薬物動態

薬物動態学（古代ギリシャ語の pharmakon「薬」とkinetikos「動く、動かす」に由来。化学反応速度論を参照）は、 PKと略されることもある薬理学の一分野であり、投与後に身体が特定の物質にどのように影響するかを説明することを目的としています。^[1]対象となる物質には、医薬品、農薬、食品添加物、化粧品などのあらゆる化学異物が含まれます。薬物動態学は、化学代謝を分析し、化学物質が投与された瞬間から身体から完全に排除されるまでの運命を明らかにしようとします。薬物動態学は、薬物の血漿濃度と薬物投与後の経過時間との関係に重点を置いた数学的モデリングに基づいています。薬物動態学は、生物が薬物にどのように影響するかを研究するものであり、薬力学（PD）は薬物が生物にどのように影響するかを研究するものです。PK/PD モデルに見られるように、両者は投与量、利点、および副作用に影響を与えます。

薬物が生物と接触すると、いくつかの段階が発生します。これらは ADME (または、吸収とは別の段階として遊離が含まれる場合は LADME) という頭字語を使用して説明されます。

• 分離– 有効成分が医薬製剤から分離するプロセス。^[3][4]IVIVCも参照。
• 吸収– 薬物が投与部位から全身循環に入るプロセス
• 分布– 体の体液や組織全体に物質が分散または拡散すること。
• 代謝（または生体内変換、不活性化） - 薬物の化学反応と代謝物、シトクロムP450やグルクロン酸転移などの代謝酵素）
• 排泄– 物質または代謝産物を体から除去すること。まれに、一部の薬物は体組織に不可逆的に蓄積することが。^[要出典]

教科書によっては、薬物は活性状態で投与されることが多く、つまり放出段階がないため、最初の 2 つの段階を 1 つにまとめているものもあります。分布、代謝、排泄を組み合わせた段階を処分段階に含める教科書もあります。薬物の毒性学的側面をADME-ToxまたはADMETと呼ばれるものに含めている著者もいます。代謝と排泄の 2 つの段階は、排泄というタイトルでまとめることができます。

これらの異なる段階の研究には、プロセスのダイナミクスを理解するための基本概念の使用と操作が含まれます。このため、薬物の動態を完全に理解するには、賦形剤として機能する物質の特性、適切な生体膜の特性と物質がそれを通過できる方法、または薬物を不活性化する酵素反応の特性など、多くの要素に関する詳細な知識が必要です。

以下は、最も一般的に測定される薬物動態指標である：^[5]表中の投与量の単位は、モル（mol）とモル濃度（M）で表されている。表中の指標を物質量ではなく質量の単位で表すには、「mol」を「g」に、「M」を「g/L」に置き換えるだけでよい。同様に、表中の他の単位も、スケーリングによって同等の次元の単位で表すことができる。^[6]

薬物動態学において、定常状態とは、薬物の総摂取量がその排泄量とほぼ動的平衡にある状態を指します。実際には、薬物の定期投与が開始されると、半減期の3～5倍後に定常状態に達すると一般的に考えられています。定常状態および線形薬物動態学では、AUC _τ =AUC _∞です。^[8]

生物と化学物質の相互作用で起こる多くのプロセスの概念化を簡素化するために、モデルが開発されてきました。薬物動態モデリングは、非コンパートメント法またはコンパートメント法のいずれかで実行できます。マルチコンパートメントモデルは現実に最も近似したものですが、そのモデリング手法でパラメータを追加すると複雑になるため、モノコンパートメントモデル、とりわけ2 コンパートメントモデルが最も頻繁に使用されます。薬物のモデル出力は、産業界 (たとえば、ジェネリック医薬品の設計時に生物学的同等性を計算する場合) や薬物動態概念の臨床応用で使用できます。臨床薬物動態学は、人間の医療専門家や獣医学において、薬物を効果的かつ効率的に使用するためのパフォーマンスガイドラインを多数提供します。

モデルは一般に、対応するグラフ表現を持つ数式の形をとります。これらのモデルを使用すると、分子の特性だけでなく、酸解離定数(pKa)、バイオアベイラビリティと溶解度、吸収能力、生体内での分布などの基本的な特性に関する情報に基づいて特定の薬物がどのように作用するかを理解できます。非線形回帰や曲線ストリッピング など、さまざまな分析手法を使用してモデルを開発できます。

