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合成カンナビノイド、またはネオカンナビノイドは、大麻植物中のカンナビノイド（THC、CBD、その他多数）が結合するのと同じ受容体に結合するデザイナードラッグ分子の一種です。 [ 1 ]これらの新規精神活性物質は、合成フィトカンナビノイド（化学合成によって得られる）や合成エンドカンナビノイドと混同してはなりません。これらは多くの点で異なります。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
合成カンナビノイドは通常、植物に噴霧され[ 5 ]、通常は喫煙されるが[ 6 ]、2016年以降、米国と英国では濃縮液状で摂取されている[ 7 ]。ハーブ香や「ハーブ喫煙ブレンド」として販売され[ 6 ] 、 K2、ファイブスパイス、スパイス[ 8 ]、合成マリファナ[ 5 ]などの一般的な名称で販売されている。法的責任を回避するために、「人体摂取禁止」とラベル付けされることが多い[ 8 ] 。大麻に対する法的規制を回避するために、多種多様な複雑な合成カンナビノイドが設計されており、合成カンナビノイドはデザイナードラッグとなっている[ 6 ]。
ほとんどの合成カンナビノイドはカンナビノイド受容体の作動薬です。これらは、マリファナの精神活性作用または「ハイ」と関連付けられているCB 1受容体への結合親和性が最も強い天然カンナビノイドであるTHCに似せて設計されています。[ 9 ] [ 10 ]これらの合成類似体は、 CB 1受容体への結合親和性と効力がより高い場合が多いです。合成カンナビノイドファミリーはいくつかあり（例：AM- xxx、CP- xx,xxx、HU- xx、JWH- xxx） 、これらは物質の作成者によって分類されています（例：JWHはJohn W. Huffmanの略）。これには、古典的なカンナビノイドや無関係なナフトイルインドールなど、異なる基本構造を持つ複数の物質が含まれる場合があります。[ 11 ]
合成マリファナ化合物は2000年代初頭に製造・販売され始めた。[ 6 ] 2008年から2014年にかけて、142種類の合成カンナビノイド受容体作動薬が欧州薬物・薬物依存監視センター（EMCDDA）に報告された。[ 12 ]
報告されている使用者への悪影響には、動悸、妄想、強い不安、吐き気、嘔吐、錯乱、運動失調、発作などがあります。また、再服用への強い衝動、離脱症状、持続的な渇望も報告されています。[ 12 ]合成カンナビノイドに関連した死亡例が複数報告されています。疾病管理予防センター（CDC）は、合成カンナビノイドの使用による死亡者数が2014年から2015年の間に3倍になったことを明らかにしました。[ 13 ] [ 14 ] 2018年、米国食品医薬品局は、殺鼠剤ブロジファクムを含む合成カンナビノイド製品による重大な健康リスクについて警告しました。ブロジファクムは、薬物の効果の持続時間を延長すると考えられているため添加されています。[ 15 ]この汚染により、重篤な病気や死亡例が発生しています。[ 15 ]
試薬検査を行わない限り、これらの製品に含まれる成分を特定することはしばしば困難です。なぜなら、トコフェロール（または電子タバコ関連肺障害を引き起こすビタミンEアセテート）、オイゲノール、脂肪酸などのマスキング剤が添加され、成分の特定を困難にしているからです。販売されている合成カンナビノイド製品ごとに使用されている合成カンナビノイドが異なるのと同様に、偽造品のその他の成分もそれぞれ異なります。
合成カンナビノイドは、グミベアやベイプカートリッジなどの製品に含まれる多くのCBDブランドに含まれています。[ 36 ]
「スパイス」の合成カンナビノイド成分（網羅的なリストではない）：[ 37 ]
ほとんどのブレンドは、不活性な植物性物質に合成カンナビノイドを噴霧したもので構成されていますが、中には、ワイルドダガやインディアンウォリアーなどの精神活性ハーブや、ベトニシン、アポルフィン、レオヌリン、ヌシフェリン、ニコチンなどの精神活性アルカロイドを含む他の精神活性物質が含まれているものもあります。
2013年、AH-7921が日本の喫煙用ブレンドから検出された。[ 38 ] 2018年には、主にブロジファクムなどの抗凝固剤で汚染された合成カンナビノイドが米国で少なくとも11州で発生し、凝固障害（出血が長引いたり過剰になったりする）を引き起こし、300人以上が治療を受け、少なくとも8人が死亡した。[ 39 ]
これらの製品に含まれる最も一般的な非カンナビノイド成分の 1 つは、カンナビノイドと同様の作用を持ち催眠特性を持つ脂肪酸誘導体であるオレアミドです。[ 40 ] 44 種類の合成カンナビノイド製品の分析では、検査した製品のうち 7 種類にオレアミドが含まれていることが明らかになりました。[ 41 ]合成カンナビノイド混合物に含まれるその他の非カンナビノイド成分には、ミリスチシンやアサロンとともに発見された可逆的モノアミン酸化酵素阻害剤であるハルミンとハルマリン、[ 42 ] 4-メチルブフェドロンや4'-メチル-α-PPPなどの置換カチノン由来の刺激薬、および4-HO-DETなどの幻覚性トリプタミン誘導体が含まれます。[ 43 ] [ 44 ]
合成カンナビノイド製品のパッケージには、さまざまな植物が含まれていると記載されている場合があります。しかし、多くの場合、記載されている成分は検出されません。「スパイス」のハーブ成分（網羅的ではないリスト）：[ 45 ]
研究用途のために合成された初期の合成カンナビノイドの多くは、最初に合成した科学者、あるいはそれらが開発された機関や企業にちなんで名付けられた。
