MPP +

MPP ⁺ ( 1-メチル-4-フェニルピリジニウム) またはサイパーコートは、化学式C ₁₂ H ₁₂ N ⁺の正電荷を帯びた有機分子です。これはモノアミン神経毒であり、複合体 I を阻害することによってミトコンドリアの酸化的リン酸化を妨害し、 ATPの枯渇と最終的な細胞死を引き起こします。^{[ 1 ]}

MPP ^{+ は、密接に関連する化合物}MPTPの毒性代謝物として体内で生成されます。MPTP は脳内で酵素MAO-BによってMPP ⁺に変換され、最終的に黒質の特定のドーパミン産生ニューロンを死滅させることで霊長類にパーキンソン病を引き起こします。MPP ^{+ が}パーキンソン病を誘発する能力は、1983 年にこの特性が発見されて以来、パーキンソン病研究において重要な化合物となっています。^{[ 2 ] [ 3 ]}

MPP ⁺の塩化物は、1970年代にサイパーコートという一般名で除草剤として使用されました。^{[ 4 ] [ 3 ]}除草剤としてはもはや使用されていませんが、サイパーコートと構造的に類似したパラコートは依然として広く使用されており、多くの健康と安全上の懸念を引き起こしています。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

MPP ^{+ は}少なくとも 1920 年代から知られており、1923 年にドイツの化学雑誌にその化合物の合成が発表されました。^{[ 9 ]}しかし、その神経毒性作用は、ずっと後になるまで知られておらず、MPP ^{+ が}パーキンソン病を誘発する毒物であることを決定的に特定した最初の論文は 1983 年に発表されました。^{[ 10 ]}この論文は、1982 年にカリフォルニア州サンノゼで発生した一連の中毒事件に続くもので、違法に合成されたメペリジン類似体の使用者が、パーキンソン病の症状で病院の救急室に搬送されました。^{[ 2 ]}患者のほとんどは若く、他に健康上の問題はなく、パーキンソン病はもっと高齢の人に発症​​する傾向があるため、病院の研究者たちは、患者が摂取した違法に合成されたオピオイドを精査し始めました。^{[ 2 ]}研究者らは、オピオイドが神経毒性物質MPP ^{+の生物学的前駆体である}MPTPで汚染されていることを発見した。^{[ 2 ]} MPTPは、違法に合成されたメペリジン類似体に不純物として存在しており、これは1976年に化学の大学院生がメペリジンを合成し、その結果できた生成物を自分自身に注射した事件の前例があった。^{[ 11 ]}その学生はパーキンソン病の症状を発症し、彼が合成した生成物はMPTPでひどく汚染されていることが判明した。^{[ 11 ]}

^{MPP +が}哺乳類においてパーキンソン病を確実かつ不可逆的に誘発できるという発見は、それまで数十年間停滞していたパーキンソン病研究への関心を再び高めた。 ^{[ 12 ]}この発見を受けて、MPP ⁺とMPTPはほぼすべての化学カタログから売り切れとなり、数か月後に100倍の価格で再び登場した。^{[ 12 ]}

MPP ^{+ は、主に}黒質のドーパミン作動性ニューロンのミトコンドリアで反応性フリーラジカルの生成を促進することによって毒性を発揮します。^{[ 14 ] [ 15 ]} MPP ^{+ は}複合体 I でミトコンドリア電子伝達系から電子を吸い上げ、還元され、その過程で活性酸素種が生成され、さらに広範囲にわたる細胞損傷を引き起こします。^{[ 14 ] [ 15 ]}さらに、電子伝達系の全体的な阻害は、最終的にATP産生の低下とドーパミン作動性ニューロンの死につながり、最終的には臨床的にパーキンソン病の症状として現れます。^{[ 1 ] [ 14 ] [ 15 ]}

MPP ^+は、カテコールアミンの合成を阻害し、ドーパミンと心臓ノルエピネフリンのレベルを低下させ、チロシンヒドロキシラーゼを不活性化することによっても毒性を示す。^{[ 1 ]}

^{MPP +}の取り込みメカニズムは、その毒性にとって重要である。MPP ^+を水溶液として血流に注入しても、高電荷分子であるMPP+は血液脳関門を拡散できないため、被験者にパーキンソン病の症状は現れない。^{[ 14 ]}さらに、MPP ^{+はドーパミン作動性ニューロン以外の細胞に対してほとんど毒性を示さない。これは、MPP +が電荷を帯びているため、細胞膜を構成する}脂質二重層を容易に拡散できないことから、これらのニューロンは分子を取り込むための独自のプロセスを持っていることを示唆している。^{[ 14 ]}

MPP ⁺とは異なり、その共通の生物学的前駆体であるMPTPは脂溶性分子であり、血液脳関門を容易に通過します。^{[ 14 ]}しかし、MPTP自体は細胞毒性を持たず、毒性の兆候を示すにはMAO-BによってMPP ^{+に代謝される必要があります。 [ 14 ] MPTPからMPP +}への酸化はMAO-Bによってのみ触媒されるプロセスであり、他の形態のMAOを発現する細胞ではMPP ^+の産生は見られません。^{[ 14 ] MAO-Bを選択的に阻害した研究では、MPTPに毒性効果がないことが示され、MPTPおよびMPP +の}毒性におけるMAO-Bの重要な役割がさらに確固たるものとなりました。^{[ 16 ]}

ラットやマウスを用いた研究では、柑橘類に含まれるフラボノイドであるノビレチンを含む様々な化合物が、MPP+処理によって引き起こされるドーパミン作動性ニューロンの変性を救済できることが示されている。 [ 15 ^]しかし、^{その具体的}な保護メカニズムは依然として不明である。^{[ 15 ]}

MPP ⁺は一般的に水溶性ヨウ化物塩として販売されており、白色からベージュ色の粉末です。^{[ 19 ]}この化合物に関する具体的な毒性データはやや不足していますが、あるMSDSには腹腔内投与でLD50が29 _mg  /kg 、皮下投与で22.3 mg/kgと記載されています。 ^{[ 20 ]}これらの値はどちらもマウスモデルシステムから得られたものです。^{[ 20 ]} 

塩形態で遭遇するMPP ^+は、血液脳関門を通過して細胞膜を自由に拡散できないため、生物学的前駆体である^MPTPよりも摂取、吸入、皮膚曝露による毒性がはるかに低い。^{[ 16 ]}

^{MPP +}中毒に対する特異的な解毒剤はありません。臨床医は、曝露に対して対症療法を行うよう推奨されています。^{[ 20 ]}

• 農薬特性データベース（PPDB）におけるサイペルコート
• 農薬特性データベース（PPDB）におけるサイペルコート塩化物
• 農薬特性データベース（PPDB）におけるヨウ化シペルコートの情報