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| 名前 | |
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| IUPAC名
1-(9-アザビシクロ[4.2.1]ノナ-2-エン-2-イル)エタン-1-オン
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| その他の名前
アナトキシンA
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.215.761 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| C 10 H 15 NO | |
| モル質量 | 165.232 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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アナトキシン-aは超高速死因子（VFDF ）としても知られ、急性神経毒性のある第二級の二環式アミン アルカロイドおよびシアノトキシンです。1960年代初頭にカナダで初めて発見され、1972年に単離されました。この毒素はシアノバクテリアの複数の属によって産生され、北米、南米、中央アメリカ、ヨーロッパ、アフリカ、アジア、オセアニアで報告されています。アナトキシン-aの毒性の症状には、協調運動障害、筋線維束性収縮、けいれん、呼吸麻痺による死亡などがあります。その作用機序はニコチン性アセチルコリン受容体（nAchR）を介しており、受容体の天然リガンドであるアセチルコリンの結合を模倣します。そのため、アナトキシン-aは、低アセチルコリンレベルを特徴とする疾患を調査するための医療目的で使用されてきました。アナトキシン-aは毒性が高く、飲料水に含まれる可能性があるため、人間を含む動物に脅威を与えます。検出と水処理の方法は存在しますが、科学者は信頼性と有効性を向上させるためのさらなる研究を求めています。アナトキシン-aは、アナトキシン-aと同様の作用機序を持ち、同じシアノバクテリア属の多くによって生成されるが、構造的に無関係な別の強力なシアノトキシンであるグアニトキシン（旧アナトキシン-a(S)）と混同しないでください。[1]
歴史
アナトキシン-aは、カナダのオンタリオ州にあるサスカチュワン湖の水を飲んだ結果、数頭の牛が死んだ後、1960年代初頭にPRゴーラムによって初めて発見されました。この湖には有毒な藻類が含まれていました。1972年にJPデブリンによってシアノバクテリアのアナベナ・フロスアクアから単離されました。[2]
発生
アナトキシン-aは、世界中の水域で見られる複数の属の淡水シアノバクテリアが産生する神経毒です。[3]一部の淡水シアノバクテリアは耐塩性があることが知られており、そのためアナトキシン-aが河口やその他の塩分のある環境で見つかる可能性があります。[4]アナトキシン-aをはじめとするシアノトキシンを産生するシアノバクテリアの大発生は、気温上昇、成層化、栄養素の流出による富栄養化により、頻度が増加しています。 [5]これらの広範囲にわたるシアノバクテリアの有害藻類の大発生は、シアノHABとして知られ、周囲の水に含まれるシアノトキシンの量を増加させ、水生生物と陸生生物の両方の健康を脅かしています。[6]アナトキシン-aを産生する一部のシアノバクテリア種は、表層水のブルームを生成せず、代わりに底生マットを形成します。アナトキシンAに関連する動物の死亡事例の多くは、海岸に打ち上げられた剥離した底生シアノバクテリアマットの摂取が原因で発生しています。[7]