娯楽目的で合成された合成カンナビノイドの中には、製品の販売促進のために名前が付けられたものもあります。例えば、AKB-48（別名APINACA ）は、人気の日本のガールズバンドの名前でもあります。2NE1 （別名APICA）も韓国のガールズバンドの名前です。XLR -11は、米国で開発された最初の航空機用液体燃料ロケットにちなんで名付けられました。現在、多くの合成カンナビノイドには、コア、テール、リンカー、リンクされたグループの4つの主要な構造要素から派生した名前が付けられており、名前はリンクされたグループ-テールコアリンクカーの形式で表されます。例えば、5F-MDMB-PINACA（別名5F-ADB）では、5Fはペンチル鎖の末端フッ素または「炭素5上のフッ素」を表します。MDMBはリンクされたグループである「メチル-3,3-ジメチルブタノエート」を表します。 PINACAは「ペンチル鎖（尾部）インダゾール（中心）カルボキサミド（リンカー）」の略である。[ 46 ]
合成カンナビノイドを含む製品を説明する際に「合成マリファナ」という用語を使用することは議論の的となっており、ニューヨーク大学医学部の医療毒物学者であるルイス・ネルソンによれば、それは間違いである。ネルソンは、マリファナと比較して、合成カンナビノイドを含む製品は「実際にはかなり異なり、その効果ははるかに予測不可能である。危険である」と主張している。[ 47 ]合成という用語は植物自体ではなく、植物に含まれるカンナビノイド（THC）に適用されるため、合成カンナビノイドという用語の方が適切である。[ 48 ]
約700種類の「ハーブ香」ブレンドが存在する。[ 49 ]これらはしばしば「合成マリファナ」、「天然ハーブ」、「ハーブ香」、または「ハーブ喫煙ブレンド」と呼ばれ、「人体摂取禁止」とラベル付けされていることが多い。[ 8 ]チリやアルゼンチンなどのスペイン語圏の国では、このような調合物はしばしばクリピーと呼ばれる。
Psychonaut Web Mapping Research Projectによると、Spiceというブランド名で販売されている合成カンナビノイドは、2005年にロンドンの現在は休眠状態にあるPsyche Deli社によって初めて発売された。2006年には、このブランドの人気が高まった。Financial Timesによると、Psyche Deliの資産は2006年の65,000ポンドから2007年には899,000ポンドに増加した。EMCDDAは2009年に、Spice製品が参加30カ国のうち21カ国で確認されたと報告した。[ 50 ]
これらの論争[ 51 ]、特に実験室で得られた天然カンナビノイド（例えばCBDや合成THC）と、自然界には存在しない人工的な新規合成カンナビノイド類似化合物（ナビロン、スパイス、HU、JWHシリーズなど）を区別することの難しさから、後者を「ネオカンナビノイド」と呼ぶことが提案されている[ 52 ] 。
合成カンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール（THC）、カンナビノイド受容体、および体内でそれらを活性化するエンドカンナビノイドに焦点を当てたカンナビノイド研究のために作られました。合成カンナビノイドが必要になった理由の一つは、天然カンナビノイドに対する法的規制により、研究のために入手することが困難になったためです。合成カンナビノイドの多くは、 CB1またはCB2受容体のいずれかに選択的に結合するため有用です。一方、THCは両方の受容体に対して同様の親和性を持っています。CP -55,940などのトリチウム標識カンナビノイドは、 1990年代初頭にカンナビノイド受容体を発見するのに役立ちました。[ 53 ]
初期の合成カンナビノイドの中には、臨床で使用されたものもあった。第一世代の合成THCアナログであるナビロンは、 1981年から嘔吐や吐き気を抑える制吐剤として使用されてきた。合成THC（マリノール、ドロナビノール）は、1985年から制吐剤として、1991年からは食欲増進剤として使用されてきたが[ 54 ] 、合成THCは「合成カンナビノイド」ではなく「合成植物性カンナビノイド」としてリストされることが多い[ 52 ] 。
2000年代初頭、合成カンナビノイドは、大麻と同様の効果を得ようとして、娯楽用薬物として使用され始めた。合成カンナビノイドの分子構造はTHCや他の違法カンナビノイドとは異なるため、合成カンナビノイドは厳密には違法ではなかった。2008年に娯楽目的での合成カンナビノイドの使用が発見されて以来、一部の合成カンナビノイドは違法とされたが、規制を回避するために新しい類似体が継続的に合成されている。合成カンナビノイドは安価であり、通常は標準的なマリファナ薬物検査で検出されないため、娯楽目的でも使用されている。[ 55 ]ナビロンとは異なり、娯楽目的で使用されていることが判明した合成カンナビノイドには、文書化された治療効果はなかった。[ 42 ]
薬物禁止の批判者は、合成製品の人気の原因としてマリファナに対する法律を挙げ、大麻の合法化は代替品の需要を減少させると主張している。[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]この薬物は、ティーンエイジャー、受刑者[ 59 ] [ 60 ] 、保護観察中または仮釈放中の人、定期的な薬物検査を受ける軍隊のメンバーなど、マリファナを容易に入手または消費できない人々の間で最も一般的に使用されている。[ 56 ] [ 61 ] [ 55 ]
