの薬は、それぞれの神経伝達物質の代わりにトランスポーターを占有し、神経末端またはシナプスからシナプス前ニューロンへの輸送を競合的に阻害します。投与量が十分に高い場合、占有率は80～90%にもなります。このレベルの阻害では、トランスポーターはシナプスから余分な神経伝達物質を除去する効率がかなり低下し、これにより神経伝達物質の細胞外濃度が大幅に増加し、したがって全体的な神経伝達が増加します。

あるいは、一部の再取り込み阻害剤はアロステリック部位に結合し、間接的かつ非競合的に再取り込みを阻害します。

フェンシクリジンおよび関連薬物であるベンオシクリジン、テノシクリジン、ケタミン、ジゾシルピン（MK-801）は、モノアミン神経伝達物質の再取り込みを阻害することが示されている。^{[12] [13] [14]}これらは、それぞれのモノアミントランスポーター上の漠然と特徴付けられたアロステリック部位に結合して再取り込み阻害を発揮すると思われる。^{[15] [16] [17] [18] [19]} ベンツトロピン、マジンドール、バノキセリンもこれらの部位に結合し、同様の特性を有する。^{[15] [19] [20]}モノアミントランスポーターの主要部位に対する高い親和性に加えて、コカインやインダトラリンなどのいくつかの競合トランスポーター基質も、これらのアロステリック部位に対する親和性が低い。^{[17] [19] [20]}

シタロプラムのデキストロエナンチオマーなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）のいくつかは、セロトニンのアロステリック再取り込み阻害剤であると思われます。^{[21] [22]これらの薬剤は、}セロトニントランスポーターの活性部位に結合するのではなく、アロステリック部位に結合し、トランスポータータンパク質の構造変化を引き起こし、それによって活性部位に対する基質の親和性を調節することで効果を発揮します。^[21]その結果、エスシタロプラムはアロステリックセロトニン再取り込み阻害剤として販売されています。注目すべきことに、このアロステリック部位は、前述のPCP結合部位に直接関連している可能性があります。^{[15] [20]}

2 つ目のタイプの再取り込み阻害は、小胞 輸送に影響を及ぼし、神経伝達物質が細胞質小胞に細胞内で再パッケージングされるのを阻害します。原形質膜再取り込み阻害剤とは対照的に、小胞再取り込み阻害剤は神経伝達物質のシナプス濃度は上昇させず、細胞質濃度のみ上昇させます。ただし、小胞再取り込み阻害剤が、放出剤としても知られる輸送タンパク質のリン酸化を介して原形質膜輸送逆転剤としても作用する場合は除きます。 純粋な小胞再取り込み阻害剤は、実際にはシナプス神経伝達物質濃度を低下させる傾向があります。これは、問題の神経伝達物質の再パッケージングと貯蔵を阻害すると、細胞質内に存在するモノアミン酸化酵素(MAO)などの酵素による分解を受けやすくなるためです。 小胞輸送が阻害されると、神経伝達物質の貯蔵は急速に枯渇します。

レセルピン（セルパシル）は、小胞モノアミントランスポーター 2 （VMAT2）の不可逆的な阻害剤であり、小胞再取り込み阻害剤の典型的な例です。

薬草Hypericum perforatum（セントジョーンズワート）の主な有効成分のうち2つは、ハイパーフォリンとアドハイパーフォリンです。^{[23] [24]}ハイパーフォリンとアドハイパーフォリンは、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン、グルタミン酸、GABA、グリシン^[25]、コリン^{[26]の再取り込みの広域スペクトル阻害剤であり、}一過性受容体電位カチオンチャネルTRPC6に結合して活性化することでこれらの効果を発揮します。^{[24] [27] TRPC6の活性化は、}カルシウム（Ca ²⁺）とナトリウム（Na ⁺）の細胞内への流入を誘導し、未知のメカニズムを通じて効果を引き起こします。^[27]

• アミノ酸再取り込み阻害剤
  • 興奮性アミノ酸再取り込み阻害剤（またはグルタミン酸-アスパラギン酸再取り込み阻害剤）
  • GABA再取り込み阻害剤
  • グリシン再取り込み阻害剤
• モノアミン再取り込み阻害剤
  • ドーパミン再取り込み阻害剤
  • ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
  • セロトニン再取り込み阻害剤
  • セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
  • ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤
  • セロトニン・ドーパミン再取り込み阻害剤
  • セロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤
• その他
  • アデノシン再取り込み阻害剤
  • エンドカンナビノイド再取り込み阻害剤

• TRPC6活性化剤（広域スペクトル再取り込み阻害剤） -ハイパーフォリン、アドハイパーフォリン

• コリン再取り込み阻害剤 –ヘミコリニウム-3、トリエチルコリン

• 小胞性アセチルコリントランスポーター(VAChT) 阻害剤 –ベサミコール
• 小胞モノアミントランスポーター（VMAT）阻害剤 –レセルピン、テトラベナジン

• 離型剤