グリオーマ

神経膠腫の正確な原因は不明である。神経線維腫症や結節性硬化症などの遺伝性疾患は、神経膠腫の発症リスクを高めることが知られている。^{[ 9 ]}さまざまな癌遺伝子が神経膠腫の発症に協力する可能性がある。^{[ 10 ]}

最もよく知られている危険因子は、CT スキャンで放出される放射線を含む電離放射線への曝露です。^{[ 11 ] [ 12 ]}低線量電離放射線と神経膠腫リスクの関係における用量反応は、放射線100ミリグレイあたり 55% のリスク増加です。 ^{[ 11 ]}神経膠腫と携帯電話からの電磁放射線との関連性は、決定的に証明されていません。^{[ 13 ]}可能性は考えられていましたが、^{[ 14 ] [ 15 ]}国立衛生研究所の国立がん研究所によるこのトピックのレビュー^{[ 16 ]とその多数の引用[ 17 ]}およびFCCによってまとめられているように、いくつかの大規模な研究では決定的な証拠は見つかりませんでした。^{[ 18 ]}しかし、より確固たる証拠を得て関連性がないことを検証するために、さらなる研究が続けられています（NIHの国立環境衛生科学研究所の最新のプレスリリースでは、進行中の研究^{[ 19 ]}について議論されており、わずかに肯定的な結果を示していますが^{[ 20 ]} 、対照群が早死にしたという問題があったようです^{[ 21 ]}）。

いくつかの研究では、膠芽腫がサイトメガロウイルスに感染していることが報告されており、これが腫瘍の発達を加速させる可能性があると示唆されている。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}しかし、これは議論の余地のある意見であり、最近の詳細な研究では、ウイルス感染と神経膠腫の増殖との関連性は見つかっていない。^{[ 25 ]}また、以前の研究は偽陽性の抗体染色アーチファクトの影響を受けていた可能性があるという証拠もある。^{[ 26 ]}

研究によると、農家は一般人口に比べて神経膠腫の発生率が高いことが示されています。2021年のメタ分析では、1998年以降の52の研究のうち40が農業と脳腫瘍の間に正の関連性があると報告しており、効果推定値は1.03から6.53の範囲で、そのうち80%が神経膠腫でした。畜産は作物栽培に比べてリスクが高いことが示されました。農薬への曝露が記録されている農家は、脳腫瘍のリスクが20%以上上昇していました。^{[ 27 ]} 2022年に発表されたTRACTORプロジェクト研究では、1,036,069人の農場管理者のうち1,017人の脳腫瘍が含まれ、養豚（HR = 2.28）、作物栽培（HR = 1.28）、果樹栽培（HR = 1.72）で神経膠腫のリスクが増加することが示されました。 ^{[ 28 ]}

データによると、建築家、測量士、小売業従事者、肉屋、エンジニアは神経膠腫の発症率が高い。^{[ 29 ]}

DNA修復遺伝子ERCC1、ERCC2（XPD）およびXRCC1の生殖細胞系列（遺伝性）多型は、グリオーマのリスクを高めます。^{[ 30 ]}これは、DNA損傷の修復の変化または欠陥がグリオーマの形成に寄与していることを示しています。DNA損傷は、一般的に癌への進行の主な原因であると考えられます。^{[ 31 ]}過剰なDNA損傷は、損傷乗り越え合成によって突然変異を引き起こす可能性があります。さらに、不完全なDNA修復は、エピジェネティックな変化またはエピ変異を引き起こす可能性があります。^{[ 32 ]}このような突然変異およびエピ変異は、細胞に増殖上の利点をもたらし、その後、自然選択のプロセスによって癌への進行につながる可能性があります。^{[ 31 ]}

DNA修復遺伝子のエピジェネティックな抑制は、散発性膠芽腫の進行においてしばしば見られる。例えば、DNA修復遺伝子MGMTプロモーターのメチル化は、膠芽腫検体の51%から66%で観察された。^{[ 33 ] [ 34 ]}さらに、一部の膠芽腫では、別のタイプのエピジェネティックな変化によりMGMTタンパク質が欠乏している。MGMTタンパク質の発現は、 MGMTメッセンジャーRNAがMGMTタンパク質を産生する能力を阻害するマイクロRNAのレベル上昇によっても低下する可能性がある。^{[ 34 ]} Zhangら^{[ 35 ]}は、 MGMTプロモーターがメチル化されていない膠芽腫において、マイクロRNA miR-181dのレベルがMGMTのタンパク質発現と逆相関しており、miR-181dの直接の標的はMGMT mRNA 3'UTR（ MGMTメッセンジャーRNAの3'非翻訳領域）であることを発見した。^{[ 36 ]}

別のDNA修復タンパク質であるERCC1の発現のエピジェネティックな減少が、32個の神経膠腫の混合物で発見された。^{[ 37 ]}検査した32個の神経膠腫のうち17個（53%）で、ERCC1タンパク質の発現が減少または消失していた。12個の神経膠腫（37.5%）の場合、この減少はERCC1プロモーターのメチル化によるものであった。ERCC1タンパク質の発現が減少した他の5個の神経膠腫では、 ERCC1の発現に影響を与えるマイクロRNAのエピジェネティックな変化が原因である可能性がある。^{[ 38 ]}