合成カンナビノイドはカンナビノイドCB 1およびCB 2受容体を活性化するため、合成カンナビノイドの多くの効果はTHCの効果と似ています。多くの合成カンナビノイドはマリファナよりも強力であるため、これらの効果はより低い用量で得られ、使用者は自分が何を摂取しているのか、またその効力がどの程度なのかを正確に認識していないことがよくあります。[ 62 ]例えば、Δ9 - THCはCB 1でEC 50が250 nM 、CB 2で1157 nMであるのに対し、PB-22はCB 1でEC 50が5.1 nM、 CB 2で37 nMです。[ 8 ]合成カンナビノイドの使用によって観察される有害作用には、急性腎障害、心毒性、発作、脳卒中、振戦、低カリウム血症、横紋筋融解症などがあります。[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]
5F-PB-22の使用者から報告された副作用には、吐き気、嘔吐、錯乱、運動失調、不安、発作などがある。5F -AKB-48の使用者から報告された副作用には、動悸、妄想、強い不安、焦げたプラスチックのような味などがある。[ 12 ]マリファナに関連した致死的な過剰摂取の事例はないが、[ 69 ]合成カンナビノイドに関連した死亡例は毎年ある。[ 14 ] [ 70 ] [ 71 ]合成カンナビノイドの使用後に死亡に至る最も一般的なメカニズムには、自傷行為や自殺、高所からの転落、交通への徘徊などの行動リスク、心血管系への影響、中枢神経系の抑制などがある。[ 72 ]
研究者らは、合成カンナビノイドがマリファナと異なるいくつかの点を指摘しており、そのため合成カンナビノイドの方がより危険である可能性がある。第一に、合成カンナビノイドはしばしばより高い内在活性を持つ。多くの合成カンナビノイドは、部分アゴニストであるTHCと比較して、カンナビノイド受容体CB1およびCB2の完全アゴニストである。[ 73 ]第二に、合成カンナビノイドは、カンナビノイド受容体を活性化する以外にも、体内で他の作用を持つ可能性がある。NMDAグルタミン酸受容体に作用するものもある。[ 67 ]また、 MAOを阻害して[ 74 ] 5-HT1Aの発現を増加させて[ 75 ]間接的に、あるいは5- HT1Aおよび5-HT3サブタイプを含むセロトニン受容体に直接結合することによって、セロトニンに作用するものもある。[ 67 ]一部の研究者は、この活性は、一部の合成カンナビノイドが持つインドール部分がセロトニンの構造に似ているためではないかと推測している。[ 76 ]
第三に、合成カンナビノイドは、加熱時に代謝物に分解したり、マリファナとは異なる副産物を生成したりする可能性があります。JWH -018の第1相代謝では、少なくとも9つのモノヒドロキシル化代謝物が生成され、そのうち3つはCB1受容体の完全アゴニストであることが示されています。一方、 THCの代謝では、精神活性モノヒドロキシル化代謝物は1つしか生成されません。代謝物N-(3-ヒドロキシペンチル)JWH-018は、親化合物にはない毒性作用があることがわかりました。[ 77 ]一部の代謝物は、カンナビノイド拮抗薬であるようにも見えます。[ 78 ]最後に、合成カンナビノイドには望ましくない物質が含まれていたり、ラベルが間違っていたり、宣伝されている用量と異なる用量が含まれている可能性があります（ある分析では、1 log単位の差が見つかりました）。[ 77 ]
合成カンナビノイドの人体への影響に関する公式な研究は行われていません（違法で潜在的に毒性のある化合物の場合によくあることです）[ 79 ]。しかし、合成カンナビノイドを服用した後に医療機関を受診した患者の報告や、患者が経験した影響は公表されています。多くの異なる合成カンナビノイドはそれぞれ、異なる用量で異なる影響を与える可能性があります。CDCは2010年から2015年の間に合成カンナビノイドの過剰摂取について説明し、合成カンナビノイドを唯一の原因物質として報告した277人の薬物過剰摂取患者のうち、66.1%が中枢神経系の問題（例：興奮、昏睡、中毒性精神病）、17%が心血管系の問題（例：頻脈、徐脈）、7.6%が肺の問題（そのうち5.4%が呼吸抑制）、4%が急性腎障害を報告しました。[ 80 ]
合成カンナビノイド5F-PB-22に関連する4件の死後症例が検討された。死後 血液検体には1.1～1.5 ng/mLの範囲の5F-PB-22が含まれていた。4件のうち3件は突然の発作であり、死に至る症状には、急性呼吸困難、肝臓、脾臓、腎臓の血管充血、両側肺水腫、壊死性肉芽腫性炎症組織、およびほとんどの内臓の充血が含まれていた。4件目の症例は、1日かけて悪化し、循環器系、呼吸器系、中枢神経系、および腎不全で終わった重篤な問題を抱えて病院に搬送された。[ 81 ]
合成カンナビノイドを摂取した後、再摂取への強い衝動、離脱症状、および最長1週間続く持続的な渇望が報告されており、合成カンナビノイドはマリファナよりも依存性が高い可能性があることが示唆されている。[ 12 ]
研究では、特定の合成カンナビノイドと精神病との強い関連性が示されています。[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]合成カンナビノイドの使用は精神病と関連している可能性があり、医師は、説明のつかない精神病症状のある患者の一部が過去に合成カンナビノイドを使用していたかどうかを調査し始めています。他のほとんどの娯楽用薬物とは対照的に、合成カンナビノイドの使用によって誘発される劇的な精神病状態は、薬物の使用を完全に中止した後も、複数の症例で数週間、ある症例では7か月間持続することが報告されています。[ 86 ]
