トコフェロール

α-トコフェロールは、ヒトにおいて優先的に吸収され蓄積されるビタミンEの形態です。また、トコフェロールの中で最も生物活性の高い形態でもあります。^{[ 10 ]}国際単位 （IU）での「ビタミンE」活性の測定は、α-トコフェロールと比較して妊娠ラットの流産予防による生殖能力向上に基づいて行われました。

モノメチル化されたddd-γ-トコフェロールは油脂中に存在するビタミンEの最も一般的な形態であるが、ラットはこの形態を好ましいα-トコフェロールにメチル化できるという証拠がある。なぜなら、数世代にわたるラットが、生涯を通じてγ-トコフェロールのみを摂取した場合でも、組織中のα-トコフェロール濃度を維持していたからである。

α-トコフェロールには3つの立体中心があるため、これはキラル分子です。^{[ 11 ]} α-トコフェロールの8つの立体異性体は、これらの立体中心の周りの基の配置が異なります。下のRRR - α-トコフェロールの画像では、3つの立体中心すべてがR型です。しかし、3つの立体中心の中央が変化すると（水素が下向きになり、メチル基が上向きになると）、これはRSR -α-トコフェロールの構造になります。これらの立体異性体は、立体中心がd型またはl型である別の古い命名法で命名することもできます。^{[ 12 ]}

1 IU のトコフェロールは、2 ⁄ 3ミリグラムのRRR -α-トコフェロール (以前は d-α-トコフェロールまたは ddd-α-トコフェロールと呼ばれていました) と定義されています。1  IU はまた、 8 つの立体異性体の等量混合物であるラセミ混合物の 1 ミリグラムとしても定義されており、これはall-rac -α-トコフェリルアセテートと呼ばれます。この立体異性体の混合物は、より正確にはdl,dl,dl-α-トコフェリルアセテートであるにもかかわらず、しばしば dl-α-トコフェリルアセテートと呼ばれます。しかし、このラセミ混合物の 1 IU は現在、天然 (RRR) α-トコフェロールの 1 IU と同等とはみなされておらず、米国医学研究所とUSDA は現在、ラセミ混合物の IU を、1 IU ラセミ混合物 = 0.45 ミリグラムの α-トコフェロールを使用して、同等の RRR のミリグラムに換算しています。 ^{[ 13 ]： 20-21}  

トコトリエノールもビタミンEファミリーに属します。トコトリエノールには4つの天然の2' d-異性体があります（立体異性体炭素は2'環状末端の位置にのみ存在します）。4つのトコトリエノール（メチル化の減少順：d-α-、d-β-、d-γ-、d-δ-トコトリエノール）は、炭化水素尾部を形成する3つのイソプレン単位のそれぞれに不飽和結合がある点を除いて、4つのトコフェロールに対応する構造を持っています。一方、トコフェロールは飽和フィチル尾部を持っています（トコフェロールのフィチル尾部は、トコトリエノールにはない2つの立体異性体部位の可能性をこれらの分子に与えます）。トコトリエノールは、トコフェロールに比べて研究が少ないです。^{[ 14 ]}

トコフェロールはラジカルスカベンジャーであり、H原子を供与してフリーラジカルを消去します。 トコフェロールのO-H結合は323 kJ/molで、他のほとんどのフェノールよりも約10%弱いです。^{[ 15 ]}この弱い結合により、ビタミンはペルオキシルラジカルや他のフリーラジカルに水素原子を供与し、それらの損傷効果を最小限に抑えることができます。このようにして生成されたトコフェリルラジカルは比較的反応性が低いですが、ビタミンCなどの水素供与体との酸化還元反応によってトコフェロールに戻ります。^{[ 16 ]}トコフェロールは脂溶性であるため、細胞膜に組み込まれ、酸化損傷から保護されます。

トコフェロールは連鎖反応を断ち切る抗酸化物質です。つまり、脂質過酸化連鎖反応の開始を遅らせるのではなく、それを中断させるのです。具体的には、標準的な脂質過酸化連鎖反応は次のようになります。

