神経毒

神経毒は^、神経組織を破壊する（神経毒性を引き起こす）毒素です。^{[ 3 ]神経毒は、}発達中の神経組織と成熟した神経組織の両方の機能に悪影響を及ぼす可能性のある、広範な外因性化学神経障害のクラスです。 ^{[ 4 ]}この用語は、異常に接触すると神経毒性を示す可能性のある内因性化合物を分類するためにも使用できます。 ^{[ 4 ]神経毒は}しばしば神経破壊的ですが、神経系の研究において、神経成分を特異的に標的とする能力は重要です。^{[ 6 ]}神経毒の一般的な例としては、鉛、^{[ 7 ]}エタノール（飲酒アルコール）、^{[ 8 ]}グルタミン酸、^{[ 9 ]}一酸化窒素、^{[ 10 ]}ボツリヌス毒素（例：ボトックス）、^{[ 11 ]}破傷風毒素、^{[ 12 ]}およびテトロドトキシンなどがあります。^{[ 6 ]}一酸化窒素やグルタミン酸などの物質は、実際には体の正常な機能に不可欠であり、過剰な濃度でのみ神経毒性作用を発揮します。

神経毒は、細胞膜を介したイオン濃度に対するニューロンの制御^{[ 6 ]} 、またはシナプスを介したニューロン間のコミュニケーション^{[ 13 ]}を阻害します。神経毒曝露の局所的な病理には、ニューロンの興奮毒性またはアポトーシス^{[ 14 ]}が含まれることが多いですが、グリア細胞の損傷も含まれる場合があります^{[ 15 ]}。神経毒曝露の肉眼的症状には、知的障害^{[ 5 ]} 、持続的な記憶障害^{[ 16 ]}、てんかん、認知症^{[ 17 ]}などの広範な中枢神経系の損傷が含まれる可能性があります。さらに、神経障害や筋障害などの神経毒を介した末梢神経系の損傷もよく見られます。抗酸化剤^{[ 8 ]}や抗毒素^{[ 18 ]}の投与など、神経毒を介した損傷を軽減することを目的とした多くの治療法が支持されています。

社会における神経毒への曝露は新しいことではなく、^{[ 19 ]}文明は何千年もの間、神経を破壊する化合物に曝露されてきた。注目すべき例の 1 つは、ローマ帝国時代に広範囲にわたる配管網が発達し、酢入りのワインを鉛鍋で煮て甘みを加える習慣があったことから、鉛に相当量曝露された可能性がある。この過程で「鉛の砂糖」として知られる酢酸鉛が生成される。 ^{[ 20 ]}神経毒が人類の歴史の一部であったのは、部分的には、神経系が脆弱で影響を受けやすく、障害を受けやすい性質を持っているためである。

The nervous tissue found in the brain, spinal cord, and periphery comprises an extraordinarily complex biological system that largely defines many of the unique traits of individuals. As with any highly complex system, however, even small perturbations to its environment can lead to significant functional disruptions. Properties leading to the susceptibility of nervous tissue include a high surface area of neurons, a high lipid content which retains lipophilic toxins, high blood flow to the brain inducing increased effective toxin exposure, and the persistence of neurons through an individual's lifetime, leading to compounding of damages.^[21] As a result, the nervous system has a number of mechanisms designed to protect it from internal and external assaults, including the blood brain barrier.

The blood–brain barrier (BBB) is one critical example of protection which prevents toxins and other adverse compounds from reaching the brain.^[22] As the brain requires nutrient entry and waste removal, it is perfused by blood flow. Blood can carry a number of ingested toxins, however, which would induce significant neuron death if they reach nervous tissue. Thus, protective cells termed astrocytes surround the capillaries in the brain and absorb nutrients from the blood and subsequently transport them to the neurons, effectively isolating the brain from a number of potential chemical insults.^[22]