いくつかの研究では、合成カンナビノイドは精神病を誘発するだけでなく、以前は安定していた精神病性障害を悪化させ、精神疾患の家族歴がある人などの脆弱な個人の間で慢性（長期）の精神病性障害を引き起こす可能性があることが示唆されています。[ 87 ]精神病性障害のリスク要因を持つ個人は、合成カンナビノイドの使用を控えるよう助言されることがよくあります。[ 88 ]精神科医は、天然の大麻に含まれるCBDのような抗精神病性化学物質がないため、合成カンナビノイドは天然の大麻よりも精神病を誘発しやすい可能性があると示唆しています。[ 89 ]
合成カンナビノイドには、古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、ハイブリッドカンナビノイド、アミノアルキルインドール、エイコサノイドの 5 つの主要なカテゴリーがあります。古典的カンナビノイドは、ジベンゾピラン環をベースとしたTHCの類似体です。これらは、THC の単離後、1960 年代から開発され、[ 50 ]当初は合成された唯一のカンナビノイドでした。[ 91 ]古典的カンナビノイドには、ナビロンとドロナビノールがあり、最もよく知られている合成古典的カンナビノイドの 1 つはHU-210です。[ 92 ] HU-210は、1980 年代にヘブライ大学のラファエル・メシュラムによって初めて合成されたキラル化合物です。2009年 1 月に米国税関国境警備局によってハーブ香料製品から発見されました。しかし、古典的なカンナビノイドは、合成が難しいためか、娯楽目的の合成カンナビノイド混合物にはあまり見られない。 [ 93 ]
非古典的カンナビノイドには、1970年代後半から1980年代にかけてファイザー社が鎮痛剤として初めて合成したシクロヘキシルフェノール（CP）が含まれる。[ 92 ] CP-47,497のC8同族体（CP-47,497-C8）は、娯楽目的で使用された最初の合成カンナビノイドの1つである。CP -47,497-C8は、 CP-47,497のジメチルヘプチル側鎖をジメチルオクチル側鎖に延長することによって作られる。これは、2008年にアミノアルキルインドールであるJWH-018とともに、「スパイス」として知られるハーブブレンドから法医学者によって発見された。[ 8 ]
ハイブリッドカンナビノイドは、古典的カンナビノイドと非古典的カンナビノイドの構造的特徴を併せ持っています。[ 91 ]例えば、HU-210の誘導体であるAM-4030は、古典的カンナビノイドに共通するジベンゾピラン環と、非古典的カンナビノイドのCPファミリーに共通する脂肪族ヒドロキシル基を持っているため、ハイブリッドカンナビノイドです。[ 94 ]
アミノアルキルインドールはTHCとは構造的に異なり、ナフトイルインドール（JWH-018）、フェニルアセチルインドール（JWH-250）、ベンゾイルインドール（AM-2233）などが含まれる。アミノアルキルインドールは、合成カンナビノイド混合物に見られる最も一般的な合成カンナビノイドと考えられているが、これはおそらくこれらの分子が古典的および非古典的カンナビノイドよりも合成しやすいという事実によるものと考えられる。JWH分子は、1990年代後半にクレムソン大学のジョン・ウィリアム・ハフマンによって初めて合成された。 [ 92 ] FBIは2012年のメモで、JWハフマンの研究の発表の結果、「マリファナのようなハイ」を求める人々が彼のレシピと方法に従うだろうと結論付けた。[ 5 ]
エイコサノイド合成カンナビノイドは、アナンダミドなどのエンドカンナビノイドの類似体です。エンドカンナビノイドは、体内で自然に存在するカンナビノイドです。アナンダミドの最もよく知られた合成類似体の1つは、メタンアナンダミドです。[ 91 ]
合成カンナビノイドの中には、さらに構造的多様性を持つものもあり、これはおそらく、以前の世代の合成カンナビノイドに対する法的規制を回避するためである。合成カンナビノイドにはいくつかの異なる構造分類があり、その中には多くの新しい構造が含まれており、その一部は表 1 に示されている。アダマンチルインダゾール カルボキサミドであるAPINACA (AKB-48) やアミノカルボニル インダゾール カルボキサミドであるAB-PINACA を含むインダゾール カルボキサミド群は、新しい合成カンナビノイド群の一例である。 [ 92 ]ほとんどの非合法製造業者や生産者は、インドール構造をインダゾール構造に変更する ( AM-2201からTHJ-2201 ) または末端フッ素置換するなど、合成カンナビノイドの構造にわずかな変更を加えるだけである。[ 7 ]しかし、2013 年に法医学者によって発見された前例のないグループが 1 つあり、それはキノリニル エステル合成カンナビノイドであった。[ 8 ]
PB-22と5F-PB-22は、キノリン部分構造とエステル結合を含む最初の合成カンナビノイドでした。これらの化合物は、吸収を改善し、検出を困難にする可能性のある合成カンナビノイドプロドラッグを作る目的で合成されたと考えられています。エステル結合は、自発的または内因性の非特異的エステラーゼ加水分解によって容易に生分解され、これは医薬品化学でエステルプロドラッグを作るために一般的に使用されています。キノロン部分構造への変更の理由は不明ですが、現在米国の規制法で規制されているナフトイル部分の適切な代替物であることが判明した可能性があります。[ 90 ]