アナトキシン-aを産生するシアノバクテリアも土壌や水生植物で発見されています。アナトキシン-aは粘土質で有機物に富んだ土壌の負に帯電した部位によく吸着し、砂質土壌には弱く吸着します。ある研究では、ネブラスカ州の12の貯水池で採取した水生植物の38%に結合アナトキシン-aと遊離アナトキシン-aの両方が見つかり、遊離アナトキシン-aよりも結合アナトキシン-aの発生率がはるかに高かったことがわかりました。[8]
実験研究
1977 年、カーマイケル、ゴーハム、ビッグスはアナトキシン a の実験を行いました。彼らは、2 頭の若い雄の子牛の胃にA. flos-aquaeの有毒な培養物を導入し、数分のうちに筋肉のけいれんと協調運動の喪失が起こり、呼吸不全による死亡は数分から数時間の間に起こることを観察しました。彼らはまた、人工呼吸を長時間行っても解毒が起こらず、自然な神経筋機能が回復しないことも明らかにしました。これらの実験から、彼らは子牛の経口最小致死量 (MLD) (アナトキシン分子ではなく藻類) は体重 1 kg あたり約 420 mg であると算出しました。[9]
同年、デブリンとその同僚はアナトキシン-aの二環式第二級アミン構造を発見した。彼らはまた、カーマイケルらの実験と同様の実験をマウスで行った。彼らは、アナトキシン-aが腹腔内注射後2～5分でマウスを死に至らしめ、その前にけいれん、筋肉のけいれん、麻痺、呼吸停止が起こることを発見した。そのため、この物質は超高速死因子と名付けられた。[10]彼らは、マウスのLD50を体重1kgあたり250μgと決定した。[1]
Spivak ら (1980) がカエルに対して行った電気生理学的実験では、アナトキシン a が筋肉型 (α 1 ) 2 βγδ nAChR の強力なアゴニストであることが示されました。アナトキシン a は、脱分極神経筋遮断、カエル腹直筋の拘縮、カエル縫工筋の脱分極、脱感作、および活動電位の変化を引き起こしました。その後、Thomas ら (1993) は、マウス M10 細胞で発現したニワトリ α 4 β 2 nAChR サブユニットとアフリカツメガエルの卵母細胞で発現したニワトリ α 7 nAChRの研究を通じて、アナトキシン a がニューロン nAChR の強力なアゴニストでもあることを示しました。[1]
毒性
効果
マウスを用いた実験室研究では、腹腔内注射による急性アナトキシンA中毒の特徴的な症状として、筋肉のけいれん、震え、よろめき、喘ぎ、呼吸麻痺、数分以内の死亡などが示された。アナトキシンAに汚染された水にさらされたゼブラフィッシュは心拍数に変化が見られた。[11]
アナトキシン-aを産生する様々なシアノバクテリア属を含む小川や湖の水を飲んだ人間に、非致死性の中毒の事例がある。非致死性の中毒の影響は主に胃腸系で、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛などである。[12] ウィスコンシン州では、10代の若者がシアノバクテリアに汚染された池に飛び込んだ後に致死性の中毒の事例が報告された。[13]
曝露経路
オーラル
アナトキシンAに汚染された飲料水やレクリエーション用水を摂取すると、動物実験でアナトキシンAが消化管から急速に吸収されることが判明したため、致命的な結果を招く可能性があります。[14 ]湖や川からのアナトキシンAに汚染された水を摂取したことによる動物の死亡例が数十件記録されており、1人の人間の死因にもなったと疑われています。[15]ある研究では、摂取するとアナトキシンAはアセチルコリン受容体に結合し、ナノモル（nM）範囲の濃度で毒性効果を引き起こす可能性があることがわかりました。[16]
皮膚
環境中のシアノトキシンとの接触で最も起こりやすいのは経皮曝露です。藻類の大量発生で汚染された川、小川、湖の水にレクリエーション目的で曝露すると、皮膚の炎症や発疹を引き起こすことが知られています。[ 17]アナトキシン-Aのヒト皮膚細胞の増殖と移動に対するインビトロ細胞毒性効果を調べた最初の研究では、アナトキシン-Aは0.1μg/mLまたは1μg/mLでは影響を及ぼさず、長期間接触（48時間）した後にのみ10μg/mLで弱い毒性効果を発揮することがわかりました。[18]
