破骨細胞

破骨細胞
破骨細胞の光学顕微鏡写真。典型的な特徴として、複数の核と「泡状の」細胞質を持つ大きな細胞が見られます。
破骨細胞1個を示す図
詳細
前駆	破骨細胞前駆細胞
位置	骨
関数	骨組織の破壊
識別子
ラテン	破骨細胞
メッシュ	D010010
TH	H2.00.03.7.00005
ＦＭＡ	66781
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

破骨細胞（古代ギリシャ語のὀστέον （osteon）  「骨」とκλαστός （clastos） 「壊れた」に由来）は、骨組織を分解する骨細胞 の一種です。この機能は、椎骨骨格の骨の維持、修復、およびリモデリングに不可欠です。破骨細胞は、酸とコラーゲナーゼを分泌して、水和タンパク質とミネラルの複合体を分子レベルで分解および消化します。このプロセスは、骨吸収として知られています。このプロセスは、血中カルシウム濃度の調節にも役立ちます。

破骨細胞は、骨の吸収が起こっている表面に存在します。そのような表面では、破骨細胞は吸収湾 (ハウシップ窩)と呼ばれる浅い窪みに位置しているのが見られます。吸収湾は、破骨細胞がその下の骨を侵食することによって作られます。破骨細胞の下部の境界には、細胞膜が深く折り込まれているため、指のような突起が見られます。この境界は波状縁と呼ばれます。波状縁は、吸収湾内で骨の表面と接しています。波状縁の周囲は、細胞小器官がない代わりにアクチン フィラメントが豊富なリング状の細胞質領域に囲まれています。この領域は、明瞭領域または密封領域と呼ばれます。アクチン フィラメントにより、密封領域を囲む細胞膜はハウシップ窩の骨壁にしっかりと固定されます。このようにして、波打った縁と骨吸収が起こっている骨との間に、閉じた破骨細胞下区画が形成される。破骨細胞は、この区画に水素イオン、コラーゲナーゼ、カテプシン K、加水分解酵素を分泌する。破骨細胞による骨基質の吸収には、(1) 無機成分 (ミネラル) の溶解、および (2) 骨基質の有機成分の消化という 2 つの段階がある。破骨細胞は水素イオンを破骨細胞下区画に送り込み、酸性の微小環境を作り出すことで骨ミネラルの溶解性を高め、その結果、骨ミネラルが破骨細胞の細胞質に放出されて再進入し、近くの毛細血管に運ばれる。ミネラルが除去された後、コラーゲナーゼとゼラチナーゼが破骨細胞下区画に分泌される。これらの酵素は、脱灰した骨基質のコラーゲンやその他の有機成分を消化・分解する。分解産物は、波状縁で破骨細胞によって貪食される。その貪食特性のため、破骨細胞は単核貪食細胞系(MPS) の構成要素であると考えられている。破骨細胞の活動はホルモンとサイトカインによって制御される。甲状腺ホルモンであるカルシトニンは、破骨細胞の活動を抑制します。破骨細胞は副甲状腺ホルモン (PTH) の受容体を持っていません。しかし、PTH は骨芽細胞を刺激して、破骨細胞刺激因子と呼ばれるサイトカインを分泌させ、これが破骨細胞の活動を強力に刺激します。^[1]

破骨細胞（/odon·to·clast/; o-don´to-klast）は、乳歯の歯根の吸収に関連する破骨細胞である。^{[2] [3] [4]}

破骨細胞は大きな多核細胞で、骨上のヒトの破骨細胞は通常4つの核を持ち^[5]、直径は150～200 μmです。破骨細胞誘導性サイトカインを使用してマクロファージを破骨細胞に変換すると、直径が100 μmに達する非常に大きな細胞が発生します。これらは数十の核を持ち、通常は主要な破骨細胞タンパク質を発現しますが、非天然の基質のため、生きた骨の細胞とは大きく異なります。^{[6] [7]} 多核の集合した破骨細胞のサイズにより、多くのマクロファージのイオン輸送、タンパク質分泌、小胞輸送能力を骨の局所領域に集中させることができます。

骨では、破骨細胞は骨表面の吸収ベイまたはハウシップ 小窩と呼ばれる窪みに存在します。破骨細胞は、均質で「泡状」の外観を持つ細胞質が特徴です。この外観は、高濃度の小胞と空胞によるものです。これらの空胞には、酸性ホスファターゼで満たされたリソソームが含まれます。これにより、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ(TRAP) とカテプシン Kの高発現を染色することで、破骨細胞を特徴付けることができます。破骨細胞の粗面小胞体はまばらで、ゴルジ体は広範囲にわたります。^{[8] [9] [10]}

骨吸収が活発な部位では、破骨細胞は骨組織の表面に対向する特殊な細胞膜「波状境界」を形成します。この広範囲に折り畳まれた波状境界は、吸収区画の内容物の分泌と吸収のための細胞表面を大幅に増加させることで骨の除去を促進し、骨を活発に吸収している破骨細胞の形態学的特徴です。