This barrier creates a tight hydrophobic layer around the capillaries in the brain, inhibiting the transport of large or hydrophilic compounds. In addition to the BBB, the choroid plexus provides a layer of protection against toxin absorption in the brain. The choroid plexuses are vascularized layers of tissue found in the third, fourth, and lateral ventricles of the brain, which through the function of their ependymal cells, are responsible for the synthesis of cerebrospinal fluid (CSF).^[23] Importantly, through selective passage of ions and nutrients and trapping heavy metals such as lead, the choroid plexuses maintain a strictly regulated environment which contains the brain and spinal cord.^[22][23]

疎水性で小さいこと、またはアストロサイトの機能を阻害することによって、特定の神経毒を含む一部の化合物は脳に侵入して重大な損傷を引き起こすことができます。現代では、科学者や医師は神経毒の特定と治療という課題に直面しており、その結果、神経毒性学の研究と臨床研究の両方への関心が高まっています。^{[ 24 ]}臨床神経毒性学は主に急成長している分野ですが、多くの環境神経毒の特定において大きな進歩があり、750から1000の既知の潜在的に神経毒性のある化合物の分類につながっています。^{[ 21 ]}一般的な環境で神経毒を見つけることの極めて重要なため、米国環境保護庁（EPA）は化合物の神経毒性効果をテストおよび決定するための特定のプロトコルを開発しました（USEPA 1998）。さらに、 in vitroシステムは、過去のより一般的なin vivoシステムよりも大幅に改善されているため、使用が増加しています。改善の例としては、扱いやすく均一な環境、および全身代謝の汚染効果の排除が挙げられます。^{[ 24 ]}しかし、in vitroシステムでは、BBB形成における支持アストロサイトとニューロンの相互作用など、神経系の複雑さを適切に再現することが困難であるため、問題が生じている。^{[ 25 ]} in vitroで試験する際に神経毒を決定するプロセスをさらに複雑にしているのは、in vivoではin vitroのようにニューロンを化合物に直接曝露することができない可能性があるため、神経毒性と細胞毒性を区別することが難しい場合があることである。さらに、細胞の化学物質に対する反応は、神経毒と細胞毒の区別を正確に伝えるものではない可能性があり、酸化ストレスや骨格の変化などの症状はどちらに対しても発生する可能性がある。^{[ 26 ]}

この複雑な問題に対処するため、最近、適用された化合物に対する神経突起の伸長（軸索または樹状突起）が、in vitro試験環境における真の神経毒と細胞毒のより正確な区別として提案されている。しかし、このプロセスに伴う重大な不正確さのため、広く支持を得るのに時間がかかっている。^{[ 27 ]}さらに、生化学的メカニズムが神経毒試験でより広く使用されるようになり、化合物は、有機リン化合物（パラチオンやサリンガスを含む）のアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害など、細胞メカニズムの干渉を誘発するのに十分なかどうかをスクリーニングできるようになった。^{[ 28 ]}神経毒性を決定する方法はまだ大幅な開発が必要であるが、有害化合物と毒素曝露症状の特定は大幅に改善されている。

神経毒は化学的性質や機能は多様であるが、神経系内の必要な構成要素の破壊または阻害につながる何らかのメカニズムによって作用するという共通の特性を持っている。しかし、神経毒はその設計上、神経科学の分野で非常に有用である。ほとんどの生物の神経系は非常に複雑で生存に不可欠であるため、捕食者と被食者の両方から攻撃の標的となるのは当然である。有毒生物は捕食者や被食者を非常に迅速に制圧するために神経毒を使用することが多いため、毒素は標的チャネルに非常に特異的になるように進化し、他の標的に容易に結合しないようになっている^{[ 29 ]}（イオンチャネル毒素を参照）。このように、神経毒は神経系の特定の要素を正確かつ効率的に標的とする効果的な手段を提供する。神経毒に基づく標的化の初期の例として、放射性標識テトロドトキシンを使用してナトリウムチャネルをアッセイし、神経膜に沿ったその濃度に関する正確な測定値を得た。^{[ 29 ]}同様に、特定のチャネル活性を分離することによって、神経毒は、単一の一般的なナトリウムチャネルとカリウムチャネルが神経組織の機能の大部分を説明できると理論づけた、ニューロンの元のホジキン・ハクスリーモデルを改善する能力を提供しました。^{[ 29 ]}この基本的な理解から、テトロドトキシン、テトラエチルアンモニウム、ブンガロトキシンなどの一般的な化合物の使用により、個々のニューロンがどのような異なる方法で動作するかについて、より深い理解が得られました。