吸入
アナトキシンAの吸入毒性に関するデータは現在のところありませんが、同じシアノバクテリア神経毒であるサキシトキシンを含む水しぶきを吸入した水上スキーヤーに重度の呼吸困難が発生したことがあります。[19]アナトキシンAを含む水しぶきを吸入すると、同様の結果が生じる可能性があります。
毒性のメカニズム
アナトキシン-aは、中枢神経系に存在する神経性α4β2およびα4ニコチン性アセチルコリン受容体、ならびに神経筋接合部に存在する(α1)2βγδ筋型nAchRの両方の作動薬です。[1]（アナトキシン-aは、これらの筋型受容体に対する親和性がアセチルコリンの約20倍です。[2] ）しかし、シアノトキシンはムスカリン性アセチルコリン受容体にはほとんど影響を及ぼしません。これらのタイプの受容体に対する選択性は、nAchRに対する選択性の100倍低いのです。[20]アナトキシン-aはまた、神経筋接合部よりも中枢神経系ではるかに低い効力を示します。海馬と脳幹ニューロンでは、nAchRを活性化するためには、末梢神経系で必要とされる濃度よりも5～10倍のアナトキシン-a濃度が必要であった。[20]
通常の状況では、アセチルコリンはシナプス後ニューロン膜のnAchRに結合し、受容体の細胞外ドメインの構造変化を引き起こし、チャネル孔を開きます。これにより、Na +とCa 2+イオンがニューロン内に移動し、細胞の脱分極を引き起こし、活動電位の発生を誘導し、筋肉の収縮を可能にします。その後、アセチルコリン神経伝達物質はnAchRから解離し、アセチルコリンエステラーゼによって酢酸とコリンに急速に分解されます。[21]
これらのnAchRに結合するアナトキシン-aは、ニューロンに同様の効果をもたらします。しかし、アナトキシン-aの結合は不可逆的であり、アナトキシン-a nAchR複合体はアセチルコリンエステラーゼによって分解されません。そのため、nAchRは一時的に開いたままになり、活動電位が絶えず発生するため過剰刺激につながります。[20]
アナトキシン-aには2つのエナンチオマーがあり、正エナンチオマーである(+)-アナトキシン-aは合成負エナンチオマーである(−)-アナトキシン-aよりも150倍強力です。[20]これは、s-シスエノン配座である(+)-アナトキシン-aの窒素とカルボニル基の間の距離が6.0Åであり、アセチルコリンの窒素と酸素を隔てる距離5.9Åとよく一致するためです。[1]
アナトキシン-aの最も顕著で致死的な影響は、脳への酸素供給不足につながる呼吸停止です。 [20]マウス、ラット、鳥、犬、子牛に致死量のアナトキシン-aを注射したところ、死の前に一連の筋けいれん、運動低下、虚脱、過剰な腹式呼吸、チアノーゼ、けいれんが起こることが実証されています。[2]マウスでは、アナトキシン-aは血圧と心拍数にも深刻な影響を与え、重度のアシドーシスを引き起こしました。[1]
毒性の事例
アナトキシン-aが発見されて以来、野生動物や家畜の死亡例が多数報告されている。胃の内容物の分析により、飼い犬のシアノトキシンによる死亡がニュージーランド北島南部で2005年に確認されたほか、[22]フランス東部で2003年に、[23]米国カリフォルニア州で2002年と2006年に、[24]スコットランドで1992年に、アイルランドで1997年と2005年に、[2]ドイツで2017年[25]と2020年に[26]で 確認されている。いずれの場合も、犬は数分以内に筋肉のけいれんを起こし始め、数時間で死亡した。1980年から現在までに、米国、カナダ、フィンランドでは、アナトキシン-aを生成するシアノバクテリアに汚染された水を飲んだことによる牛の死亡例が多数報告されている。[2]
アナトキシンA中毒の特に興味深い事例は、ケニアのボゴリア湖のフラミンゴの事例である。フラミンゴの胃と糞便から検出されたシアノトキシンにより、1999年後半には約3万羽のフラミンゴが死亡し、毎年大量死が続いており、フラミンゴの個体数は壊滅的となっている。この毒素は、湖底の温泉から発生するシアノバクテリアのマット群落に汚染された水を介してフラミンゴに取り込まれる。[27]