1873年の発見以来、その起源についてはかなりの議論がなされてきた。3つの説が支配的であった。1949年から1970年にかけては、破骨細胞と骨芽細胞は同じ系統であり、骨芽細胞が融合して破骨細胞を形成するという結合組織起源説が有力であった。長年の論争の後、現在ではこれらの細胞はマクロファージの自己融合から発生することが明らかになっている。^[11]単球貪食系が破骨細胞の前駆体であると認識されたのは1980年代初頭であった。 ^{[12]破骨細胞の形成には、} RANKL（核因子κβリガンドの受容体活性化因子）とM-CSF（マクロファージコロニー刺激因子）の存在が必要である。これらの膜結合タンパク質は、隣接する間質細胞と骨芽細胞によって生成されるため、これらの細胞と破骨細胞前駆細胞との直接接触が必要です。

M-CSF は、破骨細胞上の受容体、膜貫通チロシンキナーゼ受容体である c-fms (コロニー刺激因子 1 受容体) を介して作用し、チロシンキナーゼ Src の二次メッセンジャー活性化を引き起こします。これらの分子は両方とも破骨細胞形成に必要であり、単球/マクロファージ由来細胞の分化に広く関与しています。

RANKL は腫瘍壊死ファミリー ( TNF )のメンバーであり、破骨細胞形成に不可欠です。RANKL ノックアウト マウスは、破骨細胞の欠如または欠乏に加えて、大理石骨病の表現型および歯の萌出の欠陥を示します。RANKL は、 RANKを介して NF-κβ (核因子 κβ) および NFATc1 (活性化 T 細胞核因子、細胞質、カルシニューリン依存性 1) を活性化します。NF-κβ の活性化は、RANKL-RANK 相互作用の発生後ほぼすぐに刺激され、アップレギュレーションされません。ただし、NFATc1 の刺激は結合の発生後約 24～48 時間で始まり、その発現は RANKL 依存的であることが示されています。

破骨細胞の分化は、骨芽細胞によって産生されRANKLに結合してRANKとの相互作用を防ぐオステオプロテゲリン（OPG）によって阻害される。破骨細胞は造血系に由来するが、骨芽細胞は間葉系幹細胞に由来する。^{[13] [14]}

活性化されると、破骨細胞は走化性によって骨の微小骨折部位に移動する。破骨細胞は、下にある骨の消化によって形成されたハウシップ小窩と呼ばれる小さな空洞に存在する。封鎖領域は、破骨細胞の細胞膜が下にある骨に付着している部分である。封鎖領域は、ポドソームと呼ばれる特殊な接着構造のベルトで区切られている。骨基質への付着は、オステオポンチンなどの骨基質タンパク質の特定のアミノ酸モチーフArg-Gly-Aspを介して、αvβ3 などのインテグリン受容体によって促進される。破骨細胞は炭酸脱水酵素の作用により水素イオンを波状縁から吸収腔に放出し（H ₂ O + CO ₂ → HCO ₃ ⁻ + H ⁺） 、石灰化した骨基質を酸性化し、 Ca ²⁺、H ₃ PO ₄、H ₂ CO ₃ 、水、その他の物質に溶解するのを助けます。炭酸脱水酵素の機能不全は、ある種の大理石骨病を引き起こすことが報告されています。水素イオンは、プロトンポンプ、具体的には独特の液胞ATPaseによって、高濃度勾配に逆らってポンプされます。この酵素は、骨粗鬆症の予防を対象としています。さらに、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）グループのメンバーなどのいくつかの加水分解酵素が放出され、マトリックスの有機成分を消化します。これらの酵素は、リソソームによってコンパートメントに放出されます。これらの加水分解酵素のうち、カテプシン K が最も重要です。

カテプシン Kはコラーゲン分解パパイン様 システインプロテアーゼで、主に破骨細胞で発現し、骨吸収小窩に分泌されます。カテプシン K は、I 型コラーゲンおよびその他の非コラーゲン性タンパク質の分解に関与する主要なプロテアーゼです。カテプシン K 遺伝子の変異は、機能的なカテプシン K 発現の欠如を特徴とする遺伝性大理石骨病であるピクノジソストシスと関連しています。マウスでのカテプシン K のノックアウト研究では、大理石骨病の表現型が示されますが、これはカテプシン K 以外のプロテアーゼの発現の増加と破骨細胞形成の強化によって部分的に補われます。

カテプシン K は酸性条件下で最適な酵素活性を示します。分子量 37kDa のプロ酵素として合成され、自己触媒的切断によって活性化されると、分子量が約 27kDa の成熟した活性型に変換されます。

破骨細胞が吸収部位で分極すると、波状境界から吸収窩にカテプシン K が分泌されます。カテプシン K は細胞間小胞によって波状境界を越えて移行し、機能的分泌ドメインによって放出されます。これらの細胞間小胞内で、カテプシン K はTRAPによって生成された活性酸素種とともに、骨細胞外マトリックスをさらに分解します。

