びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
その他の名前	DLBCLまたはDLBL
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の顕微鏡写真（視野染色）。
専門	血液学、腫瘍学、皮膚科学

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、抗体産生を担うリンパ球の一種であるB細胞の癌である。成人では非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的な形態であり^[1] 、米国と英国では年間10万人あたり7～8例の発生率である。 ^{[2] [3]}この癌は主に高齢者に発生し、診断時の平均年齢は約70歳であるが^[3]、若年成人や稀に小児にも発生することがある。^[4] DLBCLは身体のほぼあらゆる部位に発生する可能性があり、さまざまな要因に応じて、非常に悪性度の高い悪性腫瘍となることが多い。^[5]この疾患の最初の兆候は通常、急速に増大する腫瘤または組織浸潤の観察であり、発熱、体重減少、寝汗などの全身性B症状を伴うことがある。^[6]

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の原因はよくわかっていません。通常、DLBCLは正常なB細胞から発生しますが、他の種類のリンパ腫（特に辺縁帯リンパ腫^[7] ）の悪性形質転換を表す場合や、まれにリヒター形質転換と呼ばれる慢性リンパ性白血病を表す場合もあります。^[8]基礎にある免疫不全は、この疾患発症の重要な危険因子です。^[9]エプスタイン・バーウイルス（EBV）^{[10] [11]}カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス[ ^{12] [13]}ヒト免疫不全ウイルス（HIV）^[12]およびヘリコバクター・ピロリ菌^[7]による感染も、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の特定のサブタイプの発症に関連しています。しかし、この疾患のほとんどの症例は、特定のB細胞型で発生し、徐々に悪性挙動を促進する遺伝子変異や遺伝子発現の変化が段階的に増加していく原因不明の現象と関連している。^[14]

DLBCLの診断は、生検により腫瘍の一部を切除し、顕微鏡でこの組織を調べることによって行われます。通常、血液病理学者がこの診断を行います。^[15] DLBCLには、臨床症状、生検所見、攻撃的な特徴、予後、推奨される治療法が異なる多数のサブタイプが特定されています。^[16]しかし、ほとんどのDLBCLサブタイプの通常の治療は、病気の癌性B細胞を標的とするモノクローナル抗体薬（通常はリツキシマブ）と組み合わせた化学療法です。^[17]これらの治療により、DLBCL患者の半数以上が治癒します。^[18]高齢者の全体的な治癒率はこれより低いですが、5年生存率は約58％です。^[19]

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫には、生物学的にも臨床的にも多様な疾患サブタイプが含まれており、^[20]その多くは、明確に定義され広く受け入れられている基準に基づいて互いに区別することが困難です。世界保健機関（2008年）の分類システムでは、12を超えるサブタイプが定義されており、^[21]それぞれのサブタイプは、腫瘍の位置、腫瘍内のT細胞などの他の細胞タイプの存在、および患者がDLBCLに関連する特定の他の病気にかかっているかどうかに基づいて特定されました。さらなる研究に基づき、世界保健機関（2016年）は、DLBCLを最も一般的なサブタイプであるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、その他未特定（DLBCL、NOS）に再分類しました。DLBCL、NOSは、すべてのDLBCLの80～85％を占めています。^[22]残りのDLBCL症例は、形態（顕微鏡的外観）、免疫表現型（特定のマーカータンパク質の発現）、臨床所見、および/または特定の病原性 ウイルスとの関連性によって区別される比較的まれなサブタイプで構成されています。^{[12] DLBCL、NOSの一部の症例は、2016年の世界保健機関の分類には含まれていませんが、明らかに}ヘリコバクターピロリ菌による慢性感染と関連し、それによって引き起こされます。^[23]

DLBCLの他のサブタイプの特有の臨床所見、組織形態、腫瘍性細胞表現型、および/または病原体関連基準に当てはまらないDLBCL症例は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特定不能と呼ばれます。DLBCL、NOSは、すべてのDLBCL症例の80～85％を占めますが、除外診断です。一般的に、DLBCL、NOSは、標準的な化学療法レジメンで治療された患者の全体的な長期生存率が約65％の攻撃的な疾患です。しかし、この疾患には、先ほど引用したパラメータだけでなく、攻撃性や治療への反応性も異なる多くの変異体があります。^[24]

