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| 臨床データ | |
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| 商号 | ゾナルタ |
| その他の名前 | 4-ヒドロキシ-N-デスメチルタモキシフェン; デスメチルヒドロキシタモキシフェン |
投与経路 | 経口摂取 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 | |
| パブケム CID |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.208.548 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２ |
| モル質量 | 373.496 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エンドキシフェンは、 4-ヒドロキシ-N-デスメチルタモキシフェンとも呼ばれ、トリフェニルエチレン基の非ステロイド性 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であり、タンパク質キナーゼC（PKC）阻害剤でもあります。エストロゲン受容体陽性乳がんの治療薬および双極性障害の躁病の治療薬として開発中です。[1] [2]経口摂取します。[2]
エンドキシフェンはタモキシフェンの活性代謝物であり、以前のホルモン療法（タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、フルベストラント）が効かなかった患者に効果があることがわかっています。 [3] [4] [5]プロドラッグのタモキシフェンはCYP2D6酵素によって代謝され、エンドキシフェンとアフィモキシフェン（4-ヒドロキシタモキシフェン）が生成されます。[6]
現在、エンドキシフェンはインド医薬品管理局により、双極性I型障害の混合症状の有無にかかわらず躁病エピソードの急性治療薬として承認されている。[7]インタス・ファーマシューティカルズ社がゾナルタというブランド名で製造・販売している。[8]
医療用途
双極性障害
インドでは、エンドキシフェンは双極性I型障害に伴う躁病エピソードまたは混合エピソードの治療に使用されています。[9] [7]エンドキシフェンは双極性I型障害患者の躁病症状だけでなく混合エピソード症状も改善することがわかっており、この疾患に対する効果的で忍容性の高い治療薬と考えられています。[10]
双極性障害は、タンパク質キナーゼC（PKC）の細胞内シグナル伝達の過剰活性化と関連している。 [11]現在までに、3段階の臨床試験が行われてきた。そして、第3相試験では、エンドキシフェンはYoung Mania Rating Scale（YMRS）の総スコアを33.1から17.8に低下させた。エンドキシフェンでは、Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale （MADRS）スコアの有意な（p < 0.001）改善が観察された（4.8から2.5）。エンドキシフェンは、臨床全般印象-病気の重症度スコアの変化に見られるように、被験者によく忍容されている。[12]
副作用
エンドキシフェンの最も一般的な副作用は、頭痛、嘔吐、不眠症です。その他の副作用は、胃炎、上腹部不快感、下痢、落ち着きのなさ、傾眠などでした。[8]双極性I型障害の躁病エピソードの管理のための他の治療法で報告されている有害事象の一部は、血小板数の減少、血中甲状腺刺激ホルモンレベルの変化など、エンドキシフェンの臨床開発プログラムでは観察されませんでした。試験実施中に死亡、重篤または重大な有害事象はありませんでした。全体として、エンドキシフェンは、混合症状の有無にかかわらず、急性躁病エピソードを伴う双極性I型障害患者において忍容性が高く安全であることがわかりました。[12] [10]ここで重要な注意点は、試験期間が非常に短かったことです（わずか3週間）。エンドキシフェンの長期安全性は、双極性障害患者では確立されていません。
薬理学
薬力学
選択的エストロゲン受容体調節薬
エンドキシフェンは、エストロゲン作用と抗エストロゲン作用を持つ選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）です。エンドキシフェンの薬理学を評価した最初の研究では、エストロゲン受容体（ER）に対する親和性がエストラジオールの25%であったのに対し、アフィモキシフェンはERに対する親和性がエストラジオールの35%でした。[13]この研究におけるエンドキシフェンとアフィモキシフェンの抗エストロゲン作用は非常に類似していました。[13]別の研究では、エンドキシフェンのERαに対する親和性はエストラジオールと比較して12.1%、ERβに対する親和性は4.75%でした。[14]比較すると、アフィモキシフェンのERαおよびERβに対する相対結合親和性は、エストラジオールと比較してそれぞれ19.0%および21.5%でした。[14]さらに別の調査では、エンドキシフェンとアフィモキシフェンはともにERに対するエストラジオールの181%の親和性を示したが、タモキシフェンは2.8%、N-デスメチルタモキシフェンは2.4%であった。[15]
