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クロミフェン（クロミフェンとも呼ばれる）は、多内分泌代謝卵巣症候群を含む、排卵しない女性の不妊治療に使用される薬です。[ 5 ]経口投与されます。[ 5 ]
一般的な副作用には、骨盤痛やほてりがあります。[ 5 ]その他の副作用には、視覚の変化、嘔吐、睡眠障害、卵巣がん、けいれんなどがあります。[ 5 ] [ 6 ]肝疾患のある人、原因不明の異常な膣出血のある人、または妊娠している人には推奨されません。[ 6 ] [ 7 ]クロミフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）ファミリーの薬剤であり、非ステロイド性薬剤です。[ 7 ] [ 8 ]視床下部からGnRHを放出させ、続いて下垂体前葉からゴナドトロピンを放出させることで作用します。[ 6 ]
クロミフェンは1967年に米国で医療用途として承認されました。[ 5 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 9 ]その導入により、生殖補助医療の時代が始まりました。[ 10 ]
クロミフェン（特に精製されたエンクロミフェン異性体）は、性腺機能低下症の男性のテストステロン値を上昇または回復させる強力な能力があることもわかっています。[ 11 ]スポーツのパフォーマンス向上に使用できますが、世界アンチ・ドーピング機構によって禁止されています。
クロミフェンは、無排卵または乏排卵による不妊症の人に排卵を誘発するためのいくつかの代替手段の 1 つです。[ 12 ]原因不明の不妊症の人にクロミフェンを使用することの証拠は不足しています。[ 13 ]このような場合、クロミフェン治療による臨床妊娠率は 1 周期あたり 5.6% であるのに対し、治療なしの場合は 1 周期あたり 1.3%～4.2% であることが研究で観察されています。[ 12 ]クロミフェンは、他の生殖補助医療技術と併用して、これらの他の方法の成功率を高めるためにも使用されています。 [ 14 ]
クロミフェンは、生物学的な子供を望むトランス女性の精子形成を回復させるために効果的に使用されてきた。 [ 15 ]女性化ホルモン療法が妊孕性に及ぼす影響は明らかではないが、精子産生を阻害する可能性があることは知られている。[ 16 ]
クロミフェンは、男性性腺機能低下症の治療において、テストステロン補充療法の代替として使用されることがある。[ 17 ]このような用量では、性腺機能低下症の男性のテストステロン値を2～2.5倍に増加させることがわかっている。[ 17 ] [ 18 ]テストステロン補充療法の比較試験における質問票の使用には疑問が呈されているものの、クロミフェンの低コスト、治療上の利点、および性腺機能低下症の改善に対する価値の高さが指摘されている。[ 19 ]
クロミフェンは、エンクロミフェンとズクロミフェンという2つの立体異性体が等量で含まれています。ズクロミフェンはエストロゲン様作用を持ち、エンクロミフェンはアンドロゲン様作用、つまりHPG軸の刺激によってテストステロン産生を促進します。このため、精製されたエンクロミフェン異性体は、両異性体の標準的な混合物と比較して、テストステロン増加効果が2倍高いことがわかっています。[ 11 ]さらに、エンクロミフェンの半減期はわずか10時間ですが[ 4 ]、ズクロミフェンの半減期は数日から1週間程度なので、テストステロン増加が目的であれば、クロミフェンを定期的に服用すると、アンドロゲン様作用よりもエストロゲン様作用がはるかに長く持続する可能性があります。[ 20 ]
クロミフェンは女性化乳房の治療に用いられてきた。[ 21 ]一部の女性化乳房症例の治療に有効であることが分かっているが、この適応症においてはタモキシフェンやラロキシフェンほど効果的ではない。 [ 22 ]女性化乳房に対する効果は一定ではなく（おそらくズクロミフェン異性体がエストロゲン様作用を持つため）、そのためこの疾患の治療には推奨されない。[ 23 ]純粋なエンクロミフェン異性体は、ズクロミフェン異性体を含まないため（前述の通り）、クロミフェンよりも女性化乳房の治療に効果的である可能性が高い。