神経毒は神経系に悪影響を及ぼす化合物であるため、その作用機序の多くはニューロンの細胞プロセスを阻害することによって生じます。阻害されるプロセスは、膜脱分極機構からニューロン間のコミュニケーションまで多岐にわたります。ニューロンが期待される細胞内機能を実行したり、隣接する細胞に信号を伝達したりする能力を阻害することで、神経毒は^{ボツリヌス}毒素の場合のように全身の神経系停止を引き起こしたり[ ^{13 ] 、神経組織の死に至ることもあります[ 30 ]}。神経毒に曝露されてから症状が現れるまでにかかる時間は、毒素によって異なり、ボツリヌス毒素の場合は数時間^{[ 18 ] 、鉛の場合は数年[ 31 ]}のオーダーです。

阻害剤

ナトリウムチャネル

テトロドトキシン

テトロドトキシン（TTX）は、フグ、マンボウ、ハリセンボンなどを含むフグ目に属する生物によって産生される毒物です。^{[ 55 ]}フグでは、TTXは肝臓、生殖腺、腸、皮膚に存在します。^{[ 6 ] [ 56 ]} TTXは摂取すると致命的となる可能性があり、多くの国で一般的な中毒の原因となっています。TTX摂取の一般的な症状には、知覚異常（多くの場合、口と四肢に限られる）、筋力低下、吐き気、嘔吐などがあり^{[ 55 ]} 、摂取後30分以内に現れることが多いです。^{[ 57 ]} TTXが毒性を示す主なメカニズムは、ナトリウムチャネル機能を阻害し、神経伝達の機能的能力を低下させることです。この阻害は、TTX感受性（TTX-s）として知られる感受性の高いナトリウムチャネルのサブセットに大きく影響し、このサブセットはニューロン活動電位の脱分極相を駆動するナトリウム電流の大部分を担っている。^{[ 6 ]}

TTX耐性（TTX-r）は、TTXに対する感受性が限られている別の形態のナトリウムチャネルであり、侵害受容ニューロンに見られるような細い軸索に多く存在します。^{[ 6 ]}かなりの量のTTXが摂取されると、ニューロン上のナトリウムチャネルに結合し、ナトリウムに対する膜透過性を低下させます。これにより、シナプス後ニューロンで活動電位を誘発するために必要な興奮性信号の実効閾値が上昇します。^{[ 6 ]}この信号閾値の上昇の影響は、シナプス後ニューロンの興奮性の低下であり、その結果、運動機能と感覚機能が失われ、麻痺や死に至る可能性があります。TTX曝露後の生存の可能性を高めるために補助換気を行うこともできますが、現在、抗毒素はありません。しかし、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ネオスチグミンまたはムスカリン性アセチルコリン拮抗薬アトロピン（副交感神経活動を阻害する）の使用は、交感神経活動を十分に増加させ、TTX曝露後の生存の可能性を高めることができる。^{[ 55 ]}

カリウムチャネル

テトラエチルアンモニウム

テトラエチルアンモニウム（TEA）は、多くの神経毒と同様に、神経系への損傷作用によって最初に特定された化合物であり、クラーレと同様の方法で運動神経の機能、ひいては筋肉の収縮を阻害する能力があることが示されています。 ^{[ 58 ]}さらに、慢性的なTEA投与により、筋萎縮が誘発されます。^{[ 58 ]}後に、TEAは生体内では主に、活動電位に見られる遅延整流に関与するカリウムチャネルと、カルシウム依存性カリウムチャネルの一部の両方を阻害する能力によって機能することが判明しました。^{[ 32 ]}ニューロンにおけるカリウム流入を阻害するこの能力により、TEAは神経科学において最も重要なツールの1つとなっています。TEAがカリウムチャネルを阻害する能力は、カリウムイオンと同様の空間充填構造に由来するという仮説が立てられています。^{[ 58 ]} TEAが神経科学者にとって非常に有用なのは、カリウムチャネルの活性を特異的に除去する能力があるため、電位依存性ナトリウムチャネルなどの他のイオンチャネルのニューロン応答への寄与を研究できるからである。^{[ 59 ]}神経科学研究における多くの用途に加えて、TEAは病気の進行を制限する能力により、パーキンソン病の効果的な治療薬として機能することが示されている。 ^{[ 60 ]}