ノンコンパートメント法は、濃度-時間測定の表から PK パラメータを直接推定します。ノンコンパートメント法は、特定のモデルを想定せず、一般に生物学的同等性研究に許容される正確な結果を生成するという点で多用途です。薬物の総曝露量は、曲線下面積 (AUC) 法によって推定されることが最も多く、台形則(数値積分) が最も一般的な方法です。台形則のxの長さに依存するため、面積の推定は血液/血漿のサンプリング スケジュールに大きく依存します。つまり、時点が近いほど、台形は濃度-時間曲線の実際の形状を反映するようになります。NCA 分析を正常に実行するために利用可能な時点の数は、薬物を正確に特性評価するために吸収、分布、および排泄段階をカバーするのに十分である必要があります。AUC 曝露測定以外に、Cmax (最大濃度)、Tmax (最大濃度までの時間)、CL、Vd などのパラメータも NCA 法を使用して報告できます。

コンパートメント モデル法では、濃度時間グラフを微分方程式のシステムとしてモデル化することで、それを推定します。これらのモデルは、生物をいくつかの関連するコンパートメントとして考えることに基づいています。単一コンパートメント モデルと複数コンパートメント モデルの両方が使用されています。PK コンパートメント モデルは、化学反応速度論や熱力学などの他の科学分野で使用される速度論モデルによく似ています。コンパートメント分析が非コンパートメント分析よりも優れている点は、パラメーターを変更して新しい状況に外挿できることです。欠点は、適切なモデルの開発と検証が難しいことです。コンパートメント モデルは生物内の状況を現実的にモデル化できる可能性がありますが、モデルは必然的に単純化した仮定を行うため、すべての状況に適用できるわけではありません。モデルがいかに複雑で正確であっても、薬物のさまざまな分布値を取得するために労力が費やされたにもかかわらず、現実を真に表すことはできません。これは、分布容積の概念が相対的な概念であり、現実を正確に反映していないためです。したがって、モデルの選択は、関係する薬物の誤差範囲が最も小さいモデルを決定することに帰着します。

最も単純な PK コンパートメント モデルは、1 コンパートメント PK モデルです。これは、生物を 1 つの均質なコンパートメントとしてモデル化します。この単一コンパートメント モデルでは、薬物の血漿濃度が、他の体液や組織における薬物の濃度を決定するために必要な唯一の情報であると想定しています。たとえば、他の領域の濃度は、既知の一定の係数によって血漿濃度とほぼ関連している可能性があります。

この 1 コンパートメント モデルでは、最も一般的な排泄モデルは一次速度論であり、薬物の排泄は生体内の薬物濃度に正比例します。これは、 時間の経過に伴う濃度の変化が線形微分方程式として表せるため、線形薬物動態学と呼ばれることがよくあります。単回 IV ボーラス投与により、時刻 に濃度が になると仮定すると、方程式を解くと が得られます。 ${\textstyle {\frac {dC}{dt}}=-k_{\text{el}}C}$${\displaystyle C_{\text{initial}}}$${\displaystyle t=0}$${\displaystyle C=C_{\text{initial}}\times e^{-k_{\text{el}}\times t}}$

体のすべての組織が同じ 血液供給を受けているわけではないので、これらの組織では、血液供給が良好な他の組織よりも薬物の分布が遅くなります。さらに、薬物の分布に対して実際に障壁となる組織（脳組織など）があり、薬物の特性に応じて、多かれ少なかれ容易に突破される可能性があります。異なる組織タイプのこれらの相対的な条件を排出速度とともに考慮すると、生物は 2 つのコンパートメントのように機能していると考えることができます。1 つは、より急速に分布し、血液供給が十分に発達した臓器とシステムで構成される中心コンパートメントと呼べるコンパートメントです。もう 1 つは、血流の少ない臓器で構成される末梢コンパートメントです。脳などの他の組織は、臓器と血液供給を隔てる障壁を薬物が通過できるかどうかに応じて、さまざまな位置を占める可能性があります。