ズクロミフェンは半減期が長いため、投与中止後少なくとも261日間は尿中に検出される可能性がある[ 24 ]（半減期が30日の場合、投与中止後261日経過しても、ズクロミフェンのピークレベルの0.24%が排泄されているが、半減期が10時間のエンクロミフェンでは、同じ0.24%のレベルに4日以内に達する）。
世界アンチ・ドーピング機構（WADA）は、クロミフェンをホルモンおよび代謝調節剤のカテゴリーS4に分類して禁止している。クロミフェンは、運動能力向上を目的としたオンラインで入手可能な闇市場製品に、表示されていない成分として含まれている可能性がある。アナボリック作用を持つ他の物質と同様に、クロミフェンは男性の筋肉量増加につながる。[ 25 ]
クロミフェンは鶏の産卵を促進するため、アスリートは汚染された食品を通して意図せずこの物質を摂取してしまう可能性がある。[ 26 ] WADAの研究では、産卵鶏に投与されたクロミフェンが卵に移行することが判明したが、卵の摂取とドーピングを区別する方法を開発することができた。[ 27 ]
禁忌には、薬剤アレルギー、妊娠、過去の肝臓疾患、原因不明の異常な膣出血、多嚢胞性卵巣症候群以外の卵巣嚢胞、未治療の副腎または甲状腺疾患、および下垂体腫瘍が含まれます。[ 7 ]
クロミフェンの使用に伴う最も一般的な副作用（10%以上の人）は、可逆的な卵巣肥大である。 [ 7 ]
まれな副作用（1～10%の人）には、視覚症状（視界のぼやけ、複視、飛蚊症、光過敏症、暗点）、頭痛、血管運動性紅潮（またはほてり）、光過敏症および瞳孔収縮、異常子宮出血および/または腹部不快感などがあります。[ 7 ]
まれな有害事象（1%未満）には、高トリグリセリド血症、肝炎、可逆性脱毛症、卵巣過剰刺激症候群などがあります。[ 7 ]
不妊治療にクロミフェンを使用しても、先天異常や流産の発生率は変化しないようです。[ 7 ]クロミフェンは肝臓の異常や肝毒性の症例がいくつか報告されています。[ 28 ]
いくつかの研究では、クロミフェンを1年以上使用すると卵巣がんのリスクが増加する可能性があることが示唆されています。[ 13 ]これは、妊娠したことがなく、妊娠しない人に限ったことかもしれません。[ 29 ]その後の研究では、これらの知見を裏付けることはできませんでした。[ 12 ] [ 30 ]
クロミフェンは悪性黒色腫および甲状腺癌のリスク増加と関連していることが示されている。[ 3 ]甲状腺癌のリスクは生存可能な妊娠数とは関連していなかった。[ 31 ]
クロミフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）として作用する非ステロイド性トリフェニルエチレン誘導体です。[ 14 ]これは、それぞれ独自の薬理学的特性を持つズクロミフェン（約38%）とエンクロミフェン（約62%）の非ラセミ混合物から構成されています。[ 32 ]これは、エストロゲン受容体（ER）の混合アゴニストおよびアンタゴニストです。クロミフェンは、ベースラインのエストロゲンレベルが低い状況ではERαを活性化し、ベースラインのエストロゲンレベルが高い状況では受容体を部分的にブロックします。[ 18 ]逆に、 ERβのアンタゴニストです。[ 18 ]クロミフェンは子宮で抗エストロゲン作用を示します。[ 33 ]脂質、心血管系、乳房など、多くの標的組織におけるクロミフェンの影響に関する臨床研究はほとんどありません。[ 33 ] [ 34 ]クロミフェンの骨に対する好ましい効果が観察されている。[ 18 ] [ 33 ] [ 34 ]クロミフェンは女性のインスリン様成長因子1 （IGF-1）レベルを低下させることがわかっている。[ 35 ]