• 開始反応: RH → R*（RHは脂質を表す）。
• 伝播: R* + O ₂ → ROO*、ROO* + RH → ROOH + R*。
• 終結: ROO* + ROO* → 分解生成物。

トコフェロールは増殖段階に自ら組み込まれる。

• 中断された伝播: ROO* + ArOH → ROOH + ArO*。

フェノキシルラジカルArO*は共鳴安定化されているため、一般的には伝播しません。ROO * + ArO* → 分解生成物によって最終的に終結するまで、単にその場にとどまります。^{[ 17 ]}

一般的に、ROO* + ArOH → ROOH + ArO*の反応速度が高いほど、抗酸化物質としての性能が高くなります。その反応速度は立体電子効果によって説明されます。この理論により、化学者はトコフェロールの最も生物活性の高い形態よりもさらに生物活性の高い化学物質を設計することが可能になりました。^{[ 17 ]}

成人の米国推奨栄養所要量（RDA）は1 日15mgです。^{[ 18 ]} RDAは、最初に試験された最も活性の高い形態であるα-トコフェロール型に基づいています。ビタミンEサプリメントは、食事と一緒に摂取すると最もよく吸収されます。^{[ 19 ]}米国医学研究所は、血液凝固に問題を引き起こさない最高レベルに基づいて、げっ歯類のデータを使用して、ビタミンEの許容上限摂取量（UL）を1日 1,000mg（ 1,500IU）に設定しました。 ^{[ 20 ] [ 21 ]}

欧州食品安全機関は、 ULを1日あたり300  mg（すべての形態、α-トコフェロールのモル当量で測定）に設定しています。これは、最大800  IUのラセミα-トコフェロール酢酸塩を試験したヒト実験で有害事象がなかったことから導き出されたもので、300  mg（一般的なα-トコフェロール当量540 mgではなく）への換算は、ビタミンEの通常の生物学的活性ではなく、類似の構造を持つビタミンK の吸収を阻害する過剰なビタミンEによって引き起こされるという理解を反映しています。この値は2024年に最後に見直されました。全死因死亡率に関する新しいデータは、UL分析に組み込むには十分明確ではないと指摘されました。^{[ 22 ]}

栄養摂取の観点から、ビタミンE異性体のビタミンE活性はα-トコフェロール当量（a-TE）として表される。1 a-TEは、ラットにおける胎児吸収を予防する能力を測定する吸収妊娠バイオアッセイ によって定義される、1 mg（天然）d-α-トコフェロールの生物活性である。

具体的には、ビタミンEを含まない餌を与えられた雌ラットは、正常な受胎能力があり、胎児に明らかな発達異常がないにもかかわらず、必然的に胎児を再吸収します。十分な量のビタミンEを食事に補給すると、妊娠を継続して満期まで妊娠を継続する能力が回復します。これにより、等価性を確立することができます。例えば、妊娠の50%を満期まで継続するために、α-トコフェロールをX量、またはγ-トコフェロールをY量補給する必要がある場合、α-トコフェロール1単位はγ-トコフェロールY/X単位に相当すると考えられます。

このバイオアッセイを用いると、トコフェロール類の中では α > β ~ γ > δ であることがわかっている。^{[ 17 ]} FAOなどのリストによると、β-トコフェロールは 0.5 倍、γ-トコフェロールは 0.1 倍、α-トコトリエノールは 0.3 倍にする必要がある。^{[ 5 ]} IU は 0.67 倍することで aTE に変換される。^{[ 23 ]}これらの係数はビタミン E 異性体の抗酸化活性とは相関しておらず 、トコトリエノールは生体内でははるかに高い活性を示す。^{[ 24 ]}

石油製品由来の合成ビタミンEは、8種類の立体異性体の混合物である全ラセミ体α-トコフェリルアセテートとして製造される。この混合物では、8分子中1分子のα-トコフェロール分子がRRR -α-トコフェロールの形態である（全体の12.5%）。^{[ 25 ]}

8-異性体オールラセミ体ビタミンEは、ラベルには常にdl-トコフェロールまたはdl-トコフェリルアセテートとだけ表記されますが、正式名称は（完全に表記すると）dl,dl,dl-トコフェロールです。現在、このタイプのビタミンEを最も多く製造しているのはDSMとBASFです。