DLBCL、NOS症例の約70%は、主にリンパ節疾患を呈します。これらの症例では、診断時の最も典型的な症状は、鼠径部、腋窩、首など複数のリンパ節がある部位にみられる、急速に拡大する腫瘤です。残りの約30%の症例では、この疾患は節外リンパ腫として始まり、最も一般的には胃に発生しますが、^[12]頻度は低いものの、精巣、乳房、子宮、卵巣、腎臓、副腎、甲状腺、骨などの他の部位に発生します。^[25]これらの症例でみられる徴候や症状は、腫瘍の急速な拡大や浸潤の存在を反映しており、腫瘍の大きさの増大、疼痛、機能障害など、関与する臓器に特有の症状を引き起こします。^[25]リンパ節性またはリンパ節外性疾患の患者は、以下の症状も呈します。約 33% の症例で体重減少、寝汗、発熱、および/または疲労などの全身B 症状がみられます。多くの症例で原因不明の乳酸脱水素酵素およびベータ 2 ミクログロブリンの血中濃度の上昇がみられます^。10～ 20% の症例で悪性細胞が骨髄に浸潤しています。また、最大 50% の症例で局所性のステージ I または II 疾患、残りの症例で播種性のステージ III または IV 疾患がみられます。[12]骨髄浸潤は、DLBCL、NOS 細胞、または低悪性度リンパ腫細胞によるものであり、DLBCL、NOS 細胞浸潤のみが予後不良を示します。^{[22]まれに、4～5 年前 (中央値) にこの悪性度が低い癌と診断された患者で、}辺縁帯リンパ腫(MZL)の形質転換として DLBCL が発生することがあります。^[26]

国際予後指標および最近ではその年齢調整版では、DLBCL、NOS患者の予後不良の要因として、60歳超の年齢、血清乳酸脱水素酵素値の上昇、パフォーマンスステータスの低さ、および2つ以上のリンパ節外部位への浸潤が用いられている。 ^[22]さらに、最初に精巣、乳房、または子宮を侵す疾患は中枢神経系への転移率が比較的高いのに対し、最初に腎臓、副腎、卵巣、または骨髄を侵す疾患は中枢神経系を含む他の臓器への転移率が高い。これらの症例および最初に中枢神経系を侵す症例はすべて、比較的予後不良から極めて不良である。最初に胃、甲状腺、または単一の骨部位を侵す症例は、比較的予後良好である。^[25]

DLBCL、NOS のほとんどの症例は、少なくとも部分的には、突然変異、発現の変化、増幅(特定の遺伝子のコピー数の増加)、および正常部位から他の染色体部位への転座などの遺伝子変化の段階的な進行の結果であると思われます。これらの変化は、多くの場合、これらの遺伝子産物の産生または機能の増加または喪失をもたらし、それによって、それらが発生する細胞の成熟、増殖、生存、拡散、免疫システムの回避、およびその他の悪性行動を制御する細胞シグナル伝達経路の活性をもたらします。DLBCL、NOS では多数の遺伝子が変化することが報告されていますが、その多くは DLBCL、NOS に寄与しない可能性があります。以下の遺伝子の変化は、この疾患の発症および/または進行に頻繁に発生し、寄与している疑いがあります。^[14]

• BCL2：この遺伝子はプロトオンコゲンであり、変異したり過剰発現すると癌を引き起こす可能性がある正常な遺伝子です。その産物であるBcl-2タンパク質は、アポトーシスを引き起こすタンパク質であるBcl-2関連Xタンパク質とBcl-2相同アンタゴニストキラーを阻害することで細胞のアポトーシスを制御します。 ^[27]
• BCL6：この遺伝子の産物であるBcl-6は、細胞の成熟、増殖、生存を制御する他の遺伝子の発現を調節する転写抑制因子である。 ^[27]
• MYC：この原癌遺伝子の産物であるMycは、細胞の増殖とリンパ節外組織への拡大を刺激する他の遺伝子の発現を制御する転写因子をコードしています。 ^[28]
• EZH2：この遺伝子の産物であるEZH2タンパク質は、ヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼです。これにより、リンパ球の成熟を制御する他の遺伝子の発現が調節されます。 ^[22]
• MYD88：この遺伝子産物は、インターロイキン-1およびToll様受容体シグナル伝達経路の伝達に不可欠なシグナル伝達アダプタータンパク質です。これにより、細胞の増殖と生存を制御するNF-κBおよびMAPK/ERKシグナル伝達経路が調節されます。 ^[27]
• CREBBP：この遺伝子の産物は転写共活性化因子であり、多数の転写因子を活性化し、そのいくつかは細胞増殖を制御する。 ^[14]
• CD79AとCD79B：これらの遺伝子産物はB細胞受容体の重要な構成要素である。どちらかの遺伝子の変異は制御不能な細胞活性化と増殖を引き起こす可能性がある。 ^[14]
• PAX5：この遺伝子の産物であるPax-5は、B細胞の発達、成熟、生存を制御する転写因子であり、これらの細胞におけるMYC遺伝子の発現も制御します。 ^[29]

これらの遺伝子変化とおそらくまだ特定されていない他の変化の結果として、DLBCL、NOSの腫瘍細胞は、病理学的に過剰に活性化したNF-κB、PI3K / AKT / mTOR、JAK-STAT0、MAPK / ERK、B細胞受容体、Toll様受容体、およびNF-κBシグナル伝達経路を示し、それによって制御不能な悪性化行動を示します。^[27]

