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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素17水素17窒素 |
| モル質量 | 235.330 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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アポルフィンは、化学式C 17 H 17 Nのアルカロイドです。キノリンアルカロイドのサブクラスであるアポルフィンアルカロイドの中心的な化学構造です。アポルフィンは、( R )-アポルフィンと( S )-アポルフィン の 2 つのエナンチオマーのいずれかで存在します。
デリバティブ
アポルフィンのさまざまな誘導体が植物から単離されています。[1]例えば、多くのスイレン（スイレン属）は、ニンファエイン、ニンファリン、ヌファリン、α-およびβ-ヌファリジンなどのアポルフィンアルカロイドを生成します。[2]
試験管内試験では、カッシータ・フィリフォルミスから単離されたいくつかのアポルフィン誘導体、すなわちアクチノダフニン、カッシーチン、およびジセントリンが、トリパノソーマ・ブルーセイに対する抗寄生虫活性を示した。考えられるメカニズムの調査により、これらの化合物はDNAに結合し、トポイソメラーゼ活性を阻害することに加えて、挿入剤として作用することが明らかになった。 [3]
アポルフィン天然物は、(R)-または(S)-異性体のいずれかで存在するか、またはアキラルである可能性がある。さらに、モルヒネベースの天然物は、酸で加熱するとアポルフィン分解生成物を与えることができる。一例として、FDA承認のパーキンソン病治療薬アポモルヒネは、1845年にフィンランドの化学者アドルフ・エドヴァルド・アルペによって初めて発見された。[4]
アポモルフィン
アポモルフィンはアポルフィンの誘導体です。この化合物は歴史的にはモルヒネを塩酸で加熱することで得られます。名前に反して、アポモルフィンにはモルヒネやその骨格は含まれておらず、オピオイド受容体にも結合しません。接頭辞の「apo-」は、モルヒネ誘導体であることを示しています。
歴史的に、アポモルフィンは、アルコール依存症患者の不安や渇望の治療、催吐剤として、そして最近では勃起不全の治療など、さまざまな臨床用途に使用されてきました。また、ヘロイン中毒の民間治療薬としても使用されていました。しかし、アポモルフィンが麻薬中毒の効果的かつ安全な治療薬であるという臨床的証拠はありません。
現在、アポモルフィンはパーキンソン病の治療に使用されています。これは強力な催吐剤であり、通常はドンペリドンなどの制吐剤と併用されます。アポモルフィンは獣医学でも、毒性物質や異物を摂取した犬に治療的嘔吐を誘発するために使用されています。 [5]
効果
アポルフィンは、D1およびD2受容体を標的とするドーパミン受容体作動薬である。[6]げっ歯類では、アポルフィン投与により、特に視床下部の核で遺伝子発現が活性化され、勃起とあくびの典型的な行動が生じることが実証されている。ヒトでは、アポルフィンは性欲の変化なしに性的刺激によって増強される非性的勃起を引き起こすが、重大な副作用が起こる可能性がある。作用発現が速いアポルフィン2～4 mgの舌下製剤が開発されており、糖尿病、高血圧、良性前立腺肥大症、または冠動脈疾患がコントロールされている勃起不全患者に有効であることが証明されている。[7]
合成
アポルフィンとその誘導体は、さまざまな合成方法によって得ることができます。
アポルフィン類に属する半合成類似体を含むいくつかの天然物質が合成されている。これらには、ノイマイヤー[8]とラミネリによるアポモルフィン[9]、ハッペルによるプカテイン[10]、ジによるイソコリジン[11]、クニーによるヌシフェリンとオリベロリン[12] 、 [13]マイヤーによるグラウシン[14] 、カバによるディセントリン[15] 、ラミネリによるリシカミン[16]などがある。