合成
実験室合成
トロパンの環式拡張
トロパンをアナトキシン-Aに拡張する ための最初の生物学的発生物質はコカインであり、アナトキシン-Aと類似した立体化学を持っている。コカインは最初にシクロプロパンのエンド異性体に変換され、次に光分解によりα、β不飽和ケトンが得られる。ジエチルアゾジカルボキシレートの使用により、ケトンは脱メチル化され、アナトキシン-Aが形成される。同様の、より最近の合成経路では、コカインから2-トロピノンを生成し、生成物をエチルクロロホルメートで処理して二環式ケトンを生成する。この生成物は、トリメチルシリルジアジルメタン、有機アルミニウムルイス酸、およびトリメチルシニルエノールエーテルと結合してトロピノンを生成する。この方法はさらにいくつかのステップを経て、最終生成物としてアナトキシン-Aだけでなく有用な中間体も生成する。[2]
シクロオクテンの環化
アナトキシン-Aをin vitroで合成するために使用された最初の、そして最も広範に研究されたアプローチであるシクロオクテン環化は、その最初の供給源として1,5-シクロオクタジエンを使用する。この出発物質は反応してメチルアミンを形成し、次亜臭素酸と結合してアナトキシン-Aを形成する。同じ研究室で開発された別の方法は、アミノアルコールを酢酸第二水銀および水素化ホウ素ナトリウムと組み合わせて使用する。この反応の生成物はα、βケトンに変換され、エチルアゾジカルボキシレートによって酸化されてアナトキシン-Aを形成する。[2]
エナンチオ選択的エノール化戦略
このアナトキシン-A 生成法は、アナトキシン形成にキメラ類似体出発物質を使用しない最初の方法の 1 つです。代わりに、3-トロピノンのラセミ混合物がキラルリチウムアミド塩基と追加の環拡大反応とともに使用され、ケトン中間体が生成されます。ケトンに有機銅酸塩を加えるとエノールトリフラート誘導体が生成され、これを水素分解し、脱保護剤で処理してアナトキシン-A を生成します。同様の戦略は他の研究室でも開発され、使用されています。[2]
イミニウムイオンの分子内環化
イミニウムイオン環化はアナトキシン-Aを生成するためにいくつかの異なる経路を利用するが、これらのそれぞれはピロリジンイミニウムイオンを生成し、それとともに進行する。各経路の主な違いは、イミニウムイオンを生成するために使用される前駆体と、プロセス終了時のアナトキシン-Aの総収量に関係している。これらの個別の経路には、アルキルイミニウム塩、アシルイミニウム塩、トシルイミニウム塩の生成が含まれる。[2]
エニンメタセシス
アナトキシン-aのエニンメタセシスは閉環機構を利用するもので、アナトキシン-a合成における最近の進歩の1つである。この経路を含むすべての方法では、ピログルタミン酸がグラブ触媒と組み合わせて出発物質として使用される。イミニウム環化と同様に、この経路を使用したアナトキシン-aの最初の合成の試みでは、中間体として2,5-シス-ピロリジンが使用された。[2]
生合成
アナトキシン-aは、Anabaena flos-aquae種[2]および他のいくつかのシアノバクテリア属において生体内で合成される。アナトキシン-aおよび関連化学構造は、酢酸およびグルタミン酸を使用して生成される。これらの前駆体をさらに酵素還元すると、アナトキシン-aが形成される。類似の化学物質であるホモアナトキシンは、Oscillatoria formosaによって生成され、同じ前駆体を使用する。しかし、ホモアナトキシンは、電子の付加ではなく、S-アデノシル-L-メチオニンによるメチル付加を受け、同様の類似体を生成する。[1]アナトキシン-aの生合成遺伝子クラスター（BGC）は、 2009年にOscillatoria PCC 6506から記載された。 [28]
安定性と劣化