関与する組織の顕微鏡検査では、B細胞マーカータンパク質（CD20、CD19、CD22、CD79、PAX5、BOB1、OCT2、免疫グロブリン（通常はIgMだがIgGまたはIgAの場合もある）など）の発現に基づいて通常B細胞に分類される大きな腫瘍細胞が明らかになります。 ^[12] CD30、および症例の約20～25％ではPD-L1またはPD-L2（PD-L1とPD-L2は、通常は免疫系による攻撃を抑制する働きをする膜貫通タンパク質です）^[22]これらの細胞は拡散パターンで配列し、組織の構造を消失させ、中心芽細胞（症例の80％）、免疫芽細胞（症例の8～10％）、または未分化細胞（症例の9％）（未分化細胞は奇妙な核やその他の特徴を持ち、ホジキン病のリード・シュテルンベルグ細胞や未分化大細胞リンパ腫の腫瘍細胞に似ている可能性がある）に類似している。まれに、これらの腫瘍細胞は、印環または紡錘形の核、顕著な細胞質顆粒、複数の微絨毛突起、または電子顕微鏡で観察すると他の細胞との密着結合を特徴とする。 [12] これらの腫瘍性組織浸潤は、反応性形態を有する小さな非悪性T細胞リンパ球および組織球を伴うことが多い。[ ^{22 ]}

世界保健機関（2016 年）は、DLBCL、NOS の腫瘍細胞を、遺伝子発現プロファイリング（ GEP）によって特定される胚中心B 細胞（GBC）由来か活性化 B 細胞（ABC）由来か、あるいは免疫組織化学（IHC）分析によって特定される GBC か非 GBC かに基づいてさらに定義することを要求しています。すべての細胞メッセンジャー RNA を測定する GEP によって特定されるように、GBC と ABC はそれぞれ DLBCL、NOS 症例の約 50% と約 35% を占め、症例の約 15% は分類できません。^[30] IHC 分析は、一連の重要なタンパク質に結合して染色する蛍光抗体のパネルを使用して、特定のタンパク質の細胞発現を測定します。たとえば、市販されているパネルの 1 つは、CD10、BCL6、および MUM1 タンパク質を検出するために 3 つの抗体を使用しています。GBC はこれらのタンパク質を発現しますが、ABC および未確認細胞はこれらのタンパク質を発現しません。したがって、このパネルも他のIHCパネルも、ABCと未確定の腫瘍細胞型をまとめて非GBCとして分類します。^[27] ABC、分類不能、非GBC変異体を持つ人は、GBC変異体を持つ人よりも予後が著しく悪いです。^[24] 5年無増悪生存率と全生存率は、 GBC変異体ではそれぞれ73～80％、ABC変異体では31～56％と報告されています。しかし、臨床的には、ほとんどのDLBCL、NOS症例はIHCで分析されるため、GBCまたは非GBC変異体に分類され、非GBC変異体の無増悪生存率と全生存率はABC変異体と同様です。^[22]

DLBCL、NOSの腫瘍細胞における臨床的に意義のある遺伝子マーカーおよびタンパク質マーカーには、 CD5、MYC、BCL2、BCL6、^[12] CD20、CD19、CD22、CD30、PD-L1、およびPD-L2があります。^[24] DLBCL、NOS症例の5～10％で腫瘍細胞がCD5を発現しており、積極的な治療レジメンによっても予後が改善しない非常に不良な症例です。蛍光in situハイブリダイゼーション分析により、この疾患の腫瘍細胞がMYCおよびBCL2遺伝子の両方、またはMYCおよびBCL6遺伝子（ダブルヒットリンパ腫と呼ばれる）または3つの遺伝子すべて（トリプルヒットリンパ腫と呼ばれる）に転座を有することが示された症例^[22]は、中枢神経系に転移する進行疾患に関連しています。^{[31]これらのリンパ腫は、} MYC、BL2、および/またはBL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫、またはより簡単にDH / THLと呼ばれ、境界性DLBCL、NOSと見なされています。 ^[22]これらはすべてのDLBCL、NOSの6〜14％を占め、長期生存率はわずか20〜25％です。^[25]境界性DLBCL、NOSと見なされる別の変異型B細胞リンパ腫は、特に指定されていない高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL、NOS）と呼ばれています。^[22]これら2つの悪性境界性B細胞リンパ腫は、以前は「DLBCLとバーキットリンパ腫の中間の特徴を持つ分類不能なB細胞リンパ腫」（すなわちBCLU）としてグループ化されていましたが、2016年に世界保健機関によってDH/THLとHGBC、NOSに分離されました。^[16]関連バリアントである二重発現リンパ腫（すなわちDEL）の腫瘍細胞は、MYC遺伝子とBCL2遺伝子の産物、すなわちそれぞれc-Mycとbcl-2タンパク質を発現しますが、どちらの遺伝子にも転座はありません。 すべてのDLBCL、NOS症例の約3分の1を占めるDELは、標準的なDLBCL、NOSよりも予後が悪いですが、DH/THL症例ほど悪くはありません。^{[22] [30]}腫瘍細胞がMYC遺伝子またはその発現に変化を有し、 BLC2またはBLC6に変化がない場合も予後不良であり、^[22]特にMYC遺伝子が免疫グロブリン遺伝子座の1つと転座（すなわち再配置）する場合に予後不良である。精巣で発生するDLBCLは、DLBCL, NOSの変異体であり、一部の著者は、別のDLBCLサブタイプとして分類すべきであると示唆している。^[12]この変異体は、原発性精巣びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（PT-DLBCL）と呼ばれ、DLBCL, NOSであり、症例の75％以上で活性化B細胞、すなわちABCが関与している。^[32]これらの細胞は、典型的には中心芽球様の形態をしており、片方の精巣または約6％の症例では両方の精巣に浸潤する。PT-DLBCLは、中枢神経系に広がることが多い攻撃的な疾患であり^[32]、全生存期間と無増悪生存期間の中央値はそれぞれ96か月と49か月である。^[12]