2コンパートメントモデルは、どのコンパートメントで排泄が起こるかによって異なります。最も一般的な状況は、肝臓と腎臓は血液供給が良好な臓器であるため、中心コンパートメントで排泄が起こることです。ただし、状況によっては、末梢コンパートメントで排泄が起こる場合や、両方で排泄が起こる場合もあります。これは、2コンパートメントモデルに3つのバリエーションがあることを意味しますが、それでもすべての可能性を網羅しているわけではありません。^[9]

現実の世界では、各組織は独自の分布特性を持ち、どれも厳密に線形ではありません。2 コンパートメント モデルは、薬物の代謝を担う酵素の一部が飽和状態になったり、薬物の血漿濃度とは無関係に能動的な排泄メカニズムが存在する状況では適用できない場合があります。生物体内の薬物の分布容積をVd _F、組織内の分布容積をVd _Tとすると、前者は、異なる方法で作用するすべての組織を考慮した方程式で説明されます。

${\displaystyle Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+\cdots +Vd_{Tn}\,}$

これは、全体の曲線を得るために複雑な方程式を表現する多数の曲線を持つマルチコンパートメントモデルを表しています。これらの方程式をプロットするためのコンピュータプログラムが数多く開発されています。^[9]最も複雑なPKモデル（PBPKモデルと呼ばれる）は、開発と検証を容易にするために生理学的情報を使用しています。

さまざまな要因間の非線形関係のグラフは曲線で表されます。曲線の下のさまざまな領域の寸法を計算することで、要因間の関係を見つけることができます。非線形薬物動態で使用されるモデルは、主にミカエリス・メンテン速度論に基づいています。反応の非線形性の要因には次のものがあります。

• 多相性吸収:静脈注射された薬剤は、(1) 体組織への分布と (2) 薬剤の代謝と排泄という 2 つの主なメカニズムを通じて血漿から除去されます。その結果、薬剤の血漿濃度は二相性のパターンに従って減少します (図を参照)。

  

  • アルファ相: 血漿濃度が急速に低下する初期相。この低下は主に、中心コンパートメント (循環) から末梢コンパートメント (体組織) への薬物分布に起因します。この相は、中心コンパートメントと末梢コンパートメントの間で薬物濃度の擬似平衡が確立された時点で終了します。
  • ベータ相：アルファ相の後に血漿濃度が徐々に減少する相。この減少は主に薬物の消失、つまり代謝と排泄によるものです。^[10]
  • 追加の位相（ガンマ、デルタなど）が時々見られる。^[11]
• 薬剤の特性により、血流の多い組織と少ない組織が明確に区別されます。
• 酵素飽和: 生体内変換によって排泄される薬物の投与量が一定の閾値を超えると、その代謝を担う酵素が飽和状態になります。すると、薬物の血漿濃度が不均衡に増加し、排泄が一定ではなくなります。
• 誘導または酵素阻害: 一部の薬剤は、負または正のフィードバック反応で、自身の代謝を阻害または刺激する能力を持っています。フルボキサミン、フルオキセチン、フェニトインで発生します。これらの医薬品を大量に投与すると、代謝されない薬剤の血漿濃度が上昇し、消失半減期が長くなります。したがって、高用量が必要な場合は、用量またはその他の治療パラメータを調整する必要があります。
• 腎臓は、血漿濃度とは無関係に、一部の薬物の能動的な排泄メカニズムを確立することもできます。

したがって、吸収、分布、代謝、排泄という薬物動態シーケンス全体に影響を及ぼす理由により、非線形性が発生する可能性があることがわかります。

実用レベルでは、薬剤のバイオアベイラビリティは、全身循環に到達する薬剤の割合として定義できます。この観点から、薬剤の静脈内投与は最大のバイオアベイラビリティを提供し、この方法はバイオアベイラビリティ 1 (または 100%) をもたらすと考えられています。他の投与方法のバイオアベイラビリティは、静脈内注射のバイオアベイラビリティ (絶対バイオアベイラビリティ) と比較するか、特定の研究における他の投与方法に関連する標準値 (相対バイオアベイラビリティ) と比較します。

${\displaystyle B_{A}={\frac {[ABC]_{P}\cdot D_{IV}}{[ABC]_{IV}\cdot D_{P}}}}$

${\displaystyle {\mathit {B}}_{R}={\frac {[ABC]_{A}\cdot {\text{dose}}_{B}}{[ABC]_{B}\cdot {\text{dose}}_{A}}}}$