アナトキシン-aは水やその他の自然条件下では不安定であり、紫外線の存在下では光分解を起こし、毒性の低いジヒドロアナトキシン-aとエポキシアナトキシン-aに変換されます。アナトキシン-aの光分解はpHと日光の強度に依存しますが、酸素には依存しません。これは、光による分解が光酸化プロセスによって達成されるのではないことを示しています。[20]
研究により、一部の微生物はアナトキシン-aを分解できることが示されています。1991年にキビランタと同僚が行った研究では、細菌属シュードモナスが1日あたり2～10μg/mlの割合でアナトキシン-aを分解できることが示されました。[29]その後、ラパラと同僚 (1994) が行った実験は、これらの結果を裏付けました。彼らは、22日間にわたって滅菌した堆積物と滅菌していない堆積物がアナトキシン-aの分解に与える影響を比較し、その後、滅菌した堆積物が入ったバイアルでは実験開始時と同程度のアナトキシン-aレベルが見られましたが、滅菌していない堆積物が入ったバイアルでは25～48%の減少が見られました。[20]
検出
アナトキシン-Aの検出法には2つの種類がある。生物学的方法では、マウスや、ブラインシュリンプ（アルテミア・サリナ）、淡水甲殻類のタムノケファルス・プラティルスの幼生、さまざまな昆虫の幼生など、生態毒性試験でより一般的に使用される他の生物にサンプルを投与する。この方法の問題点は、結果として生じる死の原因がアナトキシン-Aなのか、それとも別の神経毒なのかを判断できないことである。また、このような試験には大量のサンプル材料も必要である。生物学的方法に加えて、科学者はクロマトグラフィーを使用してアナトキシン-Aを検出した。これは、毒素の急速な分解とアナトキシン-Aの市販の標準品がないために複雑である。[20]
公衆衛生
アナトキシン-aは他のシアノトキシンに比べて発生頻度が低いにもかかわらず、その毒性は高く（ヒトに対する致死量は不明だが、成人男性で5mg未満と推定されている[30]）、陸生生物や水生生物、特に家畜やヒトに対する深刻な脅威であると考えられている。アナトキシン-aは少なくとも1人の死亡に関与している疑いがある。[15]アナトキシン-aやその他のシアノトキシンの脅威は、湖や川の富栄養化につながる肥料の流出と、地球温暖化によるシアノバクテリアの大量発生の頻度と蔓延の増加に寄与しているため、増加している。 [20]
水規制
1999年の世界保健機関と2006年のEPAは、アナトキシンAの毒性データ不足により正式な一日摂取許容量（TDI）を定めることができないとの結論に達したが、一部の地域では独自の基準を設けている。[31] [32]
アメリカ合衆国
飲料水勧告レベル
アナトキシン-aは安全飲料水法では規制されていないが、各州は規制されていない汚染物質について独自の基準を設定することが認められている。現在、以下の表に示すように、アナトキシン-aの飲料水勧告レベルを設定している州は4つある。[33] 2009年10月8日、EPAはアナトキシン-a（その他のシアノトキシンとともに）を含む第3次飲料水汚染物質候補リスト（CCL）を公表した。これは、アナトキシン-aが公共水道システムに存在する可能性があるが、EPAによって規制されていないことを示している。アナトキシン-aがCCLに記載されているということは、人体への健康影響に関するさらなる情報が得られるまで、将来的にEPAによる規制が必要になる可能性があることを意味する。[34] [31]
レクリエーション用水に関する勧告レベル
2008年、ワシントン州は湖沼の藻類の大量発生をより適切に管理し、藻類の大量発生から利用者を守るために、アナトキシンAのレクリエーション勧告濃度を1μg/Lに設定しました。[35]
カナダ
カナダのケベック州では、飲料水におけるアナトキシンAの最大許容値は3.7μg/Lである。[36]
ニュージーランド
ニュージーランドの飲料水におけるアナトキシンAの最大許容値は6μg/Lである。[37]
水処理