DLBCL、NOSのほぼすべての症例で腫瘍細胞がCD20を発現しています。リツキシマブやオビヌツズマブ（リツキシマブの代わりに使用される場合もあります）などの市販の抗CD20抗体薬は、この細胞表面タンパク質に結合してCD20を高発現する細胞を殺し、それによって宿主の適応免疫系による攻撃の標的にします。これらの免疫療法薬の1つを化学療法プロトコルに追加することで、ほとんどのDLBCL、NOS変異体の予後が大幅に改善されました。^[22] DLBCL、NOS症例の10～15％に見られる腫瘍細胞のCD30発現は、良好な予後指標です。以下の「治療と予後」の項で示すように、CD20およびCD30タンパク質、ならびにCD19、CD20、CD22、CD30、CD79A、CD79B、およびD-L1タンパク質の発現、MYC、BCL2、MYD88nd、およびCREBBP遺伝子の発現、およびPI3K/AKT/mTOR、JAK-STAT、B細胞受容体、Toll様受容体、およびNF-κBシグナル伝達経路の発現が、GBCおよびABC/非GBC DLBCL、NOS症例の個別治療の潜在的な治療標的として研究されている。^{[14] [22]}

NOSのGBC変異型DLBCL患者に対する第一選択療法はR-CHOPである。R-CHOPは、リツキシマブ、3種類の化学療法薬（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン）およびグルココルチコイド（プレドニゾンまたはプレドニゾロン）で構成される。^[30]このレジメンにより、GBC変異型の症例では治癒、寛解後の再発、^[22]および不応率がそれぞれ60～70%、30～40%、10%未満となる。^[33]再発は通常、診断後3年以内に起こり、5年以降に再発する症例はわずかである。R-CHOPに難治性、開始前1年以内に診断後再発、完了後6か月以内に再発、または開始後2年以内に病勢進行した患者は、予後が悪い。^[31] R-CHOPは、GBC、ABC、または非GBCタイプに関係なく、MYC、BL2、および/またはBL6再構成を有する患者には効果が低く、推奨されません。これらのDH/THL症例の治療に対する推奨事項の1つは、 DA-R-EPOCHレジメン（用量調節リツキシマブ、エトポシド、プレドニゾロン、オンコビン、シクロホスファミド、およびヒドロキシダウノルビシン）です。これらの症例でのR-CHOPの約25％生存率と比較して、SR-EPOCHは40〜67％の2年生存率を達成します。^[30] DA-R-EPOCHは、二重発現リンパ腫の患者にも推奨されていますが^[30]、一部の専門家は、この変異体を典型的なDLCBL、NOSのように治療することを推奨しています。^[27] ABC、未確定、または非GBC変異体を持つ患者に対する第一選択療法は、DA-R-EPOCHレジメンでした。これらの変異体（二重発現リンパ腫の患者を含む）の患者は、これを用いた治療を受けた場合、約 40% の治癒率が得られています。^{[30]フランスで実施された}ランダム化臨床試験では、ABC/NGC 変異体リンパ腫の場合、R-ACVBP 化学療法レジメン（リツキシマブ、アドリアマイシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、シタラビンに続いて全身メトトレキサート、イホスファミド、エトポシド、そしてシタラビンによる連続強化療法）がR-CHOP よりも有意に優れた奏効率を達成したことが報告されました。[ ^{27] DLBCL、中枢神経系に広がる傾向がある NOS 変異体では、この合併症の発生率を減らすために、メトトレキサートを含まないレジメンに}予防としてメトトレキサートを追加することが推奨されています。^[31]予後不良症例を含むDLBCL、NOSの治療における第一選択療法への追加としての自家幹細胞移植の役割は不明である。 ^[14]

第I相臨床試験では、 R-CHOP療法にレナリドミドを追加すると、GBCだけでなく、GBC以外のDLBCL、NOS変異体でも約80％の完全奏効率が得られることがわかりました。^[14]これらの結果を確認し、GBCおよび/またはGBC以外の変異体の初期治療においてR-CHOP + レナリドミド療法がR-CHOPよりも優れているかどうかを判断するために、 2つの第III相臨床試験が進行中です。^[14]

