Loading article…
クラーレ（/ kʊˈrɑːri /または/ kjʊˈrɑːri /、クーラーレまたはキュラーレ）は、植物抽出物由来の様々なアルカロイド系矢毒の一般名です。中央アメリカおよび南アメリカの先住民が狩猟や治療目的で麻痺剤として使用しており、クラーレは傷口に付着したり、直接血流に入ったりした場合にのみ活性を示します。経口摂取しても活性はありません。
クラーレは、数十種類ある植物のうちの1つの樹皮を煮詰めて作られ、濃い色で重いペースト状になる。このペーストは矢じりやダーツの先端に塗布することができる。
これらの毒物は骨格筋の衰弱を引き起こし、十分な量を投与すると、横隔膜麻痺による窒息死に至る。医学的には、クラーレは破傷風やストリキニーネ中毒の治療薬として、また外科手術時の麻痺剤として用いられてきた。
「curare」という言葉は、ガイアナのマクシ族のカリブ語の「wurari」に由来します。[ 1 ]この言葉は、学名Strychnos toxiferaとして知られるマワのつる植物を意味するカリブ語の「mawa cure」に由来します。先住民の間では、Curare は ampi、woorari、woorara、woorali、wourali、wouralia、ourare、ourari、urare、urari、uirary とも呼ばれています。curare が使用されてきた地域は、アマゾンの一部を含む広範囲に及びます。 [ 2 ]名詞の「curare」は、ラテン語の動詞「curare」（「癒す、治療する、世話をする」）と混同してはいけません。
1895年、薬理学者のルドルフ・ベームは、様々なアルカロイド毒を、その調製に使用される容器に基づいて分類しようと試みた。彼は、クラーレは以下に示すように3つの主要なタイプに分類できると考えた。しかし、それは有用に見えたものの、すぐに時代遅れとなった。植物採集家のリチャード・ギルは、先住民がクラーレの調製にさまざまな容器を使用し始めたことを発見し、ベームの分類の根拠を無効にした。[ 3 ]
マンスケは1955年の著書『アルカロイド』の中で次のように述べている。
初期の[1900年以前]の研究結果は、関与するアルカロイド混合物の組成の複雑さと変動のために非常に不正確でした [...]これらは不純な非結晶性アルカロイドでした [...]ほとんどすべてのクラーレ製剤は複雑な混合物であり、初期のクラーレ製剤に起因する生理作用の多くは、間違いなく不純物、特に存在する他のアルカロイドによるものでした。現在、クラーレ製剤は、ChondrodendronまたはMenispermaceae科の他のメンバー由来のものと、 Loganiaceae科[現在はStrychnaceae科]の属であるStrychnos由来の2つの主要なタイプに分類されると考えられています。一部の製剤は両方のアルカロイドを含む場合があり [...]、大部分は他の二次成分を含んでいます。[ 3 ]
クラーレは、南米の多くの先住民によって麻痺毒として使用されていました。戦争で使用するには高価すぎたため、クラーレは主に狩猟に使用されました。[ 4 ]獲物はクラーレに浸した矢や吹き矢で撃たれ、犠牲者の呼吸筋が収縮できなくなるため窒息死しました。特に、カリブ海の小アンティル諸島の先住民であるカリナゴ族は、矢の先端にこの毒を使用していました。[ 5 ]また、コロンビアとペルー北東部の先住民であるヤグア族は、吹き矢を使って30～40歩離れた獲物を狙うために、これらの毒をよく使用していました。[ 6 ]
獲物を麻痺させる手段として先住民の間で人気があったため、一部の部族はクラーレの生産を独占するようになった。そのため、クラーレは先住民の間で富の象徴となった。[ 4 ]
1596年、ウォルター・ローリー卿は著書『ギアナの大きく豊かで美しい帝国の発見』 （トリニダードとギアナへの旅行に関するもの）の中で矢毒について言及したが、彼が記述した毒はクラーレではなかった可能性がある。[ 7 ] 1780年、アベ・フェリックス・フォンタナは、それが神経や心臓ではなく随意筋に作用することを発見した。[ 8 ] 1832年、アレクサンダー・フォン・フンボルトは、オリノコ川の先住民が植物から毒素をどのように作ったかについて、西洋で初めて報告した。[ 9 ]