天然のα-トコフェロールはRRR-α（またはddd-α）型です。合成のdl,dl,dl-α（「dl-α」）型は、天然のddd-α（「d-α」）トコフェロール型ほど活性が高くありません。これは主に、最初の立体中心におけるlまたはSエナンチオマー（クロマノール環と尾部の間のSまたはl配置、すなわちSRR、SRS、SSR、およびSSS立体異性体）によって表される4つの可能な立体異性体のビタミン活性が低下しているためです。^{[ 11 ]}この 2' 立体中心に天然の R 配置を持ち、尾部の他の中心のいずれかに S を持つ 3 つの非天然の「2R」立体異性体 (すなわち、RSR、RRS、RSS) は、α-トコフェロール転送タンパク質によって認識され、他の 4 つの立体異性体 (SRR、SRS、SSR、および SSS) とは異なり血漿中に維持されるため、実質的な RRR ビタミン活性を保持しているようです。したがって、理論的には、合成 all-rac-α-トコフェロールは、ヒトにおいて RRR-α-トコフェロールの約半分のビタミン活性を持つことになります。実験的には、ラット妊娠モデルにおいて、8 つの立体異性体ラセミ混合物の活性と天然ビタミンの活性の比は 1 対 1.36 です (8 つの異性体ラセミ混合物の場合、測定された活性比は天然の 74% であり、50% を超えていることを示唆しています)。^{[ 26 ]}

立体異性体の混合物は、上記の比率では天然のRRR -α-トコフェロールほど活性がないことは明らかですが、7 つの合成ビタミン E 立体異性体の副作用に関する具体的な情報は容易に入手できません。一方、ラセミ混合物全体については十分な証拠があります。実際、ビタミン E の US RDA と EFSA UL はどちらもラセミデータに基づいて導出されています。^{[ 22 ] [ 21 ]}

米国における「混合トコフェロール」は、少なくとも20% w/wの他の天然R、R、R-トコフェロール、すなわちR、R、R-α-トコフェロール含有量と、少なくとも25%のR、R、R-β-、R、R、R-γ-、R、R、R-δ-トコフェロールを含有します。

一部のブランドでは、他のトコフェロール類および測定可能なトコトリエノール類が20.0%（w/w）以上含まれている場合があります。γ-トコフェロール含有量の高い混合トコフェロール類は、「高γ-トコフェロール」として販売されています。ラベルには各成分をミリグラム単位で表示する必要がありますが、R,R,R-α-トコフェロールはIU単位で表示される場合があります。混合トコフェロール類は、他の栄養補助食品にも含まれている可能性があります。

製造業者は、酢酸またはコハク酸を使用して、ビタミンのフェノール型（遊離ヒドロキシル基を持つ）をエステルに変換することも一般的です。これらのトコフェリルエステルはより安定しており、ビタミンサプリメントでの使用が容易です。α-トコフェリルエステルは腸内で脱エステル化され、遊離トコフェロールとして吸収されます。^{[ 27 ] [ 28 ]}トコフェロールコハク酸エステル、トコフェリルニコチン酸エステル、トコフェリルリノレートエステル、およびトコフェリルパルミテートエステルも化粧品や一部の医薬品に使用されています。1ミリグラムのα-トコフェリルアセテートは0.91 mgのα-トコフェロールに加水分解され、1 mgのコハク酸エステルは0.81 mgのα-トコフェロール に加水分解されます。 ^{[ 22 ]} 

遊離ビタミンEは、露出したフェノール基のために抗酸化物質として作用しますが、同時に酸素による分解を受けやすいという欠点もあります。^{[ 29 ]}エステル型はこの基を酸化から保護しますが、同時にエステル型が直接抗酸化物質として作用することも妨げます。遊離ビタミンEとは異なり、エステル型はフェノール基がエステル基によって酸化されないため、食品の抗酸化物質としてはあまり効果的ではありません。^{[ 30 ]}一方、エステル型は水の存在下でゆっくりと加水分解されて遊離トコフェロールとなり、抗酸化活性をいくらか放出します。EFSAは、α-トコフェロールアセテートが食品と接触するプラスチック材料の安全な安定剤であることを確認しています。^{[ 31 ]}