第一選択治療後に再発または進行したDLBCL、NOSの患者は、高用量（高強度とも呼ばれる）化学療法前処置薬の投与とそれに続く自家幹細胞移植からなる「救済レジメン」で治療されてきた。このレジメンでは、3年間の無増悪生存率が21～37%に達している。^[14]この治療後の再発は予後が非常に悪く、全生存期間の中央値は約10か月である。^[31]自家幹細胞移植が失敗した患者、または健康上の問題で自家幹細胞移植が受けられない患者は、低用量（低強度）化学療法前処置レジメンの後に同種幹細胞移植で治療されてきた。このレジメンでは、3年間の無増悪生存率と全生存率がそれぞれ41%と52%に達している。^[33]これらの症例に対する最善の治療レジメンを決定するためのさらなる研究が進行中である。^{[14] [33]}第一選択治療に反応しない患者、または再発性疾患に対する救済療法（骨髄移植を含む）を受けてから12ヶ月以内に再発した患者は、全生存率の中央値がそれぞれ3.3ヶ月と6.3ヶ月と予後不良であった。^[14]これらの患者の予後はCAR-T療法を使用することで改善されると思われる。

キメラ抗原受容体 T 細胞（すなわち CAR-T）養子細胞免疫療法は、難治性および再発性 DLBCL、NOS（ tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel、lisocabtagene maraleucel ）の治療における最近の進歩として登場しました。キメラ抗原受容体 T 細胞は、以下を発現するように遺伝子操作されています: 1)表面膜上に発現する抗原認識ドメインと付着ヒンジドメインからなる人工T 細胞受容体、2)表面膜貫通ドメイン、3)抗原認識ドメインが標的の抗原に結合すると、T 細胞が表面膜上に認識された抗原を持つ細胞を攻撃して殺すシグナル伝達経路を活性化する細胞内ドメイン。そして4)、最近考案された第二世代のCAR-T戦略では、細胞殺傷シグナル伝達経路の活性化を増強する関連する細胞内共刺激分子（CD28または4-1BBなど）が使用されています。DLBCL、NOSに関連するCAR-T療法は、患者のT細胞を分離し、これらの細胞を遺伝子操作して、腫瘍性B細胞の表面で発現している抗原に結合するように設計された人工T細胞受容体を発現させ、これらの細胞をドナー患者に注入することで、患者の腫瘍性B細胞を殺します。標的となる抗原は通常、DLBCL、NOSの腫瘍性細胞を含むほぼすべてのB細胞で発現している表面膜タンパク質であるCD19です。 ^[31]しかし、CARの設計^[34]とその標的として選択される抗原^[31]は、この治療戦略の有効性を改善するために絶えず変更されています。

DLBCL、NOS に対する CAR-T 療法は、第一選択治療および救済治療 (自家幹細胞移植を含む) レジメンに反応しない、および/またはこれらの治療で病勢が進行した患者に使用されています。患者は最初に前処置化学療法 (通常はシクロホスファミドとフルダラビン) で治療され、次に CD19 陽性細胞またはまれにCD20陽性細胞を攻撃するように改変された患者自身の T 細胞が注入されます。このアプローチまたは非常に類似したアプローチを使用して DLBCL、NOS を治療した 17 件の研究のメタ分析では、治療により完全奏効率と部分奏効率がそれぞれ 61% と 43% であることがわかりました。これらの研究には対照群がなく、寛解期間を有意に推定するには研究が最近すぎましたが、寛解率は他の治療アプローチを使用した場合の予想よりも高かったです。この治療法の重大かつ潜在的に致命的な治療合併症には、サイトカイン放出症候群（症例の21％）、神経毒性、すなわちCAR-T細胞関連脳症症候群（症例の9％）^{[35] 、および血球貪食性リンパ組織球症/マクロファージ活性化症候群（すなわち}血球貪食性リンパ組織球症の一種）の発症が含まれる。^[36]このメタアナリシスの内外の個々の研究では、2年以上持続する寛解が報告されているが、この治療法に対する致死的なサイトカイン放出症候群および神経毒性反応も報告されている。 ^[33]これらの研究の結果、欧州医薬品庁の先進治療委員会およびヒト用医薬品委員会は、 2ライン以上の全身療法後に再発した、またはそれらに抵抗性であるDLBCL、NOSの成人患者に対して、チサゲンレクロイセル（すなわちCD19を標的としたキメラ抗原受容体T細胞）の販売承認を付与することを推奨している。^[37]欧州医薬品庁の希少疾病用医薬品委員会は、チサゲンレクリューセルを希少疾病用医薬品の指定のままにすることを推奨している。^[37]米国食品医薬品局（FDA）も、2回以上の全身療法後に奏効しなかった再発性または難治性のDLBCL（大細胞型B細胞リンパ腫）患者に対するこの薬剤の使用を承認している。 ^{[38] CD19、CD22、CD30、PD-L1に対する} モノクローナル抗体は、他の血液悪性腫瘍の免疫療法剤として開発されており、DLBCL、NOSにおける有用性が試験中または試験予定である。^[22]2020年8月、FDAは再発または難治性のDLBCLの成人患者の治療薬として、レナリドミドとの併用でヒト化Fc修飾細胞溶解性CD19を標的とするモノクローナル抗体タファシタマブを承認した。 ^[39] 2021年4月、FDAは全身療法後の再発または難治性のDLBCLの成人患者の治療薬として、CD19を標的とした抗体薬物複合体 ロンカスキシマブテシリンを承認した。^[40]