1811年から1812年にかけて、ベンジャミン・コリンズ・ブロディ卿はクラーレ（ウーララ）の実験を行った。[ 10 ] [ 11 ]彼は、クラーレが動物を死なせることはなく、動物の呼吸を人工的に維持すれば回復は完全であることを示した最初の人物である。1825年、チャールズ・ウォータートンは、気管切開を通してふいごで人工呼吸を行い、クラーレを投与した雌ロバを生かしておくという古典的な実験について記述した。[ 12 ]ウォータートンはまた、クラーレをヨーロッパにもたらした人物としても知られている。[ 13 ]訓練を受けた植物学者であるロバート・ヘルマン・ションブルクは、このつる植物をストリキノス属の1つであると特定し、現在では認められているストリキノス・トキシフェラという学名を与えた。[ 14 ]
ジョージ・ハーレー（1829～1896）は1850年に、クラーレ（ウラリ）が破傷風とストリキニーネ中毒の治療に有効であることを示した。 [ 15 ] [ 16 ] 1857年、クロード・ベルナール（1813～1878）は、クラーレの作用機序は運動神経から骨格筋への神経インパルスの伝導の妨害によるものであり、この妨害は神経筋接合部で起こることを実証した実験結果を発表した。[ 17 ] [ 18 ] 1887年から、バロウズ・ウェルカムのカタログには、皮下注射用溶液の調製に使用するクラーレの1/12グレイン（5.4mg）錠剤（価格：8シリング）が「タブロイド」ブランド名で掲載されている。 1914年、ヘンリー・ハレット・デール（1875-1968）はアセチルコリンの生理作用について記述した。[ 19 ] 25年後、彼はアセチルコリンが神経筋伝達に関与しており、クラーレによって阻害されることを示した。[ 20 ]
最もよく知られ、歴史的に最も重要な毒素（医療用途のため）はd-ツボクラリンである。1935年、ロンドンのハロルド・キングは、ヘンリー・デール卿の研究室で、起源不明の博物館のクラーレのサンプルから少量のツボクラリンを単離した。[ 21 ]キングは1935年にツボクラリンの化学構造も提案したが、1970年に2つの窒素原子のうち1つが第4級ではなく第3級であることが示された。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] 1943年、スクイブ医学研究所の研究者であるオスカー・ウィンターシュタイナーとJD・ダッチャーは、特定された種であるコンドロデンドロン・トメントスムから調製されたクラーレから高収率でツボクラリンを単離した。[ 25 ]彼らの研究は、イントコストリンとして知られるスクイブの市販製品につながった。[ 26 ]
ニューヨーク市で研修を受け専門医となったベネズエラの麻酔科医パスクアル・スカノーネ[ 27 ]は、手術中の患者の麻痺剤としてクラーレの可能性について広範な研究を行った。1942年、彼はベネズエラのカラカスにあるエル・アルゴドナル病院で、筋麻痺のためにクラーレを投与した患者に気管挿管を成功させ、医療処置中にクラーレを使用したラテンアメリカ初の人物となった[ 27 ] 。
1942年に導入されて以来、クラーレ/クラーレ誘導体は医療および外科手術中に広く使用される麻痺剤となった。その後、同様の薬力学的プロファイルを持ちながら副作用が少ないパンクロニウムなどの合成クラーレ様薬剤に取って代わられた。 [ 6 ]
クラーレの様々な成分は、イソキノリンアルカロイドまたはインドールアルカロイドに分類される有機化合物です。ツボクラリンは、南米のダーツ毒の主要な活性成分の1つです。[ 28 ]アルカロイドであるツボクラリンは、窒素塩基からなる天然化合物ですが、アルカロイドの化学構造は非常に多様です。
ツボクラリンとCトキシフェリンは、第四級アンモニウムイオンを含む環状構造を有している。一方、アセチルコリンは環状構造を持たないものの、第四級アンモニウムイオンを含んでいる。この共通構造のため、クラーレアルカロイドは神経筋接合部にあるアセチルコリン（ACh）受容体の活性部位に容易に結合し、骨格筋への神経インパルスの伝達を遮断することで、全身の筋肉を麻痺させる。