塩化物チャネル

クロロトキシン

クロロトキシン（Cltx）はサソリの毒に含まれる活性化合物であり、塩化物チャネルのコンダクタンスを阻害する能力によって主に毒性を発揮します。^{[ 33 ]}致死量のCltxを摂取すると、このイオンチャネルの破壊によって麻痺が生じます。ボツリヌス毒素と同様に、Cltxには重要な治療効果があることが示されています。Cltxは、脳内の健康な神経組織にグリオーマが浸潤する能力を阻害し、腫瘍による潜在的な侵襲性損傷を大幅に軽減できることが示されています。^{[ 61 ] [ 62 ]}

カルシウムチャネル

コノトキシン

コノトキシンは、海洋イモガイが産生する毒物の一種であり、カルシウム、ナトリウム、カリウムチャネルなどの多くのイオンチャネルの活性を阻害する能力がある。^{[ 63 ] [ 64 ]}多くの場合、異なる種類のイモガイが放出する毒素には、さまざまな種類のコノトキシンが含まれており、それぞれ異なるイオンチャネルに特異的である可能性があり、広範囲にわたる神経機能の阻害が可能な毒物となる。^{[ 63 ]}コノトキシンのユニークな形態の1つであるω-コノトキシン（ω-CgTx）はCaチャネルに非常に特異的であり、システムからそれらを分離するのに有用であることが示されている。^{[ 65 ]}カルシウムフラックスは細胞の適切な興奮性に必要であるため、重大な阻害は多くの機能を阻害する可能性がある。重要なことに、ω-CgTxは、神経細胞の膜に存在する電位依存性カルシウムチャネルに長期的に結合して阻害することができるが、筋細胞の膜には結合しない。^{[ 66 ]}

シナプス小胞放出

ボツリヌス毒素

Botulinum toxin (BTX) is a group of neurotoxins consisting of eight distinct compounds, referred to as BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, which are produced by the bacterium Clostridium botulinum and lead to muscular paralysis.^[67] A notably unique feature of BTX is its relatively common therapeutic use in treating dystonia and spasticity disorders,^[67] as well as in inducing muscular atrophy^[11] despite being the most poisonous substance known.^[18] BTX functions peripherally to inhibit acetylcholine (ACh) release at the neuromuscular junction through degradation of the SNARE proteins required for ACh vesicle-membrane fusion.^[35] As the toxin is highly biologically active, an estimated dose of 1μg/kg body weight is sufficient to induce an insufficient tidal volume and resultant death by asphyxiation.^[13] Due to its high toxicity, BTX antitoxins have been an active area of research. It has been shown that capsaicin (active compound responsible for heat in chili peppers) can bind the TRPV1 receptor expressed on cholinergic neurons and inhibit the toxic effects of BTX.^[18]

Tetanus toxin

破傷風神経毒（TeNT）は、神経系における抑制性伝達を機能的に減少させ、筋強直を引き起こす化合物です。TeNTはBTXと類似しており、実際、構造と起源が非常に類似しています。どちらもクロストリジウム神経毒の同じカテゴリーに属しています。^{[ 12 ]} BTXと同様に、TeNTは小胞性神経伝達物質（NT）放出によってニューロン間のコミュニケーションを阻害します。^{[ 36 ]} 2つの化合物の注目すべき違いの1つは、BTXが筋収縮を阻害するのに対し、TeNTは筋収縮を誘発することです。どちらの毒素もニューロンシナプスでの小胞放出を阻害しますが、この異なる発現の理由は、BTXが主に末梢神経系（PNS）で機能するのに対し、TeNTは主に中枢神経系（CNS）で活性であるためです。^{[ 68 ]}これは、TeNTがエンドサイトーシスによって侵入した後、運動ニューロンを通って脊髄の抑制性ニューロンに移動した結果です。^{[ 69 ]}これにより、中枢神経系内の抑制性ニューロンの機能が失われ、全身の筋肉収縮が引き起こされます。致死量のBTXの予後と同様に、TeNTは麻痺とそれに続く窒息を引き起こします。^{[ 69 ]}