グロフィタマブ（コロンビ）は、2023年3月にカナダで医療用として承認された二重特異性モノクローナル抗体です^。[41]

DLBCL、NOS における腫瘍細胞の CD30 発現は、良好な予後指標です。これらの症例では、ブレンツキシマブ ベドチンを化学療法治療プロトコルに追加することが有用である可能性があります。この薬剤は、CD30 を標的とする抗体で、モノメチル アウリスタチン E という毒素をCD30 発現細胞に送達します。他の CD30 発現リンパ腫に対する治療効果があり、このタンパク質を発現する DLBCL、NOS 症例の 10～15% の治療に有用である可能性があります。 DLBCL、NOSのGBC変異体の腫瘍細胞は、EZH2、BCL2、CREBBP遺伝子の変異と、PI3K / AKT / mTORおよびJAK-STATシグナル伝達経路の過剰活性化を示すことが多いのに対し、ABC変異体の腫瘍細胞は、MYD88、CD79A、CD79B（ポラツズマブベドチン）遺伝子の変異と、B細胞受容体、Toll様受容体、NF-κBシグナル伝達経路の過剰活性化を示すことが多い。^[22]これらのさまざまな遺伝子変異と調節不全のシグナル伝達経路は、GBCおよびABC /非GBC症例の個別治療の潜在的な治療標的としても研究されている。^{[14] PI3Kおよび} ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤であるCUDC-907は、 MYC遺伝子の変異を伴う症例を含む難治性および/または再発性DLBCL、NOSの治療薬として2つの別々の臨床試験で評価されています^{[42] [43]}。^[44] BETファミリータンパク質の阻害剤であるGSK525762は、 MYC遺伝子の発現を抑制し、MYC、BL2、および/またはBL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（すなわちDH / THL）の治療薬として第I相臨床試験が進行中です^{[ 45]。別のBET阻害剤であるRO6870810は、Bcl-2タンパク質の阻害剤である}ベネトクラックスとの併用で、同様にDH / THLの治療薬として第I相臨床試験中です^{[46] 。 [44]} BCL-2の薬理学的阻害はほとんどのB細胞リンパ腫に有効であるが、BCL-XLやMCL-1などの他の主要な抗アポトーシスBCL-2ファミリータンパク質の発現により、しばしば獲得耐性につながる。 [ ^47]ベネトクラックスに加えてMCL-1阻害剤（S63845）またはBCL-XL阻害剤（A-1331852）を使用した併用療法は、この問題を克服する解決策となり得る。^[48]

DLBCL のサブタイプは、その特徴的な形態または免疫表現型、特徴的な臨床的問題、および特徴的なウイルスによる病因に基づいてグループに分類されています。これらのサブタイプの予後と治療は、その重症度によって異なります。ほとんどのサブタイプは攻撃的な疾患であるため、DLBCL、NOS と同様の方法で治療されます。これらのサブタイプの詳細、およびその治療法については、それぞれのメイン記事のリンクを参照してください。^{[引用が必要]}

T細胞/組織球に富む大細胞型B細胞リンパ腫（THRLBCL）は、反応性T細胞と組織球を背景に少数の通常は大型の腫瘍性B細胞を含む腫瘍が肝臓、脾臓、骨髄、および/またはまれに他の部位に発生するDLBCLです。患者は通常、進行した病気で発症し、さまざまな研究における3年生存率は46％から72％の範囲です。^[12]

ALK+大細胞型B細胞リンパ腫（ALK+ LBCL）は、ALKチロシンキナーゼ受容体タンパク質を発現する腫瘍性リンパ球がリンパ節だけでなく、縦隔、骨、骨髄、鼻咽頭、舌、胃、肝臓、脾臓、皮膚などのリンパ節外部位にも浸潤するDLBCLである。これらの患者の約60％は進行期に発症する。ALK+ LBCLの5年生存率は約34％である。^[12]

形質芽球性リンパ腫（PBL）は、他の細胞型の背景に埋め込まれた腫瘍性の免疫芽球性細胞または形質芽球性細胞が口腔/鼻腔、またはまれに消化管に浸潤するDLBCLです。 ^[12] PBL患者の約70％はEBV ^[49]および/または（特に口腔/鼻腔疾患患者）ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染しています。^[12] PBLは攻撃的な疾患であり、平均生存期間は約15か月です。^[12]