クラーレは、神経筋接合部にある2 種類のアセチルコリン (ACh)受容体のうちの 1 つであるニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) [ 29 ]を遮断する非脱分極性筋弛緩薬の一例です。クラーレの主な毒素であるd-ツボクラリンは、受容体上で ACh と同じ位置を同等以上の親和性で占有し、反応を引き起こさないため、競合的拮抗薬となります。クラーレ中毒の解毒剤は、フィゾスチグミンやネオスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ (AChE) 阻害剤(抗コリンエステラーゼ薬)です。AChE 阻害剤は ACh の分解を阻害することで、神経筋接合部における ACh の量を増加させます。蓄積された ACh は、毒素によって遮断されていない受容体をより高い速度で活性化することで、クラーレの効果を補正します。
発現時間は、1分以内（静脈内投与で太い静脈に浸透するツボクラリンの場合）から15～25分（筋肉内投与で物質が筋肉組織に投与される場合）まで様々である。[ 29 ]
経口摂取しても無害である[ 30 ] [ 31 ]。なぜなら、クラーレ化合物は大きすぎて電荷が高すぎるため、消化管の内壁を通過して血液に吸収されることはないからである。このため、クラーレで毒された獲物を安全に食べることができ、味にも影響はない[ 32 ] 。
麻酔中にクラーレを使用する試みは、ライプツィヒのアーサー・ローウェンによる1912年にまで遡るが、[ 33 ]クラーレは精神医学（電気痙攣）を介して麻酔に導入された。1939年、アブラム・エルティング・ベネットは、メトラゾール誘発痙攣療法を改良するためにこれを使用した。[ 34 ]筋弛緩剤は、最適な手術条件を提供したり、気管挿管を容易にしたりするなど、現代の麻酔で多くの理由で使用されている。筋弛緩剤が登場する前は、麻酔科医はこれらの目的を達成するために、エーテル、クロロホルム、シクロプロパンなどの麻酔薬をより多く使用する必要があった。このような深い麻酔は、高齢者や心臓疾患のある患者を死に至らしめる危険性があった。
リチャード・エヴァンス・シュルテスは、 1941年からクラーレの植物由来と調製法に関する現地調査を行った。クラーレは1930年代から病院で筋弛緩剤として使用されていた。彼は、クラーレの種類によって最大15種類もの成分が必要であることを発見し、やがて70種類以上の植物種を特定するのに貢献した。
1940年代には、鎮痛剤または麻酔薬と誤解され、手術中に数回使用されました。患者は、実質的に麻痺していたため何もできなかったにもかかわらず、痛みの強さを完全に感じたと報告しました。[ 35 ]
1942年1月23日、ハロルド・グリフィスとエニッド・ジョンソンは、虫垂切除術を受ける患者に標準化されたクラーレ製剤を投与した（従来の麻酔を補完するため）。[ 21 ]
ロクロニウムやパンクロニウムなどのより安全なクラーレ誘導体は、手術中の麻酔薬としてd-ツボクラリンに取って代わりました。ハロタンと併用すると、 d-ツボクラリンは両方の薬剤が神経節遮断薬であるため、一部の患者で血圧の著しい低下を引き起こす可能性があります。[ 36 ]しかし、d-ツボクラリンはエーテルと併用する方が安全です。
1954年、ビーチャーとトッドは、筋弛緩剤（クラーレに似た薬）の使用により麻酔による死亡が約6倍に増加することを示唆する論文を発表した。[ 37 ]これは1956年に反駁された。[ 38 ]
現代の麻酔科医は、麻酔に用いる様々な筋弛緩薬を自由に選択できる。鎮静作用とは無関係に筋弛緩作用を得られるようになったことで、麻酔科医は鎮静と筋弛緩の効果を個別に、かつ状況に応じて調整できるようになり、患者が安全に意識を失い、手術に耐えられるほど十分にリラックスした状態を保つことができるようになった。神経筋遮断薬の使用には、麻酔覚醒のリスクが伴う。