血液脳関門

アルミニウム

アルミニウムの神経毒性は、循環系に入ると発現することが知られており、脳に移動して血液脳関門（BBB）の重要な機能の一部を阻害する可能性があります。^{[ 37 ]} BBBの機能が失われると、血液中に存在する他の毒素から脳を保護するバリアがもはやそのような作用を果たせなくなるため、中枢神経系のニューロンに重大な損傷を与える可能性があります。この金属は神経毒性があることが知られていますが、その影響は通常、腎不全患者のように血液から過剰なイオンを除去できない患者に限られます。^{[ 70 ]}アルミニウム中毒を経験した患者は、学習障害や運動協調性の低下などの症状を示すことがあります。^{[ 71 ]}さらに、全身のアルミニウム濃度は加齢とともに増加することが知られており、アルツハイマー病と相関することが示されており、この疾患の神経毒性原因物質として関与していると考えられています。^{[ 72 ]}イオン形態での毒性は知られているものの、包装や調理器具にアルミニウムを使用した場合の潜在的な毒性については研究結果が分かれている。

水銀

水銀は血液脳関門を通過して脳内に入り込むことで中枢神経系に損傷を与える可能性がある。^{[ 38 ]}水銀は様々な化合物として存在し、いずれも毒性があるが、メチル水銀（MeHg ⁺）、ジメチル水銀、ジエチル水銀だけが顕著な神経毒性を持つ形態である。ジエチル水銀とジメチル水銀は、これまで発見された中で最も強力な神経毒の一つと考えられている。^{[ 38 ]} MeHg ⁺は食物連鎖の上位に位置する生物に蓄積する傾向があるため、通常は魚介類の摂取によって体内に取り込まれる。^{[ 73 ]}水銀イオンはアミノ酸（AA）とグルタミン酸（Glu）の輸送を阻害し、興奮毒性作用を引き起こす可能性があることが知られている。 ^{[ 74 ]}

受容体作動薬および拮抗薬

アナトキシン-a

アナトキシン-a（別名「超速死因子」）の調査は、1961年にカナダのサスカチュワン州で藻類の大発生が発生した湖の水を飲んだ牛が死亡したことを受けて始まった。 ^{[ 41 ] [ 42 ]}これは少なくとも4つの異なる属のシアノバクテリアによって産生されるシアノトキシンであり、北米、ヨーロッパ、アフリカ、アジア、ニュージーランドで報告されている。^{[ 75 ]}

アナトキシン-aの毒性作用は、神経細胞 (ニューロン) に直接作用するため、非常に急速に進行します。アナトキシン-a曝露の進行性の症状は、協調運動の喪失、けいれん、痙攣、呼吸麻痺による急速な死です。筋肉と連絡する神経組織には、ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれる受容体があります。これらの受容体が刺激されると、筋肉が収縮します。アナトキシン-a分子は、この受容体に適合するように形作られており、このようにして、受容体が通常使用する天然の神経伝達物質であるアセチルコリンを模倣します。アナトキシン-a は、収縮を引き起こすと、通常この機能を果たすコリンエステラーゼによって分解されないため、ニューロンが静止状態に戻ることを許しません。その結果、筋肉細胞は永久的に収縮し、脳と筋肉間の連絡が途絶え、呼吸が停止します。^{[ 76 ] [ 77 ]}