薬剤のバイオアベイラビリティが確立されると、必要な血漿レベルに達するために投与量にどのような変更を加える必要があるかを計算することができます。したがって、バイオアベイラビリティは、投与量に影響を与える個々の薬剤の数学的要素です。次の式を使用して、実際に効果をもたらす可能性のある血漿中の薬剤の量を計算することができます。

${\displaystyle De=B\cdot Da\,}$

ここで、De は有効投与量、B は生物学的利用能、Da は投与量 です。

したがって、薬物の生物学的利用能が 0.8 (または 80%) であり、100 mg の用量で投与される場合、式は次のようになります。

De = 0.8 × 100 mg = 80 mg

つまり、投与された 100 mg は、薬効を発揮する能力を持つ 80 mg の血漿濃度を表します。

この概念は、各薬剤に固有の一連の要因に依存しており、例えば次のようなものがあります。^[12]

• 薬剤形態
• 化学形態
• 投与経路
• 安定性
• 代謝

これらの概念は、それぞれのタイトルの記事で詳細に説明されており、数学的に定量化して統合することで、全体的な数式を得ることができます。

${\displaystyle De=Q\cdot Da\cdot B\,}$

ここでQは薬物の純度である。^[12]

${\displaystyle Va={\frac {Da\cdot B\cdot Q}{\tau }}}$

ここで、は薬剤の投与速度であり、は吸収された薬剤が循環系に到達する速度です。 ${\displaystyle Va}$${\displaystyle \tau }$

最後に、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式を使用し、薬物の（イオン化分子と非イオン化分子の間で平衡が保たれるpH）を知ることで、薬物の非イオン化濃度、つまり吸収される濃度を計算することができます。 ${\displaystyle pKa\,}$

${\displaystyle \mathrm {pH} =\mathrm {pKa} +\log {\frac {B}{A}}}$

2 つの薬剤の生物学的利用能が同じ場合、それらは生物学的同等物または生物学的同等物であると言われます。この生物学的同等性の概念は、現在多くの国でジェネリック医薬品の認可の基準として使用されているため重要です。

濃度-時間プロファイルを構築するには、生体分析法が必要です。生物学的マトリックス（ほとんどの場合、血漿）中の薬物の濃度を測定するために化学技術が用いられます。適切な生体分析法は選択性と感度が求められます。例えば、マイクロスケールの熱泳動法は、生物学的マトリックス/液体が薬物の標的に対する親和性にどのように影響するかを定量化するために使用できます。^{[13] [14]}

薬物動態は、マトリックス（多くの場合、血漿または尿）の複雑な性質と、低用量で長期間の投与後の濃度を観察するための高感度の必要性から、質量分析法を使用して研究されることが多い。このアプリケーションで使用される最も一般的な機器は、トリプル四重極質量分析計を備えたLC-MSです。タンデム質量分析法は、通常、特異性を高めるために採用されます。標準曲線と内部標準は、通常、サンプル中の単一の医薬品の定量に使用されます。サンプルは、医薬品が投与され、その後代謝または体内から排出されるさまざまな時点を表します。投与前に採取されたブランクサンプルは、バックグラウンドを決定し、このような複雑なサンプルマトリックスでデータの整合性を確保する上で重要です。標準曲線の直線性には多くの注意が払われますが、ほとんどの質量分析計の応答は広い濃度範囲にわたって直線ではないため、2次関数などのより複雑な関数による曲線フィッティングを使用するのが一般的です。 ^{[15] [16] [17]}

現在、マイクロドージング研究における超高感度質量分析法の使用には大きな関心が寄せられており、動物実験の有望な代替法として見られています。^[18]最近の研究では、二次エレクトロスプレーイオン化（SESI-MS）が薬物モニタリングに使用でき、動物の犠牲を回避できるという利点があることが示されています。^[19]