DNA修復遺伝子の発現が低下すると、細胞内のDNA損傷が正常よりも高いレベルで蓄積し、このような過剰な損傷が突然変異の頻度を増加させる。^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}グリオーマの突然変異は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）1または2遺伝子のいずれかで頻繁に発生する。^{[ 42 ]}これらの突然変異の1つ（主にIDH1）は、低悪性度グリオーマおよび二次性高悪性度グリオーマの約80%で発生する。^{[ 43 ]} Wangら^{[ 44 ]}は、 IDH1およびIDH2変異細胞が過剰な代謝中間体である2-ヒドロキシグルタル酸を生成し、それがヒストンおよびDNAプロモーターメチル化の変化に重要な主要酵素の触媒部位に結合することを指摘した。したがって、 IDH1およびIDH2の変異は、「DNA CpG アイランド メチレーター表現型または CIMP」^{[ 45 ] [ 46 ]}を生成し、プロモーターの過剰メチル化と、それに伴う DNA 修復遺伝子MGMTやERCC1などの腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングを引き起こします。一方、Cohen ら^{[ 43 ]}および Molenaar ら^{[ 42 ]}は、 IDH1またはIDH2の変異が酸化ストレスの増加を引き起こす可能性があることを指摘しました。DNA への酸化損傷の増加は変異原性を持つ可能性があります。これは、 IDH1変異グリオーマ細胞における DNA 二本鎖切断の増加によって裏付けられています。^{[ 47 ]}したがって、IDH1またはIDH2 の変異はグリオーマの発癌におけるドライバー変異として作用しますが、それらが主にどのような役割を果たしているかは明らかではありません。脳神経膠腫患者51人を対象に、経時的に2回以上の生検を行った研究では、IDH1遺伝子の変異がp53変異や1p/19qヘテロ接合性喪失よりも先に起こることが示され、IDH1変異が早期ドライバー変異であることが示唆された。^{[ 48 ]}

びまん性神経膠腫の診断に対する現代的なアプローチでは、主に組織病理学と分子プロファイルが考慮されます。^{[ 65 ]}びまん性神経膠腫患者の生検サンプリングによって得られた組織標本は、R132H変異IDH1の存在と核ATRXの喪失について免疫組織化学によって日常的に評価されます。^{[ 65 ]} 55歳以上の患者で、組織学的に典型的な膠芽腫があり、既存の低悪性度神経膠腫がなく、腫瘍の位置が正中線以外で、核ATRXの発現が保持されている場合、IDH1 R132Hの免疫組織化学的陰性は、IDH野生型膠芽腫として分類するのに十分です。^{[ 65 ]}その他のびまん性神経膠腫の場合、IDH1 R132Hの免疫陽性の欠如に続いて、非定型変異の存在を検出または除外するためにIDH1およびIDH2 DNAシーケンスを行う必要があります。^{[ 65 ]}微小血管増殖や壊死を伴わないIDH野生型びまん性星状細胞性神経膠腫は、IDH野生型膠芽腫の分子特性として、EGFR増幅、TERTプロモーター変異、および+7/–10細胞遺伝学的特徴について検査されるべきである。^{[ 65 ]}さらに、ヒストンH3.3 G34R/V変異の存在は、免疫組織化学またはDNAシーケンスによって評価され、特にIDH野生型神経膠腫の若年患者（腫瘍細胞に核ATRX欠損を伴う50歳未満の患者など）において、H3.3 G34変異びまん性半球性神経膠腫を特定する必要がある。^{[ 65 ]}視床、脳幹、または脊髄のびまん性神経膠腫は、ヒストンH3 K27M変異および核内K27トリメチル化ヒストンH3（H3K27me3）の喪失について評価し、H3 K27M変異びまん性正中線神経膠腫を特定する必要がある。^{[ 65 ]}

再発性高悪性度膠芽腫に対しては、最近の研究では、ベバシズマブなどの血管新生阻害剤を従来の化学療法と併用することで、有望な結果が得られている。^{[ 75 ]}

2017年のメタアナリシスでは、低悪性度神経膠腫患者に対する初期外科的治療選択肢として、外科的切除と生検を比較した。^{[ 76 ]}結果は、信頼できる決定を下すには証拠が不十分であることを示している。^{[ 76 ]}悪性神経膠腫（高悪性度）患者に対する外科的切除と生検の相対的な有効性は不明である。^{[ 77 ]}

高悪性度神経膠腫については、2003年のメタアナリシスで放射線療法と放射線療法と化学療法の併用を比較したところ、放射線療法と化学療法を併用することでわずかではあるが明確な改善が見られた。^{[ 78 ]} 2019年のメタアナリシスでは、悪性度の低い神経膠腫の患者では、放射線療法によって長期的な神経認知副作用のリスクが高まる可能性があることが示唆された。^{[ 79 ]}一方、化学放射線療法に関連する長期的な神経認知副作用があるかどうかについては、証拠が不明確である。^{[ 79 ]}