最初に発見されたとき、この毒素はマウスの体腔に注射すると数分以内に震え、麻痺、死を引き起こしたため、非常に速い死因因子（VFDF）と呼ばれていました。1977年にVFDFの構造は二次二環式アミンアルカロイドであることが決定され、アナトキシン-aと改名されました。^{[ 78 ] [ 79 ]}構造的にはコカインに似ています。^{[ 80 ]}アナトキシン-aは、レクリエーション用水や飲料水に危険をもたらすこと、また神経系のアセチルコリン受容体を研究するのに特に有用な分子であることから、引き続き関心を集めています。 ^{[ 81 ]}この毒素の致死性は、毒物兵器として高い軍事的可能性を秘めていることを意味します。^{[ 82 ]}

ブンガロトキシン

ブンガロトキシンは、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）と相互作用することが知られている化合物であり、nAChRは神経伝達物質の結合によって活性化されるイオンチャネルのファミリーを構成しています。 ^{[ 83 ]}ブンガロトキシンはさまざまな形態で生産されますが、一般的に使用される形態の1つは、アマガサヘビから単離される長鎖アルファ型であるα-ブンガロトキシンです。^{[ 39 ]}摂取すると非常に毒性が強いにもかかわらず、α-ブンガロトキシンは受容体への親和性が高いため、nAChRを単離するのに特に優れていることから、神経科学において広く有用であることが示されています。^{[ 39 ]}ブンガロトキシンには複数の形態があるため、結合するnAChRの形態も異なり、α-ブンガロトキシンは特にα7-nAChRに特異的です。^{[ 84 ]}この α7-nAChR は細胞へのカルシウムイオン流入を可能にする機能を持つため、摂取したブンガロトキシンによって阻害されると、ACh シグナル伝達が阻害されるため、有害な影響が生じます。 ^{[ 84 ]}同様に、他のチャネルの影響を分離するためにカルシウム流入を阻害することが望ましい場合、α-ブンガロトキシンの使用は神経科学において非常に有用です。さらに、ブンガロトキシンの異なる形態は、阻害された nAChR と、それによって生じる体内のさまざまなシステムにおけるカルシウムイオンの流れを研究するのに役立つ可能性があります。たとえば、α-ブンガロトキシンは筋肉に存在する nAChR に特異的であり、κ-ブンガロトキシンはニューロンに存在する nAChR に特異的です。^{[ 85 ]}

キャラボックス

カラボキシン（CBX）はスターフルーツ（Averrhoa carambola）に含まれる毒素です。腎臓病を患っている人は、スターフルーツを食べたり、この果実から作られたジュースを飲んだりすると、中毒、発作、さらには死亡などの神経学的悪影響を受けやすいです。カラボキシンは、ニューロンのグルタミン酸受容体を刺激する新しい非ペプチドアミノ酸毒素です。カラボキシンは、NMDAおよびAMPAグルタミン酸イオンチャネル受容体の両方の作動薬であり、強力な興奮性、痙攣誘発性、および神経変性特性を持っています。^{[ 43 ]}

クラーレ

「クラーレ」という用語は、命名当時は現在の理解とは異なる意味で理解されていた多くの毒物を指すのに使われてきたため、曖昧である。過去には、南米の部族が矢やダーツに使う毒物を指していたが、神経筋接合部に作用してシグナル伝達を阻害し、それによって筋肉の弛緩を引き起こす特定の毒物の分類を指すように発展した。 ^{[ 86 ]}神経毒のカテゴリーには多くの異なる毒物が含まれるが、すべて元々は南米原産の植物から精製されたものである。^{[ 86 ]}注射されたクラーレ毒物に関連する効果は通常、筋肉麻痺とそれに伴う死である。^{[ 87 ]}クラーレは特に神経筋接合部のニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する働きをする。通常、これらの受容体チャネルはナトリウムイオンを筋細胞内に取り込み、筋収縮につながる活動電位を開始させる。神経毒は受容体を遮断することで神経筋接合部のシグナル伝達を大幅に減少させることができ、この効果により麻酔科医は筋弛緩を引き起こすためにこの神経毒を使用している。^{[ 88 ]}