集団薬物動態学は、臨床的に関連する用量の対象となる薬物を投与されている対象患者集団である個人における薬物濃度の変動の原因と相関関係を研究する学問である。^{[20] [21] [22]}体重、排泄および代謝機能、他の治療法の存在など、患者の特定の人口統計学的、病態生理学的、および治療的特徴は、用量と濃度の関係を定期的に変化させ、曝露の変動を説明することができる。例えば、主に腎臓から排出される薬物の定常状態濃度は、通常、腎不全患者の場合、同じ用量の薬物を投与されている正常な腎機能の患者よりも高い。集団薬物動態学は、測定可能な病態生理学的因子を特定し、用量と濃度の関係の変化を引き起こす変動の原因とこれらの変化の程度を説明することを目指しており、そのような変化が治療指数に影響を及ぼす臨床的に重要な曝露のシフトに関連している場合、投与量を適切に変更することができる。集団薬物動態モデリングの利点は、スパースなデータセットを分析できることです (患者ごとに 1 つの濃度測定値しか利用できない場合もあります)。

臨床薬物動態学（集団薬物動態学の臨床使用から生じる）は、薬物の薬物動態と患者が属する（または属するとみなされる）集団の特性に関する知識を治療状況に直接応用したものです。

一例として、臓器移植を容易にするための免疫抑制剤としてのシクロスポリンの使用が再開されたことがあります。この薬の治療特性は当初実証されていましたが、多くの患者に腎毒性を引き起こすことが判明して以来、ほとんど使用されなくなりました。 ^[23]しかし、その後、患者の血漿濃度を分析することで（薬物動態モニタリング）、シクロスポリンの投与量を患者ごとに調整できることが認識されました。この実践により、この薬が再び使用されるようになり、多数の臓器移植が容易になりました。

臨床モニタリングは通常、血漿濃度の測定によって行われます。このデータは通常、最も入手しやすく、最も信頼性が高いためです。薬物の血漿濃度を測定する主な理由は次のとおりです。^[24]

• 治療範囲が狭い（毒性濃度と治療濃度の差）
• 高い毒性
• 生命に対する高いリスク。

生態毒性学は、マイクロプラスチックやその他の生物圏有害物質など、環境に有害な物質の性質、影響、相互作用を扱う科学の分野です。^{[25] [26]生態毒性学は、}農薬などの環境に害を及ぼす物質が生物の体内に入り込む可能性があるため、薬物動態学で研究されています。したがって、これらの化学物質の健康への影響は、政府またはEPAやWHOなどの国際機関による研究と安全性試験の対象となっています。^{[27] [28]}これらの化学物質が体内に留まる時間、致死量、その他の要因が、生態毒性学の主な焦点です。

非コンパートメント

• フリーウェア: R用の bear と PK 、Julia用の MetidaNCA
• 商用: PumasCP、MLAB、EquivTest、Kinetica、MATLAB/SimBiology、PKMP、Phoenix/WinNonlin、PK Solutions、RapidNCA。

コンパートメントベース

• フリーウェア: ADAPT、Boomer (GUI)、SBPKPD.org (システム生物学主導の薬物動態学および薬力学)、WinSAAM、PKfit for R、PharmaCalc および PharmaCalcCL、Java アプリケーション。
• 商用: Pumas、PrecisePK、Imalytics、Kinetica、MATLAB/SimBiology、Phoenix/WinNonlin、PK Solutions、PottersWheel、ProcessDB、SAAM II。

生理学に基づく

• フリーウェア: MCSim
• 商用: Pumas、acslX、Cloe PK、GastroPlus、MATLAB/SimBiology、PK-Sim、ProcessDB、Simcyp、Entelos PhysioLab Phoenix/WinNonlin、ADME Workbench。

人口PK

• フリーウェア: WinBUGS、ADAPT、S-ADAPT / SADAPT-TRAN、Boomer、PKBugs、Pmetrics for R。
• 商用: Pumas、PrecisePK、Kinetica、MATLAB/SimBiology、Monolix、NONMEM、Phoenix/NLME、PopKinetics for SAAM II、USC*PACK、DoseMe-Rx、Navigator Workbench。

治療薬モニタリング（TDM）

• コマーシャル: Lyv、PrecisePK

シミュレーション

上記のすべてのモデルベースのソフトウェア。

• フリーウェア: Pumas、COPASI、Berkeley Madonna、MEGen。

徹底したトレーニングを提供することで最も有名な世界的なセンターとしては、バッファロー大学、 フロリダ大学、ヨーテボリ大学、ライデン大学、オタゴ大学、サンフランシスコ大学、北京大学、東京大学、ウプサラ大学、ワシントン大学、マンチェスター大学、モナッシュ大学、シェフィールド大学などがあります。^[1]