毒性
アポルフィンアルカロイドのほとんどは毒性があり、典型的にはドーパミンに対して拮抗作用を示す。それらの多くは抗けいれん作用を有し、または細胞毒性作用により動物にけいれんを引き起こす。[17]
いくつかのアポルフィンアルカロイド（クレバニンなど）は不整脈活性と高い毒性を示すことがわかっています。ある研究では、マウスの心室細動モデルで、いくつかの標的誘導体の抗不整脈活性が評価されました。ここでは、予備的な構造活性/毒性関係分析が行われました。これらの標的誘導体のうち、クレバニンの特定の臭素置換生成物は、顕著な抗不整脈活性と低い毒性を示しました。かなりの数のラットで、この生成物はVFの発生率の低下、不整脈からの洞調律の再開の増加、洞調律の維持の増加を引き起こしました。この限定的な研究の結果は、この特定のアポルフィンアルカロイドが不整脈の治療における有望な候補として考えられることを示しています。[18]
薬理学
米国特許商標庁によると、アポルフィン誘導体は酸化ストレス誘発性疾患を治療することができる。具体的には、脂質ペルオキシダーゼを阻害し、フリーラジカル消去活性を発揮し、それによって内皮細胞に保護効果を発揮する。これにより、心血管疾患、アルツハイマー病、腎臓病、糖尿病、癌などの疾患を誘発する可能性のある酸化ストレスが軽減される。[19]
抗酸化作用と抗寄生虫作用を持つ熱帯植物Litsea glutinosaに含まれるアポルフィンアルカロイドは、抗癌作用に寄与すると言われています。研究では、Litsea glutinosaのアポルフィン含有抽出物の抗増殖作用と細胞毒性効果が実証されています。[20]
( R )-アポルフィンは、Kiが 717nM のドーパミン受容体D 1拮抗薬[21]であり、Kiが 527nM のドーパミン受容体 D 2拮抗薬でもある。[22]アポルフィンとその関連アルカロイドであるバルボカプニン、ボルジン、グラウシン、コリツベリンは抗精神病薬であり、ナロキソン可逆性の鎮痛作用を示し、コリツベリンを除いて抗けいれん薬である。[23]アポルフィンの誘導体の中には、( S )-(+)- N -プロピルノラポモルフィンなど、副作用の少ない抗精神病薬としての可能性を秘めているものがある。 ( S )-(+)- N -プロピルノラポモルフィンは、中脳辺縁系ドーパミン作動性神経路に選択性が高く、プロラクチンを上昇させることなく有効な部分作動薬として機能する。[24]
薬物動態
アポルフィンは体内で水酸化されてアポモルフィンを形成する。[25]
精神活性作用
スイレン属、特にスイレン・カエルレアにはアポルフィンアルカロイドが含まれており、様々な場面で利用されています。[ 26]この植物の抽出物を大量に摂取または喫煙すると、多幸感や幻覚を引き起こすことが報告されています。一般にブルーロータスとして知られるスイレン・カエルレアは、乾燥植物材料、お茶、電子タバコ用抽出物など、いくつかの形で入手できます。この花の精神活性効果は、アポモルフィンとヌシフェリンという2つのアポルフィンアルカロイドに起因します。これらの化合物は、セロトニン受容体とドーパミン受容体に複合的な影響を及ぼし、ドーパミン作動薬として機能します。[27]
動物への影響
動物におけるアポルフィンに関する研究はない。しかし、アポルフィンの生理活性形態である皮下アポモルフィン注射に関する研究は行われている。5日間の研究では、マウスに毎日最大10 mg/kgのアポモルフィンを皮下投与した。ドーパミンレベルのわずかな上昇以外には副作用は観察されなかった。[28]注目すべきことに、アポモルフィンは、嘔吐につながる重篤なオフターゲット効果のため、獣医クリニックでは催吐剤として使用されている。[29]
別の研究では、マウスにアポモルフィン40mg/kgを1回投与しました。投与3時間後に脳組織にわずかなDNA損傷が観察されました。[30]
参照
参考文献
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