ほとんどの合成カンナビノイドはTHCの直接の類似体ではありませんが、THCと多くの共通点があります。ほとんどは脂溶性で非極性の小さな分子（通常20～26個の炭素原子）で、THCと同様に揮発性が高く、「喫煙可能」です。[ 50 ]ほとんどの合成カンナビノイドとTHCのもう1つの共通点は、 5～9個の飽和炭素原子からなる側鎖です。この炭素鎖は、 CB1受容体への結合による最適な精神活性に必要であることがわかっています。[ 42 ]また、ほとんどの合成カンナビノイドは、THCと同様に、CB1とCB2の両方のカンナビノイド受容体のアゴニストですが、表2に示すように、THCよりも結合親和性が高く、したがって効力も高い場合が多いです。効力が高いため、多くの合成カンナビノイドの標準用量は1mg未満になる場合があります。[ 50 ]
ほとんどの古典的、非古典的、およびハイブリッド合成カンナビノイドは立体特異性を持つ（通常、一方の立体異性体が他方よりもはるかに強力である）。たとえば、HU-210は11-OH-Δ 8 -THC-DMH の(–)エナンチオマーであり、 CB 1受容体の完全アゴニストである。[ 99 ] HU-211として知られる11-OH-D 8 -THC-DMHの(+)エナンチオマーはNMDA 受容体拮抗薬であり、カンナビノイドとしてはほとんど不活性である。[ 100 ]一方、アミノアルキルインドール、エイコサノイド、およびその他の新しい合成カンナビノイド群は通常、不斉中心を持たないため、通常は立体特異性を持たない。[ 91 ]
近年、 5F-PB-22（PB-22のフッ素化バージョン）やXLR-11（UR-144のフッ素化バージョン）などの末端フッ素化合成カンナビノイドの出現が増加している。韓国国立科学捜査研究院は、2013年に押収された合成カンナビノイドの90%がフッ素化されていたのに対し、2010年にはフッ素化合成カンナビノイドは報告されていないと報告した。表2に示すように、合成カンナビノイドの5F誘導体（末端フッ素化）は、フッ素化されていないものに比べてCB1受容体で約2 ～5倍強力であることがわかっている[ 8 ]。
合成カンナビノイドは、免疫測定法（EMIT）、GC-MSスクリーニング、LC-GC/MSによるマルチターゲットスクリーニングなどの標準的なマリファナ薬物検査では通常検出されません。これらの検査はTHCとその代謝物の存在のみを検出するためです。[ 101 ] [ 102 ]ほとんどの合成カンナビノイドはTHCの類似体ですが、構造的に十分に異なるため、たとえば、マリファナに対するEMITの特異抗体はそれらに結合しません。[ 103 ]合成カンナビノイドは効力が高いため、非常に少量で使用されます。合成カンナビノイドは体内で高度に代謝されるため、血液や口腔液中の親薬物（合成カンナビノイド自体）を検出できる期間は非常に短いです。[ 104 ]
合成カンナビノイドの血清濃度は、娯楽目的で使用してから最初の数時間で一般的に 1～10 μg/L の範囲にあり、代謝物は通常、尿中に同様の濃度で存在します。[ 105 ]尿中には親薬物はほとんど、または全く存在しないため、合成カンナビノイド摂取のマーカーとして使用できる主要な尿中代謝物を特定しようとする研究が数多く行われています。[ 7 ]ほとんどの場合、主要な尿中代謝物は、アルキル側鎖のアルコールとカルボン酸への酸化、それに続くグルクロン酸抱合、および N-脱アルキル化と芳香族水酸化によって形成されます。 [ 106 ]
例えば、JWH-018の主な代謝物には20種類以上あり、カルボキシル化、モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化、トリヒドロキシル化された代謝物が含まれますが、それらは主にグルクロン酸抱合体として尿中に排泄されます。[ 93 ]体液中の合成カンナビノイドまたはその代謝物の存在は、市販の特異的に標的を絞った免疫測定スクリーニング法（EMIT）を使用して測定できますが、液体クロマトグラフィー質量分析法は確認と定量に最もよく使用されます。[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] NMS Labs、Cayman Chemical、Immunoanalysis Corporationなどの企業から、合成カンナビノイドJWH-018、JWH-073、JWH-398、JWH-200、JWH-019、JWH-122、JWH-081、JWH-250、JWH-203、CP-47,497、CP-47,497-C8、HU-210、HU-211、AM-2201、AM-694、RCS-4、RCS-8のスクリーニング用のEMITキットが市販されている。[ 104 ]
2018年9月、クライストチャーチで2日間にわたり、少なくとも10人が合成カンナビノイド（AMB-FUBINACAまたはAB）の過剰摂取で死亡した。そのうち数人は集中治療室で重篤な状態だった。[ 110 ]
2011年10月、ルイジアナ州立大学のフットボール部は、合成カンナビノイドの陽性反応が出たスターコーナーバックのタイラン・マシューを含む3人の選手を出場停止処分にしたと発表した。[ 111 ]
2016年7月12日、ブルックリンで「AK-47 24 Karat Gold」と呼ばれるハーブ「お香」製品により33人が中毒になり、数十人が過剰摂取した。 [ 112 ] 18人が地元の病院に搬送された。[ 113 ]このハーブ「お香」製品は、 AMB-FUBINACAと呼ばれる合成カンナビノイドであることが判明した。[ 112 ]