トコフェルソランは、コハク酸エステルとポリエチレングリコールを結合させて作られた水溶性変異体です。脂肪を吸収できない人にビタミンEを供給する方法として、ヨーロッパで承認されています。^{[ 32 ]}

米国では、ビタミンEを栄養補助食品として利用する人気は2000年頃にピークを迎えた可能性がある。看護師健康調査（NHS）と医療従事者追跡調査（HPFS）は、1986年から2006年にかけて40歳以上の人々の栄養補助食品の使用状況を追跡調査した。女性の場合、使用率は1986年に16.1%、1998年に46.2%、2002年に44.3%であったが、2006年には19.8%に減少した。同様に、男性の場合、同じ年の使用率は18.9%、52.0%、49.4%、24.5%であった。著者らは、健康科学に関心のあるこれらの集団における使用率の低下は、ビタミンEサプリメントに効果がない、あるいは悪影響があることを示す研究結果が発表されたことが原因ではないかと推測している。^{[ 36 ]}ビタミン E の使用が減少していることを示す他の証拠もあります。米軍では、現役、予備役、退役軍人およびその扶養家族に処方されたビタミン剤の処方箋が 2007 年から 2011 年にかけて追跡されました。ビタミン E の処方箋は 53% 減少しましたが、ビタミン C は横ばい、ビタミン D は 454% 増加しました。^{[ 37 ]}米国におけるビタミン E の販売量に関するレポートでは、2000 年から 2006 年の間に 50% 減少したことが記録されており、^{[ 38 ]}高用量のビタミン E が全死因死亡率を増加させると結論付けた広く知られたメタ分析が大きな原因とされています。^{[ 39 ]}

2017年に発表された（2023年に更新された）加齢黄斑変性（AMD）の進行を遅らせる抗酸化ビタミンおよびミネラルサプリメントに関するコクランレビューでは、ビタミンEの臨床試験は1件しか特定されていませんでした。 ^{[ 40 ]}この試験では、α-トコフェロール500 IU/日をプラセボと比較し、4年間実施しましたが、すでにAMDと診断されている人の進行には影響がないと報告されています。^{[ 40 ]}同年、同じ著者による別のコクランレビューでは、α-トコフェロールによるAMDの発症予防に関する文献をレビューしました。このレビューでは、4～10年間実施された4件の試験を特定し、AMD発症リスクに変化はないと報告しています。^{[ 41 ]} AREDSとして知られる大規模臨床試験では、β-カロテン（15  mg）、ビタミンC（500  mg）、α-トコフェロール（400 IU）をプラセボと比較し、最長10年間実施しましたが、抗酸化物質の組み合わせが進行を大幅に遅らせるという結論に至りました。しかし、試験ではビタミンEのみを投与されたグループがなかったため、ビタミンEの効果への寄与については結論を出すことができなかった。^{[ 42 ]}

メガビタミン療法とオーソモレキュラー医学の支持者は天然トコフェロールを推奨している。 ^{[ 3 ]}一方、臨床試験は主に合成の全ラセミ体d-α-トコフェリルアセテートまたは合成dl-α-トコフェリルアセテートの使用に集中している。

アルツハイマー病（AD）と血管性認知症は、加齢に伴って起こる脳機能低下の一般的な原因です。ADは、時間の経過とともに悪化する慢性神経変性疾患です。^{[ 44 ]}この疾患プロセスは、脳内のプラークと神経原線維変化に関連しています。 ^{[ 45 ]}血管性認知症は、前大脳動脈領域、頭頂葉、または帯状回を含む複数の脳領域に影響を与える虚血性または出血性梗塞によって引き起こされる可能性があります。^{[ 46 ]}両方のタイプの認知症が存在する可能性があります。ビタミンEの状態（およびその他の抗酸化栄養素の状態）は、アルツハイマー病と血管性認知症のリスクに影響を与える可能性があると推測されています。食事摂取研究のレビューでは、食品からのビタミンEの摂取量が多いほど、ADを発症するリスクが24%低下することが報告されています。^{[ 47 ]} 2回目のレビューでは血清ビタミンEレベルを調べ、AD患者の血清ビタミンEは健康な同年齢の人々と比較して低いと報告した。^{[ 48 ]} 2017年に英国精神薬理学会の合意声明では、さらなる情報が得られるまでは、ビタミンEをアルツハイマー病の治療や予防に推奨することはできないとされた。^{[ 49 ]}