破骨細胞には、カテプシン B、C、D、E、G、Lなど、他のいくつかのカテプシンが発現しています。これらのシステインおよびアスパラギン酸プロテアーゼの骨内での機能は一般に不明であり、カテプシン K よりもはるかに低いレベルで発現しています。

カテプシン Lノックアウト マウスに関する研究は、野生型と比較してホモ接合型およびヘテロ接合型のカテプシン L ノックアウト マウスで海綿骨が減少したという報告と、骨格の異常は見つからなかったという報告があり、結果はまちまちです。

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP) は、20 種類を超える亜鉛依存性エンドペプチダーゼのファミリーで構成されています。破骨細胞の生物学におけるマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) の役割は明確に定義されていませんが、他の組織では、成長因子の活性化などの腫瘍促進活性と関連付けられており、腫瘍の転移や血管新生に必要です。

MMP9 は骨の微小環境に関係しています。破骨細胞によって発現され、破骨細胞の移動に必要であることが知られており、強力なゼラチナーゼです。MMP-9 を欠くトランスジェニック マウスでは、骨の発達、骨内血管新生、骨折の修復 に欠陥が生じます。

MMP-13 は骨吸収と破骨細胞の分化に関与していると考えられており、ノックアウトマウスでは破骨細胞数の減少、大理石骨病、骨吸収の減少が見られました。

破骨細胞によって発現される MMP には、MMP-9、-10、-12、および -14 が含まれます。MMP-9 を除いて、破骨細胞との関連性についてはほとんどわかっていませんが、封鎖領域では MMP-14 のレベルが高くなります。

1980年代と90年代には、典型的な破骨細胞の生理機能が詳細に研究されました。波状縁が分離され、そこを通過するイオン輸送が生化学的に詳細に直接研究されました。エネルギー依存の酸輸送が検証され、仮説上のプロトンポンプが精製されました。^{[15] [16]}破骨細胞の培養が成功したことで、破骨細胞は、吸収区画の酸性化と骨ミネラルの可溶化のための大量のプロトン輸送をサポートするように組織化されていることが明らかになりました。これには、膜電位を制御する波状縁のCl ^-透過性と、生理学的に許容される範囲で細胞質pHを維持するための基底外側のCl ^- /HCO ₃ ^-交換が含まれます。^{[17] [18] [19]}

イオン分泌の有効性は、破骨細胞が骨吸収区画の周囲に効果的なシールを形成するかどうかにかかっています。この「シールゾーン」の配置は、破骨細胞表面に発現するインテグリンによって媒介されるようです。^[20]シールゾーンが定位置にあると、多核破骨細胞は自己再編成します。骨吸収区画に隣接する高度に陥入した波状膜を発達させることで、大量の分泌活動が可能になります。さらに、波状境界から細胞の自由膜へのミネラルと分解コラーゲンの小胞トランスサイトーシスと、細胞外区画への放出が可能になります。 ^{[21] [22]}この活動により骨吸収が完了し、ミネラル成分とコラーゲン断片の両方が全身循環に放出されます。

破骨細胞は、副甲状腺からの副甲状腺ホルモン（PTH）、甲状腺からのカルシトニン、成長因子インターロイキン6（IL-6）など、いくつかのホルモンによって制御されています。この最後のホルモンであるIL-6は、骨粗鬆症の要因の1つです。骨粗鬆症は、破骨細胞の骨吸収活動と骨芽細胞の骨形成活動の間に不均衡がある場合に発生します。^[23]

破骨細胞の活性は、骨芽細胞によって産生される2つの分子、すなわちオステオプロテゲリンとRANKリガンドの相互作用によっても媒介される。これらの分子もまた、破骨細胞の分化を制御する。^{[24] [25]}

歯細胞は乳歯の歯根の吸収に関わる破骨細胞である。^{[2] [3] [4]}

破骨細胞は、骨を折ったり元に戻したりするために使用される器具でもあります (語源はギリシャ語のosteon (骨) とklastos (壊れた) です)。混乱を避けるために、この細胞はもともと osotoclast (破骨細胞) と呼ばれていました。外科用器具が使用されなくなったため、この細胞は現在の名前で知られるようになりました。

巨大破骨細胞は、骨パジェット病やビスフォスフォネート中毒などのいくつかの疾患で発生することがあります。

猫では、異常な破歯細胞の活動により破歯細胞吸収性病変が引き起こされ、影響を受けた歯の抜歯が必要になる場合があります。

破骨細胞は、歯列矯正による歯の移動や歯周病に侵された歯の病的な移動において重要な役割を果たします。

破骨細胞は1873年にケーリカーによって発見されました。^[12]

• 胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト
• 成人の体内の異なる細胞タイプのリスト

• MedicineNet 2013-05-25 にWayback Machineでアーカイブされました
• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の破骨細胞
• 破骨細胞の生命
• Random42 : 骨のリモデリングにおける破骨細胞の役割に関する Random42 科学コミュニケーションによるアニメーション