細胞骨格の干渉

アンモニア

アンモニア中毒は、摂取または肝不全などの内因性疾患による2つの投与経路でよく見られます。^{[ 89 ] [ 90 ]}アンモニア中毒がよく見られる注目すべきケースの1つは、肝硬変に対する反応で、肝性脳症を引き起こし、脳浮腫を引き起こす可能性があります（Haussinger 2006）。この脳浮腫は、神経細胞のリモデリングの結果である可能性があります。濃度の上昇の結果として、生体内でのアンモニア活性は、細胞内でのcGMP（環状グアノシン一リン酸）産生の増加を介して脳のアストロサイトの腫脹を誘発し、プロテインキナーゼG（PKG）を介した細胞骨格の修飾につながることが示されています。^{[ 46 ]}この毒性の結果として、脳のエネルギー代謝と機能が低下する可能性があります。重要なことに、アンモニアのアストロサイトリモデリングに対する毒性効果は、 L-カルニチンの投与によって軽減できる。^{[ 89 ]}このアストロサイトリモデリングは、アンモニア誘発性ミトコンドリア透過性遷移を介して起こるようである。このミトコンドリア遷移は、生体内でアンモニアから生成される化合物であるグルタミン活性の直接的な結果である。 ^{[ 91 ]}抗酸化物質またはグルタミナーゼ阻害剤の投与は、このミトコンドリア遷移、ひいてはアストロサイトリモデリングを軽減することができる。^{[ 91 ]}

砒素

ヒ素は、農業排水、鉱業、製錬所に曝露された地域に高濃度で存在する神経毒です(Martinez-Finley 2011)。神経系の発達中にヒ素を摂取すると、神経突起の成長が阻害されます^{[ 92 ]}。これは、末梢神経系と中枢神経系の両方で発生する可能性があります^{[ 93 ]} 。この神経突起の成長阻害は、神経移動の欠陥や発達中のニューロンの著しい形態変化につながることが多く[ ^{94 ] 、}新生児の神経管欠損につながることがよくあります^{[ 95 ]}。ヒ素の代謝物である亜ヒ酸は、ヒ素を摂取した後に生成され、曝露後約 24 時間以内にニューロンに対して著しい毒性を示すことがわかっています。この細胞毒性のメカニズムは、亜ヒ酸塩によって誘発されるニューロン内の細胞内カルシウムイオンレベルの上昇を介して機能し、その結果、ミトコンドリア膜電位が低下してカスパーゼが活性化され、細胞死が引き起こされる可能性があります。^{[ 94 ]}亜ヒ酸塩のもう1つの既知の機能は、神経フィラメント輸送の阻害による細胞骨格に対する破壊的な性質です。^{[ 47 ]}これは、神経フィラメントが基本的な細胞構造と支持に使用されているため、特に破壊的です。しかし、リチウム投与は、失われた神経フィラメントの運動性をある程度回復させる可能性を示しています。^{[ 96 ]}さらに、他の神経毒治療と同様に、特定の抗酸化物質の投与は、摂取したヒ素の神経毒性を軽減する上で有望であることが示されています。^{[ 94 ]}

カルシウムを介した細胞毒性

鉛

鉛は強力な神経毒であり、その毒性は少なくとも数千年前から認識されている。^{[ 97 ]}鉛の神経毒性作用は成人にも幼児にも見られるが、発達中の脳は鉛による害を受けやすく、その影響にはアポトーシスや興奮毒性などが含まれる。^{[ 97 ]}鉛が害を及ぼす根本的なメカニズムは、カルシウムATPaseポンプによって血液脳関門（BBB）を通過して輸送され、中枢神経系内の脆弱な細胞と直接接触できることである。^{[ 98 ]}神経毒性は、鉛がカルシウムイオンと同様の方法で作用する能力に起因する。高濃度の鉛は細胞内へのカルシウムの取り込みを引き起こし、細胞の恒常性を破壊してアポトーシスを誘導する。^{[ 48 ]}この細胞内カルシウムの増加がプロテインキナーゼC（PKC）を活性化し、それが早期の鉛曝露の結果として子供の学習障害として現れる。^{[ 48 ]}鉛はアポトーシスを誘導するだけでなく、カルシウムを介した神経伝達物質の放出を阻害することで介在ニューロンのシグナル伝達も阻害する。^{[ 99 ]}