血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVLBCL）は、中～大型の腫瘍性B細胞が肝臓、脾臓、骨髄の小～中サイズの血管や類洞に浸潤するDLBCLです。IVLBCLは、血食症候群（過剰なサイトカイン分泌と全身性炎症）を伴うことがあります。後者の症候群の患者の生存期間は非常に短いです。^{[12]この疾患の予後不良は、}リツキシマブまたは同様の免疫化学療法薬によって大幅に改善されましたが、これらの反応症例のかなりの割合で再発し、多くの場合、中枢神経系が関与しています。^[50]

IRF4 再構成を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫 (IRF4 再構成を伴う LBCL) は、中型または大型の腫瘍性 B 細胞を含む組織浸潤が、染色体 6 の短腕にあるIRF4遺伝子に関わる染色体転座を強く発現している DLBCL です。これらの細胞は、ワルダイエル扁桃輪または頭頸部のその他の領域に、濾胞性、濾胞性およびびまん性、または完全にびまん性の浸潤を形成します^[12]。この疾患は、すべての DLBCL の約 0.05% を占め、主に小児および若年成人に発生し、通常は予後良好です^[24]。濾胞性パターンの組織浸潤を伴う症例は、多くの場合、病状が緩徐で、切除後の予後が良好であり、化学療法を必要としない場合があります。対照的に、完全にびまん性の組織浸潤パターンを伴う症例では、多くの場合、化学療法が必要です^{[12] 。}

原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBL）は、原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫とも呼ばれ、腫瘍性B細胞浸潤が胸腺および縦隔リンパ節の硬化性/線維性組織によく見られるDLBCLです。この疾患は全DLBCL症例の6～10％を占め、症例の約80％が早期段階の疾患で、5年生存率は75～85％です。^[12]

原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、脚型（PCDLBCL-LT）は、主に脚の真皮および/または皮下組織にびまん性の免疫芽球性および/または中心芽球性B細胞が浸潤するDLBCLであるが、脚に限定されるわけではない。この疾患の5年生存率は50～60％である。^[12]

中枢神経系原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL-CNS、原発性中枢神経系リンパ腫[PCNSL]とも呼ばれる）は、中心芽球性、免疫芽球性、または低分化の特徴を持つ腫瘍性B細胞のびまん性パターンが脳、脊髄、軟膜、または眼に浸潤するDLBCLである。^{[24]この疾患は通常、脳の}テント上領域に好発する単一の病変として現れるが、症例の15～25％で眼、症例の7～42％で脳脊髄液、症例の約1％で脊髄に影響を及ぼす可能性がある。この疾患の5年全生存率は約30％である。^[12]

慢性炎症を伴うびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL-CI) は、慢性炎症の長期にわたる病歴を持つ人に発生するエプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患です。この疾患の病変は、肺の胸膜および周辺組織に浸潤する、成熟した外観の大きな B 細胞で構成されます。ほとんどの症例は、膿胸(つまり、胸腔内の膿)に進行した肺結核の治療として気胸 (つまり、肺を虚脱させて「休ませる」ために胸腔内に空気を治療的に導入すること) を受けた患者に発生しています。フィブリン関連大細胞型B細胞リンパ腫（FA-DLBCL）は、DLBCL-CIのサブタイプと考えられることが多く、腫瘍性の大型B細胞とフィブリンが人工器官（心臓弁、整形外科用器具など）に浸潤したものであり、または水腫、仮性嚢胞、心臓粘液腫、または慢性硬膜下血腫内に蓄積する。これらの病変のB細胞は、しばしばエプスタイン・バーウイルスに感染しているが、常に感染しているわけではない。^[12]胸膜膿胸（膿胸関連リンパ腫、すなわちPALと呼ばれることもある）の場合に発生するDLBCL-CIは、5年全生存率が20～35％の悪性リンパ腫である。 FA-DLBCLが心臓（粘液腫や人工弁など）や血管構造（血栓を多く含む血管移植など）に影響を及ぼすと、生命を脅かす心血管合併症、特に脳卒中を引き起こす可能性があります。しかし、これらの合併症を除けば、DLBCL-CIは通常、非常に良好な転帰を示します。^[24]

リンパ腫様肉芽腫症（LYG）は、エプスタイン・バーウイルスに感染した免疫芽球性またはホジキン病様の特徴を持つ大きな非定型B細胞が微小血管に集中して破壊するDLBCLである。リンパ腫様肉芽腫症はほとんどの場合肺に発症するが、脳、末梢神経系、皮膚、腎臓、肝臓、消化管、上気道を同時に侵すこともある。LYGは、ウィスコット・アルドリッチ症候群やHIV患者、または化学療法や臓器移植による免疫抑制状態にある患者で発生率が上昇する。^{[12]この疾患の予後は非常に多様で、低悪性度の患者は}経過観察以外の治療を必要としないことが多いが、高悪性度の患者は通常化学療法を必要とする。^[51]