テモゾロミドは、放射線療法単独と比較して、多形性膠芽腫（GBM）の治療に有効です。^{[ 71 ]} 2013年のメタアナリシスでは、テモゾロミドは生存期間を延長し、進行を遅らせるものの、血液合併症、疲労、感染症などの副作用の増加と関連していることが示されました。^{[ 71 ]}再発性GBM患者の場合、テモゾロミドと化学療法を比較すると、テモゾロミド治療では進行までの期間と患者の生活の質は改善する可能性がありますが、全生存期間の改善はありません。^{[ 71 ]}化学療法を受けたことのない再発性高悪性度神経膠腫患者の場合、テモゾロミド治療とPCV（プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン）として知られる化学療法多剤併用療法との間で、生存期間と進行までの期間の結果は同程度であることが示唆されています。^{[ 80 ]}

同じ患者から採取された23個の低悪性度神経膠腫と再発腫瘍の変異解析により、テモゾロミドの有効性と使用法に疑問が投げかけられました。この研究では、患者の低悪性度脳腫瘍を切除し、さらにテモゾロミドで治療した場合、10回中6回は再発腫瘍がより悪性で、代替変異やより多くの変異を獲得したことが示されました。^{[ 81 ]}最後の著者の1人であるコステロは、「変異の数は20～50倍に増加しました。手術のみを受けた患者は、最初の腫瘍で50個の変異、再発で60個の変異があったかもしれません。しかし、TMZを投与された患者は、再発で2,000個の変異があったかもしれません。」と述べています。 ^{[ 82 ]}さらに、新しい変異は、テモゾロミド誘発変異の既知の特徴を持っていることが確認されました。この研究は、特定の脳腫瘍の治療にテモゾロミドを使用することを徹底的に見直す必要があることを示唆しています。テモゾロミドの不適切な使用は、患者の予後をさらに悪化させたり、負担を増大させたりする可能性がある。テモゾロミド誘発性変異のメカニズムの解明と、新たな併用療法の開発は有望である。

ニューカッスル病は、グリオーマの一部症例に有効であることが報告されている。^{[ 83 ]} ニューカッスル病ウイルスワクチン（MTH-68/H）の第III相臨床試験が間もなく開始される予定である。ニューカッスル病ウイルスの株は、エボラ出血熱やCOVID-19に対するウイルスベクターワクチン候補の作成にも使用されている。^{[ 84 ]}鶏の斜頸は、鳥類の重症度レベルを示している。

低悪性度腫瘍の場合、予後はやや楽観的です。低悪性度神経膠腫と診断された患者は、一般集団の同年齢の患者と比較して死亡する可能性が17倍高いです。^{[ 86 ]} 2014年の研究によると、年齢標準化10年相対生存率は47%でした。 ^{[ 86 ]}ある研究では、低悪性度乏突起膠腫患者の生存期間中央値は11.6年であると報告されています。 ^{[ 87 ]}別の研究では、生存期間中央値は16.7年であると報告されています。^{[ 88 ]}残念ながら、低悪性度（WHOグレードII）の約70%は5～10年以内に高悪性度腫瘍に進行します。^{[ 49 ]}グレードII神経膠腫は、しばしば良性と分類されますが、一様に致命的な病気と考えられています。^{[ 89 ]}

このグループには、退形成性星状細胞腫と多形性膠芽腫が含まれます。退形成性（WHOグレードIII）神経膠腫の全生存期間の中央値は約3年ですが、多形性膠芽腫の全生存期間の中央値は約15ヶ月と不良です。^{[ 90 ]}

術後の従来の毎日放射線療法は、術後放射線療法を行わない場合と比較して、機能的健康状態が良好な高悪性度神経膠腫の成人の生存率を向上させます。低分割放射線療法は、特に60歳以上の膠芽腫患者において、従来の放射線療法と比較して生存率に関して同様の有効性を示します。^{[ 91 ]}

びまん性正中線神経膠腫（DMG）、別名びまん性橋部神経膠腫（DIPG）は、主に5歳から7歳の子供に発症します。^{[ 92 ]} DIPGの平均生存期間は12か月未満です。^{[ 93 ]}橋部神経膠腫の場合、腫瘍摘出を試みるための手術は通常不可能または推奨されません。これらの腫瘍は、その性質上、脳幹全体にびまん性に浸潤し、正常な神経細胞の間で増殖します。積極的な手術は、腕や脚の動き、眼球運動、嚥下、呼吸、さらには意識に不可欠な神経構造に深刻な損傷を与えるでしょう。^{[ 94 ] [ 95 ]}薬剤候補の試験は成功していません。^{[ 96 ]}この疾患は主に放射線療法のみで治療されます。

IDH1またはIDH2のいずれかに変異を有する神経膠腫患者は、野生型IDH1/2遺伝子を有する神経膠腫患者と比較して、比較的良好な生存率を示します。WHOグレードIII神経膠腫では、IDH1/2変異神経膠腫の予後中央値は約3.5年であるのに対し、IDH1/2野生型神経膠腫の予後は不良で、全生存期間中央値は約1.5年です。^{[ 42 ] [ 97 ]}