2018 年 3 月以降、イリノイ州、ウィスコンシン州、メリーランド州、および米国の他の 8 つの州で、殺鼠剤であるブロジファクムで汚染された合成カンナビノイドによる重度の出血が発生しました。イリノイ州が最も大きな被害を受け[ 114 ]、2018 年 4 月 5 日、CDC は、イリノイ州で確認された「原因不明の重度の出血」の 89 症例について、米国の医療従事者向けに臨床アクション アラートを発令しました。症例はまだ調査中ですが、患者 63 人が合成カンナビノイドの使用を報告しており、検査分析により少なくとも 18 人の患者からブロジファクムが検出されました。[ 115 ] 2018 年 4 月 24 日現在、2018 年 3 月 7 日以降、このアウトブレイクに関連する 153 件の症例（死亡者 4 人を含む）がイリノイ州公衆衛生局(IDPH)に報告されている。 [ 116 ] 2018 年 9 月 18 日、ウィスコンシン州保健サービス局はさらに 16 件の症例を確認し、2018 年 3 月以降、ウィスコンシン州でアウトブレイクの影響を受けた人の総数は 80 人となり、2018 年 7 月には 1 人の死亡者が出た。[ 117 ]
2018年8月、コネチカット州ニューヘイブンで、粗悪なK2のロットが原因で2日間で100件近くの過剰摂取事例が報告された。この合成カンナビノイドにはフェンタニルが混入していたと考えられているが、 DEAが検査した薬物サンプルからはフェンタニルは検出されなかった。[ 118 ]
2018年9月21日から22日にかけて、フィラデルフィアのケンジントン地区で約50人が薬物過剰摂取を起こし、2人が死亡した。当局は、原因はヘロインまたはフェンタニルと合成カンナビノイドの組み合わせであると考えている。[ 119 ]フィラデルフィアの同じ地域では、2018年7月の週末に、ヘロイン、フェンタニル、および5F-ADBと呼ばれる合成カンナビノイドの組み合わせにより、155人が薬物過剰摂取を起こし、10人が死亡した。公衆衛生局は、「5F-ADBがこれらの薬物有害反応を起こした患者の集団発生の主な原因である」と考えていると発表した。[ 120 ]
2021年12月10日、フロリダ州ヒルズボロ郡保健局は、「ネズミ駆除剤」で汚染された合成混合物が、血液凝固障害（血液の凝固能力が損なわれる状態）に関連する症状と関連している症例を報告した。[ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] 2021年12月16日現在、この特定の発生に直接関連する死亡者2名と入院者41名以上が確認されている。[ 124 ] [ 125 ]
合成カンナビノイドは、電子タバコ関連肺損傷（VAPI）に関与している可能性があると推測されている。[ 126 ]
オーストリア保健省は2008年12月、スパイスには身体の機能に影響を与える活性物質が含まれているという理由で、スパイスを同国の薬物法に基づいて規制すると発表し、JWH-018の合法性については現在検討中である。[ 127 ] [ 128 ] [ 129 ]
JWH-018、CP 47,497、およびCP 47,497のC6、C8、C9同族体は、2009年1月からドイツで違法となっている。[ 130 ] [ 131 ] 2016年11月以降、合成カンナビノイド群に属する物質の約80～90%がドイツで違法となっているが、これは法律がすべての化学構造を網羅しているわけではないためである。[ 132 ]
JWH-018、CP 47,497（およびその同族体）、HU-210はすべて2009年2月にフランスで違法となった。[ 133 ]
2010年6月以降、JWH-018は他の様々なデザイナードラッグと共に違法となった。[ 134 ]
JWH-018、JWH-073、CP 47,497（およびその同族体）、HU-210、およびLeonotis leonurusは、2005年以来ラトビアで全て禁止されている。[ 135 ] 2013年末に合法薬物の使用による最初の死亡例が確認された後、議会はSpiceや類似の製剤に使用される一時的に禁止されている物質の数を大幅に増やした。2014年4月、議会は一時的に禁止されている物質の販売を犯罪とした。[ 136 ]
JWH-018とSpiceや類似の製剤の成分リストに記載されている多くのハーブは、2009年5月に違法とされました。この法案はポーランド議会[ 137 ] [ 138 ]とポーランド上院[ 139 ]で可決され、大統領によって署名されました[ 140 ] 。
スパイスは2010年2月にルーマニアで違法とされた。2018年9月には、スパイスは個人使用のために合法とされた。[ 141 ] 2019年には、スパイスを再び個人使用のために違法とする新たな法律が可決された。[ 142 ] [ 143 ]
2009 年 4 月、ロシア連邦の最高医療責任者は、喫煙ブレンドの販売に対する規制強化に関する決議を発布した。AM-HI-CO、Dream、Spice (Gold、Diamond)、Zoom、Ex-ses、Yucatán Fire などの商標名で販売されているこれらのブレンドには、Salvia divinorum、ハワイアンウッドローズ、ブルーロータスが含まれていると宣言され、販売が禁止された。これらの物質は「向精神作用、麻薬作用があり、有毒成分を含み、人体に潜在的な脅威となる」ことが判明した。この決議では、JWH-018 やその他の合成カンナビノイドについては言及されていない。[ 144 ] 2010 年 1 月、ロシア政府は、喫煙ブレンド Hawaiian Rose と Blue Lotus に含まれる 23 種類の合成カンナビノイドを禁止されている麻薬および向精神物質のリストに含める声明を発表した。[ 145 ]
2011年から2014年にかけて、約780種類の新しい精神活性物質がリストに追加された。製薬会社は、薬にわずかな変更を加えることで、すべての禁止措置を回避した。2014年の秋には、ロシアで2000人以上のスパイス使用者が医療機関を受診し、1000人が入院、40人が死亡した。[ 146 ] 2014年10月、ウラジーミル・プーチン大統領は、喫煙用ブレンドの販売または使用に対する罰則を罰金から最長8年の懲役に引き上げる法案を提出した。[ 147 ]