イソキノリン系およびインドール系アルカロイド（解熱作用を持つ）を単離できる植物は数十種類あり、中央アメリカおよび南アメリカの先住民族はこれらの植物を矢毒の製造に利用していた。その中には以下のようなものがある。
ツヅラフジ科では：
その他の家族：
ウマノスズクサ科の植物の中にも、供給源として報告されているものがある。
胃腸吸収は効果的ではないため、投与は非経口で行う必要があります。クラーレアルカロイドのヒトに対する毒性は体系的に確立されていませんが、毒性が強く作用が遅いと考えられており、報告されている最低致死量は375 μg/kgです（投与経路は不明）。[ 40 ]
動物の場合、ツボクラリンの半数致死量は次の通りです。 [ 40 ]
クラーレが治まり筋肉機能が回復するまで人工呼吸を行うことで死を防ぐことができ、その場合、中毒の永続的な影響は生じない。[ 3 ]
1807年、アレクサンダー・フォン・フンボルトは、クラーレの調製に関する最初の目撃証言を提供した。[ 4 ]ストリキノス植物の若い樹皮の削りかす、その他の洗浄された植物の部分、そして時折ヘビ毒の混合物を水で2日間煮る。この液体を濾過して蒸発させ、暗く重く粘り気のあるペーストを作り、後で効力をテストする。[ 4 ]このクラーレペーストは非常に苦い味がすると説明されている。
1938年、リチャード・ギルとその探検隊は加工されたクラーレのサンプルを収集し、その伝統的な調製方法を記述した。当時使用されていた植物種の1つはコンドロデンドロン・トメントスムであった。[ 41 ]
この製剤には、様々な刺激性のハーブ、刺す昆虫、毒虫、両生類や爬虫類の様々な部位が加えられている。これらのうちいくつかは作用の発現を早めたり、毒性を高めたりする。またいくつかは傷の治癒を妨げたり、血液の凝固を阻害したりする。
クラーレ中毒は、呼吸麻痺を含む神経筋遮断薬の典型的な症状によって示されるが、心臓に直接的な影響はない。
クラーレ中毒は、口対口人工呼吸などの人工呼吸で対処できます。クラーレで麻痺した29人の陸軍志願兵を対象とした研究では、人工呼吸により酸素飽和度を常に85%以上に維持することができました[ 42 ] 。このレベルでは意識状態の変化は認められません[ 43 ]。しかし、クラーレ中毒は全身の随意筋（眼を含む）が麻痺するため、全身性閉じ込め症候群に似ており、麻痺している間は被害者が意識を確認することは事実上不可能です[ 44 ] 。
クラーレの作用持続時間が経過すると自発呼吸が再開します。作用持続時間は、毒素の種類と投与量によって異なりますが、一般的には30分[ 45 ]から8時間[ 46 ]です。心筋はクラーレによって直接影響を受けることはありませんが、呼吸停止から4～6分[ 47 ]以上経過すると、酸素欠乏により心筋が機能停止し、胸骨圧迫を含む心肺蘇生が必要になる場合があります。
ツボクラリンとクラーレの他の成分はアセチルコリン受容体に可逆的に結合するため、クラーレ中毒の治療にはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤の投与が含まれます。これによりアセチルコリンの分解が阻止され、クラーレと競合できるようになります。[ 48 ]これは、ピリドスチグミン[ 49 ]、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、エドロホニウムなどのアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤を投与することで行うことができます。アセチルコリンエステラーゼは、運動ニューロンシナプスに残ったアセチルコリン（ACh）神経伝達物質を分解するために使用される酵素です。前述の阻害剤は「抗クラーレ」薬と呼ばれ、酵素の活性部位に可逆的に結合し、酵素が本来の標的であるAChに結合する能力を阻害します。AChE阻害剤はAChの分解を阻害することで、神経筋接合部に存在するAChの量を効果的に増加させることができます。蓄積されたアセチルコリンは、毒素によって阻害されていない受容体をより高い速度で活性化することで、クラーレの効果を是正し、運動ニューロンの活動と身体の動きを回復させる。
{{cite book}}ISBN /日付の不一致（ヘルプ）