有機リン化合物

オキシ塩化リンはアルコールと容易に反応して有機リン化合物を生成する。これは主要な工業的製造経路であり、有機リン化合物の生産のほぼすべてを担っている。触媒としては、三塩化アルミニウムまたは塩化マグネシウムがよく用いられる。

O=PCl ₃ + 3 ROH → O=P(OR) ₃ + 3 HCl

脂肪族アルコールを使用する場合、副生成物であるHClはリン酸エステルと反応して有機塩素化合物と低級エステルを生成する可能性がある。

O=P(OR) ₃ + HCl → O=P(OR) ₂ OH + RCl

この反応は通常望ましくなく、反応温度が高いほど悪化する。塩基を用いるか、ガスバブリングによって塩酸を除去することで抑制できる。

リン酸とアルコールのエステル化は、より一般的なカルボン酸のエステル化よりも進行しにくく、反応はリン酸モノエステルより先にはほとんど進まない。この反応には高温が必要であり、その温度下ではリン酸が脱水してポリリン酸を生成する可能性がある。これらは非常に粘性が高く、線状のポリマー構造のため、リン酸よりも反応性が低い。^{[ 7 ]}これらの制限にもかかわらず、この反応は界面活性剤として使用されるモノアルキルリン酸の生成に工業的に利用されている。^{[ 8 ]}この経路の大きな魅力は、リン酸がオキシ塩化リンに比べて安価であることである。

OP(OH) ₃ + ROH → OP(OH) ₂ (OR) + H ₂ O

P ₂ O ₅はリン酸の無水物であり、同様の作用を示す。この反応では、リン酸を含まず、等モル量のジエステルとモノエステルが生成される。このプロセスは主に第一級アルコールに限定され、第二級アルコールは脱水などの望ましくない副反応を起こしやすい。^{[ 7 ]}

有機リン化合物は容易に酸化されて有機リン化合物を生成する。これは一般的な工業的方法ではないが、有機リン化合物はプラスチックの抗酸化安定剤として大量に製造されている。これらの有機リン化合物の緩やかな酸化により、人間の環境中に有機リン化合物が生成される。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

P(OR) ₃ + [ O] → OP(OR) ₃

有機リン酸エステルの生成は生化学の重要な部分であり、生物系は様々な酵素を用いてこれを実現している。リン酸化は、細胞内の「高エネルギー」交換媒体であるアデノシン三リン酸（ATP）の生成を伴う嫌気呼吸と好気呼吸の両方のプロセスに不可欠である。タンパク質のリン酸化は、真核生物において最も豊富な翻訳後修飾である。多くの酵素や受容体は、リン酸化と脱リン酸化によって「オン」または「オフ」に切り替わる。

科学研究のために、実験室規模で様々な特殊な方法が開発されてきた。これらの方法は大量生産にはほとんど用いられない。例としては、ジアルキルホスフィットをホスホリルクロリドに変換するアサートン・トッド反応が挙げられる。この反応で得られたホスホリルクロリドは、アルコールと反応して有機リン酸エステルと塩酸を生成する。

有機リン酸塩の結合は、長きにわたる議論の対象となってきた。リン原子は、オクテット則で許容されるよりも多くの結合を持つため、古典的には超原子価である。 ^{[ 12 ]}議論の焦点は通常、ホスホリルP=O結合の性質にあり、これは（一般的な描写とは異なり）非古典的な結合を示し、結合次数は1から2の間である。初期の論文では、d軌道混成の観点から超原子価を説明し、電子を高エネルギー軌道に促進するエネルギー損失は、追加の結合の安定化によって相殺されるとした。^{[ 13 ]}その後の計算化学の進歩により、d軌道は結合においてほとんど重要な役割を果たしていないことが示された。^{[ 14 ] [ 15 ]}現在のモデルは、負の超共役^{[ 16 ]}、またはPからOへの配位型結合と酸素2p軌道からの逆供与を組み合わせたより複雑な配置のいずれかに依存している。 ^{[ 15 ] [ 17 ]}これらのモデルは、ホスホリルが P-OR 結合よりも短く^{[ 18 ]}、はるかに分極しているという実験的観察と一致しています。より正確な描写は双極性 (すなわち (RO) ₃ P ⁺ -O ⁻ )であると主張されています^{[ 19 ]}これは、メチレントリフェニルホスホランなどのリンイリドの描写に似ています。しかし、イリドとは対照的に、ホスホリル基は反応性がなく、ホスホリル酸素に電荷が集中しているにもかかわらず、有機リン酸エステルは求核性が低いです。分極は、リン酸エステルが対応する亜リン酸エステルと比較して融点が高い理由の一部です。構造的に関連するイミノホスホラン(R ₃ P=NR') の結合も長い間議論されてきましたが、五配位ホスホラン(P(OR) ₅ ) は全く異なり、3 中心 4 電子結合を含みます。