スパイスはスロバキアでは合法です。国家麻薬対策局は、スパイスを規制物質リストに追加することを検討しています。[ 148 ] 2010年1月から有効な最新の麻薬対策法（468/2009）には、スパイスの有効成分は記載されていません。[ 149 ]
スパイスはスペインでは規制されていません。そのため、スパイスは栽培用品店や大麻関連店で購入でき、そのような店からオンラインで購入して配送してもらうことも法的に何ら支障はありません。[ 150 ]
CP 47,497-C6、CP 47,497-C7、CP 47,497-C8、CP 47,497-C9、JWH-018、JWH-073、およびHU-210はすべて、2009年9月にスウェーデンで違法とされた。[ 151 ]
スパイスはスイスで禁止されている。[ 152 ]
トルコでは俗にボンザイと呼ばれるスパイスは、2011年7月に麻薬および向精神薬のリストに追加された。[ 153 ]
英国では、合成カンナビノイドは、1971 年薬物乱用法に基づき、クラス B薬物として類似品により規制されている。 [ 154 ] 2016 年までは、合成カンナビノイドはヘッド ショップで合法的に販売されていたが、入手可能な化合物は法律に基づいて時間とともに変化した。英国では、5 年以内に 3 世代の合成カンナビノイドが出現し、第 2 世代と第 3 世代は、第 1 世代および第 2 世代の合成カンナビノイドの多くをクラス B 薬物に分類した 2009 年[ 155 ]および 2013 年[ 156 ]の薬物乱用法 (改正) 命令の改正に対応して出現した。2016 年と 2019 年にさらに 2 つの改正があり、当時流通していた最も人気のある合成カンナビノイドの多くが類似品規制に含まれた。[ 157 ] [ 158 ] 2016 年 5 月に、精神活性物質法 2016が制定され、矯正施設内での精神活性作用のある人体摂取用物質の製造、流通、販売、供給、および所持が違法となった。[ 159 ]これにより、ヘッドショップでの合成カンナビノイドの公然販売は停止されたが、依然として使用されているのが確認できる。[ 160 ]
スパイスはカナダでは特に禁止されていませんが、合成カンナビノイドはスケジュールII薬物としてリストされています。規制薬物および物質法のスケジュールIIは、特定の合成化合物JWH-XXXおよびAM-XXXXに言及していますが、特定されたものに限定されるものではありません。[ 161 ] [ 162 ]カナダ保健省はこの件について議論中です。[ 163 ] [ 164 ]スケジュールIIは2018年10月以降、完全に合成カンナビノイドで構成されています。これらは、カンナビスおよび天然由来のその成分がスケジュールから削除された後も違法のままです。
アイオワ州インディアノーラ出身のアメリカ人少年、デビッド・ミッチェル・ロズガの事件は、K2に国際的な注目を集めた。ロズガは2010年6月6日、家族所有の狩猟用ライフルで頭を撃ち、自殺したとみられる。ロズガの死の報道後、友人たちは、彼が亡くなる約1時間前に一緒にK2を吸っていたと証言した。彼の死の状況と多くの家族からの証言から、捜査当局は、ロズガが死亡時に精神作用物質の影響下にあったと疑った。ロズガの死は、K2やバスソルトなどの合法的な合成ドラッグに対する政治的なロビー活動に影響を与えた。この事件を受けて、アイオワ州選出の上院議員チャック・グラスリーは、K2の使用と流通を禁止する「デビッド・ミッチェル・ロズガ法」を提出した。2011年6月に米国議会で可決された。[ 165 ] 2012年7月10日、バラク・オバマ大統領は2012年合成薬物乱用防止法に署名し、同法は合成マリファナによく見られる合成化合物を禁止し、規制物質法のスケジュールIに分類した。[ 166 ]
それ以前には、一部の合成カンナビス化合物（HU-210）は米国連邦法の下で規制対象とされていましたが、他の化合物（ JWH-073）は、そのステータスが最終的に決定されるまで一時的に規制対象とされていました。[ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] [ 170 ]麻薬取締局（DEA）は、K2を「懸念される薬物」とみなしており、[ 171 ]「救急外来受診と中毒管理センターへの電話が急増している」ことを理由に挙げています。その使用に関連する有害な健康影響には、発作、幻覚、妄想行動、興奮、不安、吐き気、嘔吐、頻脈、血圧上昇などがあります。[ 172 ] [ 173 ]
2010 年 3 月のカンザス州[ 174 ] 、 2010 年 5 月のジョージア州とアラバマ州[ 175 ] [ 176 ] 、 2010 年 7 月のテネシー州とミズーリ州[ 177 ] [ 178 ] 、 2010 年 8 月のルイジアナ州、2010 年 9 月のミシシッピ州、アイオワ州[ 179 ] など、いくつかの州が独自に州法の下で違法とする法律を可決した。2010年 7 月にはアーカンソー州で合成カンナビス模倣品の販売を禁止する緊急命令が可決された[ 180 ] 。2010年 10 月、オレゴン州薬事委員会は合成カンナビノイド化学物質を規制物質のスケジュール 1 にリストアップした。これは、これらの物質の販売と所持がオレゴン州統一規制物質法の下で違法であることを意味する[ 181 ] 。