観察研究のレビューから、ビタミン E 含有量の多い食事は、腎臓がん^{[ 50 ]} 、膀胱がん^{[ 51 ]}、肺がん^{[ 52 ]}の相対リスクの低下と関連していました。食事からのビタミン E 摂取量が最も少ないグループと最も多いグループを比較すると、相対リスクの平均減少率は 16 ～ 19% の範囲でした。これらのレビューすべてについて、著者らは、結果が前向き研究によって確認される必要があると指摘しました。^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}食事補助食品として α-トコフェロールを投与したランダム化臨床試験(RCT)の結果は、食事摂取量のレビューとは異なっていました。 400 IU/日の α-トコフェロールの RCT では、膀胱がんのリスクは減少しませんでした。^{[ 53 ]}男性の喫煙者では、50  mg/日では肺がんの発症に影響はありませんでした。^{[ 54 ]}大腸がんに関するRCTのレビューでは、統計的に有意なリスク減少は認められなかったと報告されている。^{[ 55 ]}喫煙者の男性では、50  mg/日で前立腺がんのリスクが32%減少したが、^{[ 56 ]}別の試験では、大多数が非喫煙者であったため、400 IU/日でリスクが17%増加した。^{[ 57 ]}平均10.1年間、プラセボまたは600 IUの天然由来ビタミンEを隔日で摂取した女性では、乳がん、肺がん、または大腸がんに関して有意な差は認められなかった。 ^{[ 58 ]}

米国食品医薬品局は、 1993 年に食品および栄養補助食品の健康強調表示の審査および承認プロセスを開始しました。2012 年に発行された適格健康強調表示により、ビタミン E が腎臓がん、膀胱がん、および結腸直腸がんのリスクを軽減する可能性があるという製品ラベルの強調表示が許可されましたが、ラベルには「FDA は、この主張に対する科学的根拠がほとんどないと結論付けました」という必須の限定文を含める必要があります。^{[ 59 ]}欧州食品安全機関(EFSA) は、欧州連合諸国向けの健康強調表示案を審査しています。2018 年 3 月現在、EFSA はビタミン E とがん予防に関する強調表示を評価していません。

2015年のメタ分析では、血清トコフェロールを報告した研究において、血清濃度が高いほど加齢性白内障（ARC）の相対リスクが23%減少することが報告されており、その効果は、加齢性白内障の3つの主要な分類である皮質白内障や後嚢下白内障ではなく、核白内障の違いによるものであると報告されている。^{[ 60 ]}しかし、この論文とα-トコフェロール補給の臨床試験について報告した2番目のメタ分析では、プラセボと比較してARCのリスクに統計的に有意な変化は報告されていない。^{[ 60 ] [ 61 ]}

