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| 破傷風毒素 | |||||||
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 破傷風毒素重鎖 C フラグメント ( PDB : 1a8d ) | |||||||
| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | テテックス | ||||||
| エントレズ | 24255210 | ||||||
| RefSeq (プロテイン) | WP_011100836.1 | ||||||
| ユニプロット | P04958 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 染色体 | ゲノム: 0.07 - 0.07 Mb | ||||||
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| テントキシリシン | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.24.68 | ||||||||
| CAS番号 | 107231-12-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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破傷風毒素（TeNT ）は、嫌気性条件下で破傷風菌[1]の栄養細胞によって産生される極めて強力な神経毒であり、破傷風を引き起こします。通常、クロストリジウムが生息する土壌環境では、この毒素がクロストリジウムに対してどのような作用を及ぼすかはわかっていません。この毒素は、痙攣誘発毒素、テントキシリシン、テタノスパスミン、または破傷風神経毒素とも呼ばれます。この毒素のLD 50 はおよそ2.5～3 ng/kgと測定されており[2] [3]、同族のボツリヌス毒素（LD 50 2 ng/kg）[4]に次いで世界で最も致死率の高い毒素です。ただし、これらの試験はマウスのみで実施されており、マウスは毒素に対してヒトや他の動物とは異なる反応を示す可能性があります。
C. tetaniは、組織の破壊を引き起こす溶血素である外毒素 テタノリシンも産生します。 [5]
分布
破傷風毒素は組織間隙を通ってリンパ系や血管系に広がり、神経筋接合部から神経系に入り、ダイニンによる逆行性軸索輸送によって神経幹を通って中枢神経系（CNS）に移動する。[6] [7]
構造
破傷風毒素タンパク質の分子量は 150 kDaです。これはtetX遺伝子から 1 つのタンパク質として翻訳され、その後 100 kDa の重鎖または B 鎖と 50 kDa の軽鎖または A 鎖の 2 つの部分に切断されます。これらの鎖はジスルフィド結合によって接続されています。
- B 鎖はニューロン膜上のジシアロガングリオシド(GD2 および GD1b) に結合し、タンパク質が膜を通過してニューロン内へ移動するのを助ける転座ドメインを含みます。
- M27 ファミリーの亜鉛エンドペプチダーゼである A 鎖は、小胞関連膜タンパク質(VAMP)を攻撃します。
このタンパク質をコードするTetX遺伝子はPE88プラスミド上に位置する。[8] [9]
結合ドメインとペプチダーゼドメインのいくつかの構造はX線結晶構造解析によって解明され、PDBに登録されている。[10]
作用機序
TeNT の作用メカニズムは、以下のさまざまなステップに分けて説明できます。
- 輸送
-
- 末梢神経における特異的結合
- 中枢神経抑制性介在ニューロンへの逆行性軸索輸送
- 軸索から抑制性介在ニューロンへのトランスサイトーシス
最初の 3 つのステップは、破傷風毒素が末梢神経系から中枢神経系に取り込まれ、最終的な効果を発揮するまでの流れを概説しています。最後の 3 つのステップは、神経毒素の最終的なメカニズムに必要な変化を文書化したものです。
CNS 抑制性介在ニューロンへの輸送は、B 鎖が神経終末膜への TeNT の神経特異的結合を媒介することから始まる。B 鎖は、ボツリヌス菌神経毒素と同様に、 GT1b ポリシアロガングリオシドに結合する。また、TeNT に特異的で、あまり特徴付けられていない別のGPI アンカー型タンパク質受容体にも結合する。[11] [12]ガングリオシドと GPI アンカー型タンパク質は両方とも脂質マイクロドメインに位置し、両方とも特定の TeNT 結合に必須である。[12]結合すると、神経毒素は神経にエンドサイトーシスされ、軸索を通って脊髄ニューロンに移動し始める。次のステップである軸索から CNS 抑制性介在ニューロンへのトランスサイトーシスは、TeNT 作用の中で最も理解が進んでいない部分の 1 つである。少なくとも 2 つの経路が関与しており、1 つはシナプス小胞 2 (SV2) システムのリサイクルに依存する経路であり、もう 1 つはこれに依存しない経路である。[13]