プロテインキナーゼC阻害
エンドキシフェンが双極性障害 I 型において治療効果を発揮する正確なメカニズムは解明されていない。しかし、エンドキシフェンの効能はタンパク質キナーゼ C (PKC) を介している可能性がある。PKC は脳内に多く存在する酵素ファミリーであり、神経伝達のシナプス前部とシナプス後部の両方の側面を調節する上で主要な役割を果たす。PKC が過剰に活性化すると、双極性障害に関連する症状が生じる。PKC シグナル伝達経路は、構造的に異なる 2 つの抗躁薬、リチウムとバルプロ酸の作用の標的である。[8]
エンドキシフェンは前臨床研究においてタモキシフェンに比べてPKC活性を阻害する効力が4倍高く、標的組織への作用にはアイソザイムシトクロムP450 2D6（CYP2D6）に依存しない。[16]
薬物動態
経口投与されたエンドキシフェンは急速に吸収され、全身に利用可能である。ピーク到達時間（Tmax）は経口投与後4.5～6時間である。エンドキシフェンはシトクロムP450酵素によって代謝されない。エンドキシフェンの半減期（t½）は52.1～58.1時間である。[17]
研究
エンドキシフェンは乳がんの治療薬としての可能性を研究されてきた。[18] [19]
参考文献
- ^ 「Z-エンドキシフェン塩酸塩」NCI薬物辞書。
- ^ ab "エンドキシフェン - Intas Pharmaceuticals/Jina Pharmaceuticals - AdisInsight".
- ^ Hawse JR、Subramaniam M、Cicek M、Wu X、Gingery A、Grygo SB、et al. (2013). 「エンドキシフェンの分子的作用機序は濃度依存的であり、他の抗エストロゲンとは異なる」。PLOS ONE . 8 (1): e54613. Bibcode :2013PLoSO...854613H. doi : 10.1371/journal.pone.0054613 . PMC 3557294. PMID 23382923 .
- 一般向け要約: Ericson J (2013 年 12 月 12 日)。「新しい乳がん治療薬エンドキシフェンは、従来のホルモン療法に抵抗性のある患者に有望」。Medical Daily。
- ^ Wu X、Hawse JR、Subramaniam M、Goetz MP、Ingle JN、Spelsberg TC (2009 年 3 月)。「タモキシフェンの代謝物であるエンドキシフェンは、乳がん細胞におけるエストロゲン受容体アルファを分解する強力な抗エストロゲンである」。Cancer Research。69 ( 5 ) : 1722–7。doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3933。PMID 19244106。
- ^ Gingery A, Subramaniam M, Pitel KS, Reese JM, Cicek M, Lindenmaier LB, et al. (2014). 「乳がんに対する新しいホルモン療法、エンドキシフェンのマウス骨格への影響」. PLOS ONE . 9 (5): e98219. Bibcode :2014PLoSO...998219G. doi : 10.1371/journal.pone.0098219 . PMC 4031133. PMID 24853369 .
- ^ Wilcken N (2016). 「乳がん：サブタイプの疾患」. Cancer Forum . 40 (3). 2016年12月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月12日閲覧。
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- ^ abc 「医薬品ファクトシート - ゾナルタ」(PDF)。インタス製薬。 2021年10月1日。
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- ^ Ahmad A、Shahabuddin S、Sheikh S、Kale P、Krishnappa M、Rane RC、Ahmad I (2010 年 12 月)。「エンドキシフェン、乳がん治療の新たな礎: 健康な被験者における安全性、忍容性、全身バイオアベイラビリティの実証」。臨床薬 理学と治療学。88 (6): 814–7。doi :10.1038/clpt.2010.196。PMID 20981001。S2CID 24590365 。
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- ^ Goetz MP (2018年2月). 「乳がんに対するエンドキシフェンの開発」.血液学と腫瘍学の臨床的進歩. 16 (2): 102–105. PMC 7864591. PMID 29741509 .
外部リンク
- エンドキシフェン - AdisInsight