P-OH基を持つリン酸エステルは酸性です。最初のOH基のpKaは通常1～2ですが、2番目のOHはpKaが6～7の間で脱プロトン化されます。 ^{[ 20 ]}そのため、リン酸モノエステルとジエステルは生理的pHで負に帯電します。^{[ 21 ]}これは、負電荷間の静電反発により、これらの化合物が加水分解や他の求核攻撃による分解に対してはるかに耐性を持つようになるため、実用上非常に重要です。^{[ 22 ]}これは、DNAやRNAなどのほぼすべての有機リン酸生体分子に影響を与え、それらの高い安定性の一因となっています。^{[ 22 ]}この負電荷の存在により、これらの化合物は水溶性も大幅に向上します。

有機リン化合物の水溶性は、生物学的、工業的、環境的環境において重要な特性です。有機リン酸エステルに使用される多様な代替物質は、物理的特性に大きなばらつきをもたらします。OPEは、オクタノール/水分配係数の範囲が広く、log Kow値は-0.98から10.6までです。^{[ 5 ]}モノエステルとジエステルは通常水溶性で、特に生体分子です。難燃剤や可塑剤などのトリエステルは、1.44から9.49までの正のlog Kow値を持ち、疎水性を示します。^{[ 5 ] [ 23 ] [ 4 ] [ 24 ]}疎水性OPEは、水生生態系で生物蓄積および生物濃縮されやすくなります。^{[ 3 ]}ハロゲン化有機リン化合物は水よりも密度が高く沈降する傾向があり、堆積物に蓄積されます。^{[ 25 ]}

有機リン化合物は、殺虫剤としての使用で最もよく知られています。その大部分は殺虫剤であり、作物を保護するため、または蚊などの昆虫によって媒介される病気の伝播を減らすためのベクター制御剤として使用されます。健康上の懸念から、その使用は20世紀初頭から大幅に減少しています。^{[ 26 ] [ 27 ]}グリホサートは有機リン化合物と呼ばれることもありますが、実際にはホスホン酸塩です。その化学、毒性のメカニズム、除草剤としての最終用途は、有機リン系殺虫剤とは異なります。

有機リン系殺虫剤の開発は1930年代に遡り、一般的にゲルハルト・シュレーダーの功績とされている。^{[ 28 ]}当時、殺虫剤は主にヒ素塩（ヒ酸カルシウム、ヒ酸鉛、パリグリーン）^{[ 29 ]}またはピレスリン植物抽出物に限られており、いずれも大きな問題があった。^{[ 30 ]}シュレーダーはより効果的な薬剤を模索していたが、一部の有機リン化合物は高等動物よりも昆虫に対してはるかに危険であることが判明した一方で、^{[ 31 ]}他の化合物の化学兵器としての潜在的な有効性は見過ごされなかった。有機リン系殺虫剤と初期の神経剤の開発は結びついており、シュレーダーは神経剤タブンとサリンも開発した。有機リン系殺虫剤は第二次世界大戦後まで商業化されなかった。パラチオンが最初に市場に出回ったものの1つで、マラチオンとアジンホスメチルがそれに続いた。有機リン系殺虫剤は相当量使用されていましたが、当初はDDT、ディルドリン、ヘプタクロルなどの有機塩素系殺虫剤ほど重要ではありませんでした。1970年代に『沈黙の春』の出版を受けて多くの有機塩素系殺虫剤が禁止されると、有機リン系殺虫剤は世界で最も重要な殺虫剤となりました。約100種類が市販され、以下はその多様な例です。