全米州議会会議によると、ニュージャージー州、ニューヨーク州、フロリダ州、オハイオ州など、他のいくつかの州も法案を検討した。[ 178 ]イリノイ州は2011年1月にすべての合成カンナビノイドを禁止した。[ 182 ]ミシガン州は2010年10月に合成カンナビノイドを禁止した。 [ 183 ] サウスダコタ州は2012年2月にこれらの製品を禁止した。 [ 184 ]インディアナ州は2012年3月に合成カンナビノイドを禁止した。[ 185 ]ノースカロライナ州は、その成分と効果が大麻とかなり似ており、心理的依存の点で同等の効果を引き起こす可能性があるという懸念から、州上院の全会一致の投票で合成カンナビス模倣品を禁止した。[ 186 ] [ 187 ]
日本の海軍、陸軍、海兵隊員による合成カンナビノイドの使用に関する事件を受けて、それらは正式に禁止された。[ 188 ] 2010年1月に太平洋海兵隊司令官によって発令された懲罰的な一般命令は、合成カンナビノイド模倣品、およびその派生物、類似物、変種の実際の所持、使用、販売、流通、製造を禁止している。[ 189 ] 2010年6月、米空軍は、スパイス、またはアルコールやタバコ以外のその他の気分を変える物質の所持と使用を軍人の間で禁止する覚書を発令した。 [ 190 ]
8年生、10年生、12年生の間での使用は2011年以降減少傾向にある一方、植物性マリファナの使用は安定している。[ 191 ]地域差も大きく、米国西部と南部では大幅に減少し、北東部と中西部では増加している。[ 192 ]
例外的なドロナビノール は、合成Δ9 - THC（ドロナビノール）を含むFDA承認薬であり、米国では現在、治療における医学的用途が認められており、SyndrosやMarinolなどがあり、それぞれCSAのスケジュールIIおよびスケジュールIIIに分類されています。[ 193 ] [ 194 ]
韓国は2009年7月にJWH-018、CP 47,497、HU-210を規制物質リストに追加し、これらの化学物質を事実上違法とした。[ 196 ]
テンバカウゴリラ（ゴリラタバコ）は、タバコ製品にブレンドされた合成カンナビノイドの総称であり、2017年に治療用途のないクラスI麻薬としてリストされました。[ 197 ] [ 198 ]
日本は2009年10月以降、JWH-018、CP47、CP497、およびそれらの同族体、ならびにHU-210を禁止している。
アラブ首長国連邦は、スパイスは違法薬物であり、所持または販売目的での所持は懲役刑に処せられる犯罪であると述べている。[ 199 ]
2011 年 6 月、西オーストラリア州政府は、Kronic、Kalma、Voodoo、Kaos、Mango Kush などのブランドを含む、既存の製品に含まれるすべての合成カンナビノイドを禁止しました。西オーストラリア州は、特定の合成カンナビノイドの販売を禁止したオーストラリアで最初の州でした。[ 200 ] [ 201 ] 2013 年 6 月、暫定的な禁止により、多数の製品ブランドと合成物質がオーストラリア全土で販売することが違法となりました。 [ 202 ]この禁止は 2013 年 10 月 13 日に失効し、恒久的な禁止は課されていません。[ 203 ]合成カンナビノイドおよび関連製品は、ニューサウスウェールズ州では依然として違法です。同州では、2013 年 9 月に、特定された既存の化合物のみを禁止するのではなく、合成薬物のファミリー全体を禁止する法案が可決されました。[ 204 ] [ 205 ]この法律の導入により、ニューサウスウェールズ州はオーストラリアで初めて精神活性物質を完全に禁止する州となった。[ 205 ]
合成カンナビノイドはニュージーランドでは違法であり、クラスA規制薬物に分類されています。[ 206 ]ニュージーランド議会は2013年7月に、乳製品店やスーパーマーケットでの合法ドラッグの販売を禁止する法律を可決しましたが、一部の「低リスク」ドラッグは専門の認可を受けた店舗で引き続き販売することを許可しました。[ 207 ]合成カンナビノイドは、他のすべての合法ドラッグと同様に、2014年5月に違法となりました。[ 208 ]
ニュージーランド環境科学研究所が実施し、2011年7月に発表された、ニュージーランドで市販されている41種類の合成カンナビノイド模倣ブレンドの分析では、 JWH-018、JWH-073、AM-694、AM-2201、RCS-4、RCS-4ブチル同族体、 JWH-210、 JWH-081、JWH - 250 （または異性体は未確定のJWH-302の可能性あり）、 JWH-203、JWH-122など、11種類の合成カンナビノイド成分が使用されていることが判明した。これらの成分には1～5種類の異なる有効成分が含まれているが、JWH-018は検査対象となった41種類のブレンドのうち37種類に含まれていた。また、2つのブランドからは、ニュージーランドでは処方薬に分類されるベンゾジアゼピン系抗不安薬フェナゼパムも検出され、これらのブランドは緊急回収により市場から撤去された。[ 209 ] [ 210 ]
この時から、ニュージーランドで合成カンナビスを模倣した混合物の成分としてさらに15種類のカンナビノイド化合物が検出され、一時的な分類薬物として禁止された。[ 211 ] 2013年には、別の催眠薬であるザレプロンが、2011年から2012年にかけてニュージーランドで販売された混合物の有効成分として使用されていたことが判明した。[ 212 ]
これらの理由から、これらの使用者はマリファナを好んだが、逮捕を回避したり、仕事を続けたり、更生命令や保護観察命令に従ったりするために、このより危険な物質に頼ったことが示唆される。このサンプル中の他の人は、合成カンナビノイドはマリファナよりも安価であるため使用していると報告した。