クロミフェンは、48 時間以上核内に保持される長時間作用型 ERリガンドです。[ 36 ]クロミフェンは、関連するトリフェニルエチレン SERM であるタモキシフェンやトレミフェンと同様の代謝経路を介して活性化されるプロドラッグです。[ 37 ] [ 38 ]クロミフェンの ER に対する親和性は、さまざまな研究でエストラジオールに対して0.1 ～ 12% の範囲であり、タモキシフェンの範囲 (0.06 ～ 16%) と類似しています。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]クロミフェンの主要な活性代謝物である 4-ヒドロキシクロミフェンと、タモキシフェンの主要な活性代謝物であるアフィモキシフェン(4-ヒドロキシタモキシフェン) は、ヒトMCF-7乳がん細胞の ER に対する親和性がそれぞれエストラジオールの 89～251% および 41～246% である。[ 42 ] [ 43 ] 4-ヒドロキシクロミフェンの異性体の ER 親和性は、エストラジオールに対して( E )-4-ヒドロキシクロミフェンで 285%、( Z )-4-ヒドロキシクロミフェンで 16% であった。[ 42 ] 4-ヒドロキシ- N -デスエチルクロミフェンは 4-ヒドロキシクロミフェンと同様の ER 親和性を有する。[ 38 ]ある研究では、クロミフェンとその代謝物のERαに対する親和性は、クロミフェンで約100 nM、 4-ヒドロキシクロミフェンで約2.4 nM、N-デスエチルクロミフェンで約125 nM 、4-ヒドロキシ-N-デスエチルクロミフェンで約1.4 nMであった。[ 38 ]
クロミフェンにはエストロゲン作用もあるが、排卵を刺激する主な原因は抗エストロゲン作用であると考えられている。[ 5 ]クロミフェンは主に視床下部で作用し、視床下部のERを枯渇させ、循環する内因性エストラジオールの負のフィードバック効果を阻害する。その結果、視床下部のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）パルス頻度と卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）の循環濃度が増加する。
正常な生理的女性ホルモン周期では、排卵後7日目に、黄体から産生される高濃度のエストロゲンとプロゲステロンが視床下部と下垂体前葉におけるGnRH、FSH、LHの分泌を抑制します。排卵後の期間に受精が起こらない場合、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の不足により黄体は崩壊します。hCGは通常、妊娠中にプロゲステロンとエストロゲンのレベルを維持するために胚によって産生されます。
治療上、クロミフェンは月経周期の初期に投与され、卵胞の形成を促します。卵胞はエストロゲンを産生し、エストロゲンは血清中に循環します。クロミフェンが存在すると、体は前回の周期の22日目と同様に、エストロゲンレベルが低いと認識します。エストロゲンは視床下部に効果的に負のフィードバックを及ぼすことができなくなるため、GnRHの分泌がより速く拍動的になり、その結果、下垂体からのゴナドトロピン放出が増加します。（GnRHの拍動が速く振幅が小さいほどLHとFSHの分泌が増加し、GnRHの拍動が不規則で振幅が大きいほどLHとFSHの比率が低下します。）FSHレベルの上昇は、より多くの卵胞の成長を促し、その後卵胞が破裂して排卵を引き起こします。排卵は、クロミフェン投与後6～7日後に最も多く起こります。