有機リン系殺虫剤はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、曝露された生物の神経信号の伝達を阻害し、致命的な結果をもたらします。有機リン中毒による人間の死亡リスク^{[ 32 ]}は当初から明らかであり、昆虫に対する有効性を低下させることなく哺乳類に対する毒性を低下させる努力につながりました。^{[ 33 ] [ 34 ]}

有機リン系殺虫剤の大部分は、有機チオリン酸塩（P=S）またはホスホロジアミデート（PN）であり、どちらも対応するリン酸塩（P=O）よりもアセチルコリンエステラーゼ阻害作用が著しく弱い。これらは、曝露された生物によって、P=SからP=Oへの酸化変換^{[ 35 ]} 、水酸化^{[ 36 ] [ 37 ]}、または有機リン酸塩に変換される他の関連プロセスを介して生物学的に「活性化」される。哺乳類では、これらの変換はほぼ肝臓でのみ起こるが^{[ 38 ]} 、昆虫では腸と脂肪体で起こる^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}。変換は生物の異なるクラスで異なる酵素によって行われるため、昆虫でより迅速かつ完全に活性化され、より標的を絞った致死作用を示す化合物を見つけることができる。

この選択性は完璧とは程遠く、有機リン系殺虫剤は依然として人に対して急性毒性があり、意図的（自殺） ^{[ 42 ]}または意図的でない中毒により毎年何千人もの人が死亡していると推定されています。急性毒性に加えて、有機リン系殺虫剤への長期曝露は、有機リン系殺虫剤誘発性遅発性神経障害（筋力低下）や発達神経毒性など、多くの健康リスクと関連しています。^{[ 28 ] [ 43 ] [ 44 ]}マラチオンやジアジノンなど、特定の化合物が癌を引き起こすという証拠は限られています。^{[ 45 ]}子供^{[ 46 ]}や農業従事者^{[ 47 ]}は、より大きなリスクにさらされていると考えられています。

米国の農薬規制と欧州連合の農薬規制は、 1990年代以降、特に作物保護に使用される有機リン系農薬に対する規制を強化してきた。それ以来、有機リン系農薬の使用は大幅に減少し、より低い濃度で効果を発揮するピレスロイド系およびネオニコチノイド系農薬に置き換えられた。 ^{[ 26 ]}この期間中、米国における有機リン中毒の報告件数は減少した。^{[ 48 ] [ 49 ]}グローバルサウスにおける規制はそれほど広範ではない。^{[ 50 ] [ 51 ]}

2015年、米国で使用されている最も一般的な作物特異的殺虫剤50種のうち、有機リン系殺虫剤はわずか3種（クロルピリホス、ベンスリド、アセフェート）でした。^{[ 52 ]} 21世紀に入ってから、新たな有機リン系殺虫剤は市販されていません。^{[ 53 ]}リスクのトレードオフは異なるものの、ベクター制御の状況もほぼ同じで、 ^{[ 54 ]}有機リン系殺虫剤の世界的な使用量は2010年から2019年の間にほぼ半減しました。^{[ 27 ]}それでも、ピリミホスメチル、マラチオン、テメホスは、主にアジア太平洋地域でのマラリア対策において依然として重要です。 ^{[ 27 ]}これらの薬剤の継続使用は、殺虫剤耐性の出現によって課題となっています。^{[ 55 ]}

難燃剤は、燃焼を防ぎ、着火後の火災の延焼を遅らせるために材料に添加されます。有機リン系難燃剤は、有機ホスホン酸エステルやホスフィン酸エステル、無機塩類を含む、より広範なリン系薬剤ファミリーの一部です。^{[ 56 ] [ 57 ]} 2000年代初頭に一部の著名な臭素系難燃剤が禁止されたとき、リン系薬剤がより安全な代替品として推奨されました。これにより、その使用量が大幅に増加し、2018年には推定100万トンの有機リン系難燃剤が生産されました。^{[ 58 ]}その後、これらの試薬の一部について安全性の懸念が提起され、^{[ 59 ] [ 60 ]}いくつかのものが規制当局の監視下に置かれています。^{[ 61 ] [ 62 ]}