ビタミン E が心血管疾患に及ぼす影響に関する研究では、相反する結果が得られています。冠状動脈性心疾患とビタミン E を多く含む食品の摂取、および血清中の α-トコフェロール濃度の高さとの間に逆相関が観察されています。^{[ 62 ]}最大規模の観察研究の 1 つは、約 90,000 人の健康な看護師を 8 年間追跡調査しました。報告されたビタミン E 摂取量 (食品および栄養補助食品から) が最も低い 5 分の 1 と比較すると、最も高い 5 分の 1 では、主要な冠状動脈疾患のリスクが 34% 低くなりました。^{[ 63 ]}ビタミン E を多く含む食事は、心臓の健康を促進する他の未確認の成分も多く含まれている可能性があり、また、そのような食事を選択する人は、他の健康的なライフスタイルを選択している可能性があります。^{[ 62 ] [ 63 ]}ランダム化臨床試験(RCT)からいくつかの裏付けとなる証拠があります。心血管の健康に関するRCTにおけるα-トコフェロール補給の効果に関するメタ分析では、他の抗酸化栄養素を摂取せずに摂取した場合、心臓発作の相対リスクが18%減少したと報告されている。^{[ 64 ]}メタ分析に組み込まれた個々の試験すべてで結果が一致しているわけではない。たとえば、Physicians' Health Study IIでは、8年間隔日で400 IUを摂取しても、心臓発作、脳卒中、冠動脈死亡率、または全死因死亡率に関して何のメリットも示されなかった。^{[ 65 ]}ビタミンE補給が脳卒中の発生率に及ぼす影響は2011年にまとめられた。脳卒中のリスク、または虚血性脳卒中、出血性脳卒中、致死性脳卒中、非致死性脳卒中のサブセット分析に関して、ビタミンEとプラセボの間に有意なメリットはなかった。 ^{[ 66 ]}

2001年、米国食品医薬品局は、ビタミンEと心血管の健康に関する健康上の主張を却下した。^{[ 67 ]}米国国立衛生研究所も文献をレビューし、ビタミンEサプリメントの日常的な使用が心血管疾患を予防したり、その罹患率と死亡率を低下させるという考えを裏付ける十分な証拠はないと結論付けた。^{[ 20 ]} 2010年、欧州食品安全機関は、ビタミンEの食事摂取と正常な心機能または正常な血液循環の維持との間に因果関係が確立されているという主張をレビューし、却下した。^{[ 68 ]}

抗酸化ビタミンは、妊娠中に摂取すると有益であると栄養補助食品として提案されています。ビタミンEとビタミンCを妊婦に併用して補給することに関して、21の臨床試験を対象としたコクランレビューでは、ビタミンE補給（試験の大部分はα-トコフェロール400 IU/日とビタミンC 1000 mg/日）が、健康な女性または妊娠合併症のリスクがあると考えられる女性のいずれにおいても、死産、新生児死亡、早産、妊娠高血圧症、またはその他の母体または乳児の転帰 のリスクを軽減するのに有効であるというデータは支持されていないと結論付けられました。 ^{[ 69 ]}このレビューでは、ビタミンCを併用せずにビタミンEを補給した小規模な試験が3件のみ特定されました。これらの試験はいずれも、臨床的に意味のある情報を報告していません。^{[ 69 ]}

ビタミンEは外用薬として広く使用されており、創傷治癒の促進や瘢痕組織の減少が謳われているが、レビューではこれらの主張を裏付ける十分な証拠がないと繰り返し結論付けられている。^{[ 70 ] [ 71 ]}

食事性ビタミンEの成分であるα-トコフェロール、その他のトコフェロール、およびトコトリエノールの量は、食品から摂取した場合、薬物との相互作用を引き起こすようには見えません。 1日300mgを超える量のα-トコフェロールを栄養補助食品として摂取すると、アスピリン、ワルファリン、タモキシフェン、およびシクロスポリンAとの相互作用により、その機能が変化する可能性があります。 アスピリンとワルファリンの場合、高濃度のビタミンEは抗血液凝固作用を増強する可能性があります。^{[ 20 ] [ 75 ]}小規模な試験では、1 日400mgのビタミンEが抗乳がん薬タモキシフェンの血中濃度を低下させることが実証されました。複数の臨床試験で、ビタミンEは免疫抑制剤シクロスポリンAの血中濃度を低下させた。^{[ 75 ]}米国国立衛生研究所の栄養補助食品局は、ビタミンEの併用投与が抗がん放射線療法や一部の化学療法のメカニズムに逆らう可能性があるという懸念を示し、これらの患者集団での使用を推奨していない。引用された文献では、治療の副作用が軽減された事例が報告されているが、がんの生存率も低下しており、治療によって意図された酸化損傷から腫瘍を保護する可能性が示唆されている。^{[ 20 ]}