正常な男性では、 8 か月にわたって 50 mg/日のクロミフェンを投与すると、若い男性ではテストステロン値が約 870 ng/dL、高齢の男性では約 490 ng/dL 上昇することがわかっています。[ 18 ]エストラジオール値は、若い男性では62 pg/mL、高齢の男性では 40 pg/mL 上昇しました。[ 18 ]これらの結果は、クロミフェンの性腺刺激ホルモン作用が高齢の男性よりも若い男性の方が強いことを示唆しています。[ 18 ]性腺機能低下症の男性では、クロミフェンによってテストステロン値が 293 ～ 362 ng/dL、エストラジオール値が 5.5 ～ 13 pg/mL 上昇することがわかっています。[ 18 ]テストステロン値が低い男性（<400 ng/dL）を対象とした大規模な臨床研究では、25 mg/日のクロミフェン投与により、3 か月の治療後にテストステロン値が 309 ng/dL から 642 ng/dLに上昇した。[ 44 ] HDL コレステロール、トリグリセリド、空腹時血糖値、プロラクチン値に有意な変化は認められなかったが、総コレステロール値は有意に低下した。[ 18 ] [ 44 ]
クロミフェンは、24-デヒドロコレステロール還元酵素によるデスモステロールからコレステロールへの変換を阻害する。[ 45 ] [ 46 ]デスモステロール症の誘発や、白内障や魚鱗癬などの関連症状が長期間曝露されると懸念されたため、クロミフェンは乳がんの治療には使用されなかった。[ 45 ] [ 46 ]クロミフェンの継続使用によりデスモステロール濃度が10%上昇することがわかっており、クロミフェンの高用量（200 mg/日）の継続使用により視覚障害が生じることが報告されている。[ 47 ] [ 48 ] 2025年には、クロミフェンは、構造的に関連する分子であるタモキシフェンおよびトレミフェンとともに、チューブリンと相互作用してその重合を阻害することが報告された。[ 49 ]
クロミフェンは、代謝物としてN-デスエチルクロミフェン、クロミフェノキシド（クロミフェンN-オキシド）、4-ヒドロキシクロミフェン、および4-ヒドロキシ-N-デスエチルクロミフェンを生成します。[ 2 ] [ 50 ]クロミフェンは、最も重要なプロドラッグであり、4-ヒドロキシクロミフェンと4-ヒドロキシ-N-デスエチルクロミフェンは、その代謝物の中で最も活性が高いものです。[ 37 ] [ 38 ]ある研究では、クロミフェン50mgを1回投与した後のピークレベルは、クロミフェンで20.37 nmol/L、 4-ヒドロキシクロミフェンで0.95 nmol/L、4-ヒドロキシ-N-デスエチルクロミフェンで1.15 nmol/Lでした。[ 2 ]
クロミフェンは、治療コース開始後5〜10日で作用発現し、消失半減期は約4〜7日である。[ 2 ] [ 4 ]ある研究では、クロミフェン50mgを単回投与した後、クロミフェンの半減期は128時間（5.3日）、4-ヒドロキシクロミフェンの半減期は13時間、4-ヒドロキシ-N-デスエチルクロミフェンの半減期は15時間であった。[ 2 ] CYP2D6*10アレルを持つ個体では、4-ヒドロキシクロミフェンと4-ヒドロキシ-N-デスエチルクロミフェンの半減期が長かった。[ 2 ]主にCYP2D6遺伝子の違いにより、クロミフェンの定常状態濃度と個々の反応は非常に変動が大きい。[ 51 ]
クロミフェンの代謝の大部分は肝臓で行われ、そこで腸肝循環を受ける。クロミフェンとその代謝物は主に糞便（42％）を通して排泄され、排泄は投与中止後最大6週間まで続くことがある。[ 32 ]
クロミフェンはトリフェニルエチレン誘導体です。これは、シスエンクロミフェン（（E） -クロミフェン）型とトランスズクロミフェン（（Z） -クロミフェン）型の2つの幾何異性体の混合物です。これら2つの異性体は、クロミフェンの混合エストロゲン作用と抗エストロゲン作用に寄与しています。[ 10 ]合成後のこれらの異性体の典型的な比率は、ズクロミフェン38％とエンクロミフェン62％です。[ 4 ]米国薬局方では、クロミフェン製剤は30％から50％のズクロミフェンを含有しなければならないと規定されています。[ 4 ]
ウィリアム・S・メレル化学会社のフランク・パロポリ率いるチームは1956年にクロミフェンを合成し、その生物学的活性が確認された後、1959年11月に特許が出願され発行された。 [ 10 ] [ 52 ]メレルの科学者たちは以前にクロロトリアニセンとエタモキシトリフェトールを合成していた。[ 10 ]クロミフェンは1964年から1974年の間に進行乳がんの治療で研究され、有効であることが判明したが、長期使用によるデスモステローシスの懸念から中止された。[ 45 ] [ 53 ] [ 54 ]短期間の使用（例えば数日から数ヶ月）では同じ懸念は生じず、クロミフェンは他の適応症で研究され続けた。[ 46 ] [ 47 ]