複数の作用を持つ神経毒

エタノール

神経毒であるエタノールは、神経系の損傷を引き起こし、さまざまな方法で身体に影響を与えることが示されています。エタノール曝露の既知の影響には、一時的なものと持続的なものの両方があります。持続的な影響には、海馬における神経新生の長期的な減少^{[ 100 ] [ 101 ]}、広範な脳萎縮^{[ 102 ]}、および脳の炎症の誘発^{[ 103 ]}が含まれます。注目すべきことに、慢性的なエタノール摂取は、細胞膜構成要素の再編成を誘発し、コレステロールと飽和脂肪の膜濃度が増加した脂質二重層につながることも示されています^{[ 50 ]}。これは、小胞輸送の阻害によって神経伝達物質の輸送が損なわれ、神経ネットワーク機能が低下する可能性があるため重要です。ニューロン間のコミュニケーションの低下の重要な例の1つは、エタノールが海馬のNMDA受容体を阻害する能力であり、その結果、長期増強（LTP）と記憶獲得が低下します。^{[ 49 ]} NMDAはLTP、ひいては記憶形成において重要な役割を果たすことが示されている。^{[ 104 ]}しかし、慢性的なエタノール摂取により、中脳辺縁系ドーパミンニューロンにおけるこれらのNMDA受容体のLTP誘導感受性は、イノシトール1,4,5-三リン酸（IP3）依存的に増加する。^{[ 105 ]}この再編成は、シナプス後ニューロンの過剰活性化と、エタノールの継続的な摂取への誘発された依存の両方を通じて、神経細胞毒性につながる可能性がある。さらに、エタノールはNMDA受容体活性の阻害を介して細胞内カルシウムイオン蓄積を直接減少させ、それによってLTPの発生能力を低下させることが示されている。^{[ 106 ]}

成熟した生物におけるエタノールの神経毒性作用に加えて、慢性的な摂取は重度の発達障害を引き起こす可能性がある。母親の慢性的なエタノール摂取と子孫の障害との関連性が初めて示されたのは1973年のことである。^{[ 107 ]}この研究は胎児性アルコール症候群の分類を作成するきっかけとなり、この疾患は頭蓋顔面形成、四肢の発達、心血管形成の欠陥などの一般的な形態形成異常を特徴とする。胎児性アルコール症候群につながる胎児におけるエタノールの神経毒性の程度は、ビタミンEなどの脳内の抗酸化物質レベルに依存することが示されている。^{[ 108 ]}胎児の脳は比較的脆弱で誘発されたストレスに弱いため、アルコール曝露の深刻な有害作用は海馬や小脳などの重要な領域で見られる可能性がある。これらの影響の深刻さは、母親のエタノール摂取量と頻度、および胎児の発達段階に直接依存する。^{[ 109 ]}エタノール曝露は抗酸化物質レベルの低下、ミトコンドリア機能障害（Chu 2007）、そして反応性酸化種（ROS）の生成増加の結果として神経細胞死を引き起こすことが知られている。^{[ 30 ]}胎児の脳にはカタラーゼやペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素が少ないため、これはもっともらしいメカニズムである。^{[ 110 ]}このメカニズムを裏付けるものとして、高レベルの食事性ビタミンEの投与は胎児におけるエタノール誘発性神経毒性効果の軽減または消失をもたらす。^{[ 8 ]}

n-ヘキサン

n-ヘキサンは神経毒であり、近年、中国の電子機器工場で数人の労働者が中毒を起こしている。^{[ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 51 ]}

• ベビークルス毒素1
• カンギトキシン
• 慢性溶剤誘発性脳症
• 肥料
• 除草剤
• 農薬
• 溶媒
• 中毒性脳症

• 神経科学学会の脳に関する事実集
• テキサス大学医学部の神経科学テキスト
• 体外神経毒性学入門（Springerlink）
• NCBIにおけるNMDA受容体の生物学
• NCBIの「依存症の神経科学における進歩、第2版」

• 米国環境保護庁
• オックスフォード医学雑誌におけるアルコールとアルコール依存症
• Toxipediaの神経毒