現時点では、アナトキシン-aの公式ガイドラインレベルはないが[38]、科学者らは1 μg l −1のレベルであれば十分に低いと推定している。[39]同様に、アナトキシン-aの検査に関する公式ガイドラインはない。アナトキシン-aを含むシアノトキシンのリスクを低減する方法の中で、科学者らは、複雑な技術を必要とせず、メンテナンスが少なく、ランニングコストが低いという理由で生物学的処理法を好意的に見ている。アナトキシン-aに特化した生物学的処理オプションはほとんどテストされていないが、アナトキシン-aを2～10 μg ml −1 d −1の速度で生分解できるシュードモナス属の一種が特定されている。生物学的（粒状）活性炭（BAC）も生分解の方法としてテストされているが、生分解が起こったのか、それともアナトキシン-aが単に活性炭を吸着しているだけなのかは結論が出ていない。[38]活性炭を効果的に使用する方法についてさらに詳しく調べるための追加研究を求める声もある。[40]
飲料水処理においては、生物学的処理よりも化学的処理法の方が一般的であり、アナトキシン-aに対しては数多くの処理法が提案されている。過マンガン酸カリウム、オゾン、高度酸化プロセス（AOP ）などの酸化剤はアナトキシン-aのレベルを下げるのに効果的だが、光触媒、紫外線光分解[40]、塩素処理[ 41]などの他の方法は大きな有効性を示していない。
シアノバクテリアを水処理プロセスで物理的処理（膜ろ過など）によって直接除去することも、別の選択肢です。なぜなら、シアノバクテリアが繁殖しているときには、アナトキシン-aのほとんどが細胞内に含まれているからです。しかし、シアノバクテリアが老化して溶解すると、アナトキシン-aは水中に放出されるため、物理的処理では存在するアナトキシン-aがすべて除去されない可能性があります。[42]検出と処理の両方において、より信頼性が高く効率的な方法を見つけるために、さらなる研究が必要です。[40]
研究室での使用
アナトキシン-aは非常に強力なニコチン性アセチルコリン受容体作動薬であり、医療目的で広く研究されてきました。主に、筋ジストロフィー、重症筋無力症、アルツハイマー病、パーキンソン病など、アセチルコリンレベルが低い病気を調査するための薬理学的プローブとして使用されています。アナトキシン-aと他のそれほど強力ではない類似体のさらなる研究は、アセチルコリンの代替品としてテストされています。[2]
アナトキシン-aを産生するシアノバクテリアの属
- アナベナ（ドリコスペルムム）[43]
- アファニゾメノン[31]
- シリンダースペルモプシス[3]
- キバナバラ科
- リンビア[44]
- ミクロシスティス[45]
- ネンジュモ[3]
- オシラトリア[44]
- ミクロコレウス（フォルミディウム）[44]
- プランクトスリックス[44]
- ラフィディオプシス[44]
- ティコネマ[46]
- ウォロニキニア[44]
参照
参考文献
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さらに読む
- Wood SA、Rasmussen JP、Holland PT、Campbell R 、Crowe AL (2007)。「Aphanizomenon issatschenkoi (シアノバクテリア) 由来のシアノトキシン Anatoxin-A に関する最初の報告」。Journal of Phycology。43 (2): 356–365。doi :10.1111/j.1529-8817.2007.00318.x。S2CID 84284928 。
- Wonnacott S、 Gallagher T (2006 年 4 月)。「ニコチン性アセチルコリン受容体に関するアナトキシン-a および関連ホモトロパンの化学と薬理学」。海洋医薬品。4 (3): 228–254。doi : 10.3390/ md403228。PMC 3663412。
外部リンク
- 周期表のビデオにおける非常に速い死因（アナトキシン-a）（ノッティンガム大学）
- 今月の分子: サセックス大学ブライトン校化学・物理学・環境学部のアナトキシン