原発性滲出液リンパ腫（PEL）は、DLBCLの一種で、免疫芽球、形質芽球、またはリード・シュテルンベルグ細胞に似た腫瘍性B細胞が、それぞれ肺、心臓、および腹部臓器を囲む胸膜、心膜、または腹膜に浸潤する。この浸潤により、これらの膜で包まれた空洞に液体が浸出する。つまり、胸水、心膜液、および腹部腹水が生じる。PELの症例の中には、消化管やリンパ節に影響を及ぼすものもある。この疾患は主に、免疫抑制状態にある人やHIV検査で陽性反応を示し、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスに潜在感染している人に発生する。^[13] PELは、全体的な1年生存率が約30%の攻撃的な疾患である。^{[13 ]}

エプスタイン・バーウイルス陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（EBV+ DLBCL、NOS）は、エプスタイン・バーウイルスに感染した腫瘍性B細胞がDLBCLの他のサブタイプに当てはまらない疾患を引き起こすB細胞リンパ腫である。EBV+ DLBCLでは、小型腫瘍性B細胞、他のリンパ球型、形質細胞、組織球、類上皮細胞がリード・シュテルンベルグ様細胞^[24]と混在し、ほぼ例外なくリンパ節に浸潤する。^[11]高齢患者の平均生存期間は約2年であるが、若年患者では80%を超える症例で長期治療関連の寛解が得られる。^[24]

HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、NOS（HHV8+ DLBCL、NOS、HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[HHV8+ DLBCL]とも呼ばれる）は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスに感染した、リンパ球または免疫芽球に似た中型から大型の腫瘍性B細胞がリンパ節（症例の約80％）に浸潤し、播種した場合は肝臓と脾臓に浸潤するDLBCLである（症例の20％）。この浸潤は通常、関与する組織の正常な構造を破壊する。HHV8+ DLBCLは、HIV感染者の約50％の症例、多中心性キャッスルマン病の患者、まれに形質細胞変異体、カポジ肉腫の患者に発生する。HHV8+ DLBCLは一般的に進行が早く、予後が悪い。^[12]

DLBCLのまれな症例は、腫瘍性B細胞内の細菌、ヘリコバクター・ピロリの存在と関連している。 ^[7]ヘリコバクター・ピロリ関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（H. pylori + DLBCL）の組織学的所見はDLBCLの典型であるが、この疾患はマントル細胞リンパ腫の進行である場合があり、胃に限定されることが多く、ほとんどのDLBCL症例よりも悪性度が低く、細菌を殺すことを目的とした抗生物質とプロトンポンプ阻害剤からなる薬物療法に反応する可能性がある。^{[52] [23]}おそらくこの疾患の特徴のため、H. pylori + DLBCLは2016年に世界保健機関によってDLBCLに分類されていない。^[23]

最近の研究では、胃に限局した早期のH. pylori + DLBCLは、 2種類以上の抗生物質とプロトンポンプ阻害剤からなるH. pylori除菌プロトコル^{で治療できることが示唆されている。 [53] [52] [54] [23]しかし、これらの研究では、これらの}H. pylori除菌レジメンのいずれかで治療された患者は注意深く経過観察する必要があることにも同意している。これらのレジメンに反応しない、またはレジメンで症状が悪化した患者は、化学療法レジメン（例：R-CHOP）に切り替えるか、または複雑で大きな病変の場合は手術および/または局所放射線療法に切り替える必要がある。^{[52] [23]}

エプスタイン・バーウイルス陽性粘膜皮膚潰瘍（EBVMCU）は、エプスタイン・バーウイルスに感染したB細胞が増殖し、免疫抑制状態の人の粘膜や皮膚に潰瘍を引き起こすリンパ増殖性疾患として最初に説明されました。その病変はエプスタイン・バーウイルス陽性で、さまざまな大きさの非定型B細胞で構成されており、従来の組織病理学的基準では、病変がDLBCLの一種であることが示されています。これらの病変は抗がん治療を受けなくても自然に退縮するため、EBVMCUは現在、偽悪性疾患と考えられています。^[55]疾患の証拠があるが免疫抑制の他の原因がない高齢者は、潰瘍が悪化した後、自然に退縮するという再発と寛解を繰り返す経過をたどることがあります。^[56]症状が持続したり重篤な症例では、リツキシマブに非常によく反応します。^[57]免疫抑制療法の結果としてこれらの潰瘍を発症した患者は、免疫抑制療法で使用される薬剤の投与量を減らすと、一般的に寛解します。これらの患者のほとんどは再発しません。^[56]

• 胚中心B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

• Swerdlow SH、Campo E、Jaffe ES、Pileri SA 編 (2008)。造血器およびリンパ組織の腫瘍の WHO 分類。リヨン: IARC。ISBN 978-92-832-2431-0。
• ゴールドマン L、シェーファー AI (2012)。ゴールドマンのセシル医学（第 24 版）。ISBN 978-1-4377-1604-7。
• Turgeon ML (2005).臨床血液学：理論と手順. メリーランド州ヘイガーズタウン：Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5007-3。