有機リン系難燃剤は、20 世紀前半にトリフェニルリン酸、トリクレシルリン酸、トリブチルリン酸の形で初めて開発され、硝酸セルロースや酢酸セルロースなどのプラスチックに使用されました。^{[ 63 ]}セルロース製品での使用は依然として重要ですが、現在最大の用途は、主にPVCなどの可塑化ビニルポリマーです。より現代的な有機リン系難燃剤には、塩素化脂肪族化合物または芳香族二リン酸の​​ 2 つの主要なタイプがあります。 ^{[ 56 ]}塩素化化合物TDCPP、TCPP、TCEP はすべて不揮発性液体で、TCPP はおそらく最も重要です。これらは、ポリウレタン(断熱材、布張り家具)、PVC (電線およびケーブル) 、フェノール樹脂、エポキシ樹脂(ワニス、コーティング、接着剤) に使用されます。ジホスフェートの中で最も重要なのはビスフェノールAビス(ジフェニルホスフェート)であり、レゾルシノールやヒドロキノンをベースとした関連類縁体も存在する。これらは、 PPO / HIPSやPC / ABSなどのエンジニアリングプラスチックのポリマーブレンドに使用され、^{[ 64 ]}テレビ、コンピューター、家電製品などの電気製品の筐体を作るのに一般的に使用されている。

有機リン化合物は、気相と凝縮相（固体）の両方において、多機能的に燃焼を遅らせる働きをする。ハロゲン化有機リン化合物は、分解生成物が気相で直接燃焼を阻害するため、全体的に活性が高い。すべての有機リン化合物は、凝縮相においても活性を示し、リン酸を生成して炭化物の形成を促進し、表面を熱と空気から遮断する。

有機リン化合物は当初、臭素系難燃剤の安全な代替品と考えられていましたが、現在では明らかな健康リスクのため、多くが規制圧力にさらされています。^{[ 62 ] [ 59 ] [ 60 ]}塩素化有機リン化合物は発がん性がある可能性があり、トリクレシルリン酸などの他の化合物は壊死毒性があります。^{[ 65 ]} ビスフェノールAビス(ジフェニルリン酸)は加水分解してビスフェノールAを生成する可能性があり、これは潜在的な内分泌かく乱化学物質として厳しく監視されています。これらの名前は単一の化学物質であることを示唆していますが、一部(すべてではありません)は複雑な混合物として製造されています。たとえば、市販のTCPPには7種類の異性体が含まれている可能性があり、^{[ 66 ]}トリクレシルリン酸には最大10種類が含まれている可能性があります。 ^{[ 67 ]}これにより、異なる製造業者からの材料は組成が異なる可能性があるため、安全性プロファイルを確認することが難しくなります。^{[ 68 ]}

可塑剤は、ポリマーやプラスチックに添加することで、柔軟性や加工性を向上させ、より柔らかく変形しやすい材料にします。このようにして、脆いポリマーの耐久性を高めることができます。最も頻繁に可塑化されるポリマーは、ビニル（PVC、PVB、PVA、PVCA）とセルロース系プラスチック（酢酸セルロース、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース）です。^{[ 69 ]} PVCは市場を支配しており、世界の可塑剤生産量の80～90%を消費しています。^{[ 69 ] [ 70 ]} PVCは大量の可塑剤を受け入れることができ、製品の可塑剤含有量は質量比で0～50%が一般的ですが、プラスチゾルの場合は70～80%にも達することがあります。^{[ 71 ]}