臨床試験は治験薬申請（IND）に基づいて実施されました。クロミフェンは、サリドマイド悲劇を受けて可決された連邦食品・医薬品・化粧品法の1962年ケフォーバー・ハリス修正条項に基づいてINDが提出された3番目の薬剤でした。 [ 10 ] 1967年にクロミッドというブランド名で販売が承認されました。[ 10 ] [ 56 ]最初は稀発月経の治療に使用されていましたが、治療を受けている女性の妊娠率が予想よりも高かったため、無排卵の治療にも使用が拡大されました。[ 57 ]
この薬は、女性不妊治療における革命であり、生殖補助医療技術の現代時代の始まりであり、エリ・Y・アダシの言葉を借りれば「米国における多胎出産流行の始まり」であると広く考えられている。[ 10 ] [ 58 ]
同社は1980年にダウ・ケミカルに買収され、[ 59 ] [ 60 ] 1989年にはダウ・ケミカルがマリオン・ラボラトリーズの67%の株式を取得し、マリオン・メレル・ダウと改名した。[ 59 ] 1995年にはヘキストAGがマリオン・メレル・ダウの医薬品事業を買収した。[ 61 ]ヘキストは1999年にアベンティスの一部となり、[ 62 ] : 9–11その後サノフィの一部となった。[ 63 ]排卵誘発剤で最も広く処方されるようになり、無排卵または乏排卵を改善した。[ 64 ]
クロミフェンは、Beclom、Bemot、Biogen、Blesifen、Chloramiphene、Clofert、Clomene、ClomHEXAL、Clomi、Clomid、Clomidac、Clomifen、Clomifencitrat、Clomifene、Clomifène、Clomifene citrate、Clomifeni citras、Clomifeno、Clomifert、Clomihexal、Clomiphen、Clomiphene、Clomiphene Citrate、Cloninn、Clostil、Clostilbegyt、Clovertil、Clovul、Dipthen、Dufine、Duinum、Fensipros、Fertab、Fertec、Fertex、Ferticlo、Fertil、Fertilan、Fertilphen、Fertin、Fertomid、Ferton、Fertotab、Fertyl、Fetrop、Folistim、Genoclom、Genozym、Hete、I-Clomなど、世界中で多くのブランド名で販売されています。イカクロミン、クロフィット、クロメン、クロミフェン、ロミフェン、MER 41、ミロフェン、オフェルティル、オミフィン、オバミット、オバミット、オビナム、オビプレグ、オボファー、オブクロン、オブレット、ペルゴタイム、ピンフェチル、プロフェルティル、プロリフェン、プロブラ、レオメン、セロフェン、セロフェン、セルパファール、セルパファール、スロール、トコフェノ、ジマキン。[ 1 ]
クロミフェンは閉経前の女性の排卵誘発にほぼ専ら使用されており、閉経後の女性での研究は非常に限られている。[ 65 ]
クロミフェンは乳がんの治療と予防のために研究されましたが、毒性の問題により、タモキシフェンの発見と同様に、この適応症は放棄されました。[ 66 ]構造的に関連する薬剤トリパラノールと同様に、クロミフェンは24-デヒドロコレステロール還元酵素を阻害し、循環デスモステロール濃度を上昇させることが知られており、不可逆的な白内障などの副作用のリスクがあるため、乳がんの長期使用には好ましくありません。[ 67 ] [ 68 ]
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2025年7月現在非アクティブです（リンク）