小胞が抑制性介在ニューロンに入ると、その転座は pH と温度、具体的には小胞内の低または酸性 pH と標準的な生理学的温度によって媒介される。[14] [15]毒素が細胞質に転座すると、主にNADPH-チオレドキシン還元酵素-チオレドキシンによって、ジスルフィド結合が化学的に還元され、チオールが分離される。その後、軽鎖はシナプトブレビンの Gln76-Phe77 結合を自由に切断できる。[16]シナプトブレビンの切断は、NSF 結合の標的である低エネルギー構造に入るのを制限することで、SNARE コアの安定性に影響を与える。[17]シナプトブレビンは、小胞が膜に融合するために必要な不可欠なV-SNAREである。 TeNT の最終標的はシナプトブレビンの切断であり、低用量であっても、抑制性介在ニューロンからの神経伝達物質の放出を妨害する効果があります。神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA) とグリシンの遮断は、TeNT が誘発する生理学的効果の直接的な原因です。GABA は運動ニューロンを抑制するため、破傷風毒素は GABA を遮断することで激しい痙性麻痺を引き起こします。[18] A 鎖の作用は、タンパク質シナプトブレビン 2 を分解することにより、影響を受けたニューロンが興奮性伝達物質を放出するのを阻止します。 [ 19 ]これらの複合的な結果として、運動反射の減衰が抑制され、主動筋と拮抗筋の全身収縮につながるため、最小の感覚刺激から筋肉が危険なほど過剰に活動するようになり、「強直性痙攣」と呼ばれます。
臨床的意義
破傷風の臨床症状は、破傷風毒素がグリシンやガンマアミノ酪酸などの神経伝達物質の放出を妨害して抑制インパルスをブロックすることで引き起こされます。これらの抑制性神経伝達物質はアルファ運動ニューロンを抑制します。抑制が減少すると、アルファ運動ニューロンの安静時の発火率が上昇し、硬直、拮抗しない筋肉の収縮、けいれんが生じます。特徴的な症状は、顔面けいれん（硬直した笑顔）、開口障害（一般に「ロックジョー」として知られる）、および後弓反張症（硬直した反り返った背中）です。発作が起こる場合があり、自律神経系も影響を受ける可能性があります。テタノスパスミンは、シナプトブレビンIIと呼ばれるシナプス小胞の成分を選択的に切断することで、神経伝達物質の放出を防ぐようです。[21]抑制の喪失は脊髄の側方灰白質の節前交感神経ニューロンにも影響を及ぼし、交感神経活動亢進と循環カテコールアミン濃度の上昇を引き起こす。高血圧と頻脈が低血圧と徐脈と交互に現れることがある。[22] [23]
強直性けいれんは、後弓反張と呼ばれる特徴的な形で発生し、長骨を骨折するほど重篤になることがあります。短い神経が最初に抑制され、顔面と顎に特徴的な初期症状である顔面痙攣および破裂顎関節症を引き起こします。
免疫とワクチン接種
テタノスパスミンは極めて強力なため、致死量を摂取しても免疫反応を誘発するには不十分な場合があります。そのため、自然に感染した破傷風感染症では、通常、その後の感染に対する免疫が得られません。代わりに、破傷風ワクチンや一部の混合ワクチン（ DTPなど）のように、毒素から抽出した致死性の低いトキソイドを使用する予防接種（一時的であり、定期的に繰り返す必要があります）が行われます。
参考文献
- ^ 「テタノスパスミン」、ドーランド医学辞典
- ^ 「第21章：破傷風」。CDC 。 2017年1月18日閲覧。
- ^ 「毒素表」。Environmental Health & Safety » University of Florida。2017年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年1月18日閲覧。
- ^ 「ボツリヌス中毒」。世界保健機関。2017年1月18日閲覧。
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さらに読む
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- Rossetto O、Scorzeto M、Megighian A、Montecucco C (2013 年 5 月)。「破傷風神経毒」。Toxicon 66 : 59–63。Bibcode :2013Txcn...66...59R。doi : 10.1016 /j.toxicon.2012.12.027。PMID 23419592 。
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