純粋なPVCは質量比で60%以上の塩素を含み、燃えにくいが、可塑化が進むほど可燃性が高まる。^{[ 72 ]}有機リン酸塩は多機能性を持つため、主に可塑化剤として用いられるが、難燃性も付与する。化合物は一般的にトリアリールリン酸塩またはアルキルジアリールリン酸塩であり、クレシルジフェニルリン酸塩と2-エチルヘキシルジフェニルリン酸塩がそれぞれ重要な例である。^{[ 73 ]}これらはどちらも沸点の高い液体である。有機リン酸塩は従来の可塑剤よりも高価であるため、他の可塑剤や難燃剤と組み合わせて使用​​される傾向がある。^{[ 74 ]}

有機リン酸塩は、可塑剤としての使用と同様に、凝固点が低く沸点が高く、耐火性、非腐食性、優れた境界潤滑特性、および良好な一般的な化学的安定性のため、油圧作動油としての使用にも適しています。トリアリールリン酸塩が最も重要なグループであり、トリクレシルリン酸塩が1940年代に最初に商品化され、その後すぐにトリキシリルリン酸塩が続きました。ブチルフェニルジフェニルリン酸塩とプロピルフェニルジフェニルリン酸塩は1960年以降に入手可能になりました。^{[ 75 ]}

油圧基油としての使用に加えて、有機リン酸塩（トリクレシルリン酸）および金属有機チオリン酸塩（ジチオリン酸亜鉛）は、潤滑油の耐摩耗添加剤および極圧添加剤として使用され、高温でも効果を発揮します。^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]}

有機リン酸塩は、鉱石から貴重な希土類金属を分離するために、抽出冶金の分野で長年使用されてきました。^{[ 79 ]}ジ(2-エチルヘキシル)リン酸とトリブチルリン酸は、鉱床の浸出によって形成される酸性混合物からこれらの元素を液液抽出するために使用されます。^{[ 80 ]}同じ化合物は、PUREXプロセスの一部として、核燃料再処理にも使用されます。^{[ 81 ]}

アルコールのモノリン酸エステルおよびジリン酸エステル（またはアルコールエトキシレート）は界面活性剤（洗剤）として作用します。^{[ 82 ]}リン脂質として生物学では非常に一般的ですが、その工業用途は主に特定のニッチ分野に限られています。より一般的な硫黄系陰イオン界面活性剤（LASやSLESなど）と比較すると、リン酸エステル界面活性剤は高価で泡立ちが少ないです。^{[ 82 ]}利点としては、極端なpHでの高い安定性、皮膚刺激の少なさ、溶解塩に対する高い耐性などが挙げられます。^{[ 7 ]} 農業分野では、混和しにくいまたは不溶性の農薬を水に分散させることができる脂肪アルコールエトキシレートのモノエステルが使用されています。泡立ちが少ないため、これらの混合物を畑に効果的に散布することができ、高い塩耐性により農薬と無機肥料の同時散布が可能になります。^{[ 83 ]}セチルリン酸カリウム などの低濃度のリン酸モノエステルは、化粧品クリームやローションに使用されています。^{[ 84 ]}これらの水中油型製剤は主に非イオン界面活性剤をベースとしており、陰イオンリン酸が乳化安定剤として作用します。リン酸トリブチルなどのリン酸トリエステルは、塗料やコンクリートの消泡剤として使用されています。

コリンエステラーゼ阻害剤として作用することが最初に観察されたリン化合物は有機リン化合物であったが、^{[ 85 ]}神経剤の大部分は、PC結合を含むホスホン酸塩である。1930年代から1960年代にかけて開発された有機リン系神経剤は、ジイソプロピルフルオロホスフェート、VG、NPFなどごく少数である。1971年から1993年にかけて、ソビエト連邦は、一般にノビチョク剤として知られる多くの新しい潜在的な神経剤を開発した。^{[ 86 ]}これらのうちいくつかは、フルオロリン酸の誘導体であるため、（広義の意味で）有機リン化合物とみなすことができる。例としては、 A-232、A-234、A-262、C01-A035、C01-A039などがある。これらのうち最も注目すべきはA-234で、 2018年にソールズベリー（英国）でセルゲイ・スクリパルとユリア・スクリパルの毒殺事件の原因とされた。^{[ 87 ]}