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| イソペニシリンN合成酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.21.3.1 | ||||||||
| CAS番号 | 78642-31-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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イソペニシリン N 合成酵素( IPNS ) は、2-オキソグルタル酸 (2OG) 依存性ジオキシゲナーゼ酸化還元酵素ファミリーに属する非ヘム鉄タンパク質です。この酵素は、δ-( L -α-アミノアジポイル)- L -システイニル- D -バリン ( LLD -ACV )からのイソペニシリン N の形成を触媒します。
- N -[(5 S )-5-アミノ-5-カルボキシペンタノイル]- L -システイニル- D -バリン + O 2 イソペニシリン N + 2 H 2 O
この反応はペニシリンやセファロスポリン系抗生物質の生合成における重要なステップである。[1]
ほとんどのイソペニシリンN合成酵素の活性部位には鉄 イオンが含まれています。[2]
この酵素はイソペニシリンN合成酵素とも呼ばれます。
機構
酵素の活性部位にある Fe(II) 金属イオンは、結合した基質がない場合、少なくとも 2 つのヒスチジン残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、および 2 つの水分 子によって配位されます。[2] 完全に保存されているのは 2 つのヒスチジン残基と 1 つのアスパラギン酸残基だけです。したがって、これら 2 つのヒスチジン残基 His214 と His270、および 1 つのアスパラギン酸残基 Asp216 が、まさに活性に不可欠なものであることは非常に重要です。[3] ACV が活性部位に結合すると、Gln330 と 1 つの水分子が ACVチオレートに置き換えられます。[2]
直鎖トリペプチドδ-( L -α-アミノアジポイル)- L -システイニル- D -バリン ( LLD -ACV) は、まずその構成アミノ酸からN-(5-アミノ-5-カルボキシペンタノイル)-L-システイニル-D-バリン合成酵素(ACV 合成酵素) によって組み立てられる必要があります。[4]これにより、基質 ACV がシステイン残基 の脱プロトン化チオール基に結合できるようになります。このチオレートの鉄中心への連結により、ACV が活性部位内に固定されます。[2]
ACV の連結により FeII/FeIII酸化還元電位が低下し、二酸素からスーパーオキシドへの還元が促進されます。共有結合性の高い RS-FeIII 結合[5] [6]の形成により、二酸素結合に対する活性化障壁が低下し、反応サイクルが開始されます。[2]システイン残基 (BDE= 93 kcal/mol) の C-3 から遠位スーパーオキソ酸素への 分子内水素原子移動が起こり、FeIII が FeII 酸化状態に戻ります。このプロセスでは、チオアルデヒドとヒドロペルオキシ配位子 (OOH) が生成されます。ヒドロペルオキシ配位子はアミドを脱プロトン化し、チオアルデヒド炭素への求核攻撃によって β-ラクタム環を閉じます。[4]
これにより、バリン残基のC-3の水素原子が、求電子性の高い鉄(IV)オキソ配位子に近づきます。2回目の水素移動が起こり、おそらくチオラート硫黄原子を攻撃してチアゾリジン環を閉じるイソプロピルラジカルが生成されます。[4]
抗生物質形成における役割
IPNS経路に続いて、さらなる酵素がイソペニシリンNからペニシリンNへのエピマー化、他のペニシリンへの誘導体化、そして最終的にさまざまなセファロスポリンにつながる環拡張を担います。[1]
これは、IPNS が、さまざまなタイプのβ-ラクタム系抗生物質であるペニシリンとセファロスポリンすべての生合成経路において、初期かつ重要な役割を果たすことを示しています。このクラスの抗生物質は最も広く使用されています。細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を阻害することで作用し、これはグラム陽性菌にとって特に重要です。
ペニシリンにはいくつかの種類があり、さまざまな細菌感染症の治療に使用できます。[7]風邪やインフルエンザなどのウイルス による感染症には効果がありません。[8]
構造研究
2007年後半現在、このクラスの酵素については26の構造が解明されており、PDBアクセスコードは1ODM、1UZW、1W03、1W04、1W05、1W06、1W3V、1W3X、2BJS、2BU9、2IVI、2IVJ、2JB4、1QJE、1ODN、1HB1、1HB2、1HB3、1HB4、1QIQ、1QJF、1BK0、1BLZ、1OBN、1OC1、1IPSとなっている。
参考文献
- ^ ab Cohen G、Shiffman D、Mevarech M、Aharonowitz Y (1990 年 4 月)。「微生物イソペニシリン N 合成酵素遺伝子: 構造、機能、多様性、進化」。Trends Biotechnol . 8 (4): 105–11. doi :10.1016/0167-7799(90)90148-Q. PMID 1366527。
- ^ abcde Roach PL、Clifton IJ、Hensgens CM、Shibata N、Schofield CJ、Hajdu J、Baldwin JE (1997 年 6 月)。「基質と複合体を形成したイソペニシリン N 合成酵素の構造とペニシリン形成のメカニズム」。Nature。387 ( 6635 ) : 827–30。Bibcode : 1997Natur.387..827R。doi : 10.1038 / 42990。PMID 9194566。S2CID 205032251 。
- ^ Borovok I、Landman O、Kreisberg-Zakarin R、Aharonowitz Y、Cohen G (1996 年 2 月)。「イソペニシリン N 合成酵素の鉄活性部位: 内因性リガンドの遺伝的および配列分析」。生化学。35 ( 6 ): 1981–7。doi :10.1021/bi951534t。PMID 8639682 。
- ^ abc Schenk WA (2000 年 10 月). 「イソペニシリン N 合成酵素: 酵素の働き」. Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 39 (19): 3409–3411. Bibcode :2000AngCh..39.3409S. doi : 10.1002/1521-3773(20001002)39:19<3409::AID-ANIE3409>3.0.CO;2-T . PMID 11091371.
- ^ Kovacs JA、Brines、LM（2007年7月）。「チオレート硫黄が非ヘム鉄酵素スーパーオキシド還元酵素の機能にどのように寄与するかを理解する」Acc. Chem. Res . 40 （ 7） ：501–509。doi ： 10.1021/ar600059h。PMC 3703784。PMID 17536780。
- ^ Kovacs JA、Brines、LM（2007年5月）。「イソペニシリンN合成酵素の{FeNO}7/{FeO2}8複合体へのチオレート結合のVTVH-MCDおよびDFT研究：非ヘム鉄酵素における酸化酵素と酸素添加酵素活性の基質決定」。J . Am . Chem. Soc . 129 （23） ：7427–7438。doi ：10.1021/ja071364v。PMC 2536647。PMID 17506560。
- ^ Geddes AM、Williams JD (1976)。抗生物質の薬理学。ボストン、マサチューセッツ州：Springer US。ISBN 978-1-4684-3123-0。
- ^ アンダーソン L.「抗生物質はなぜウイルスを殺さないのか？」Drugs.com。
さらに読む
- Miller FD、Chapman JL、Queener SW (1992)。「イソペニシリンN合成酵素の基質特異性」。J. Med. Chem . 35 (10): 1897–914. doi :10.1021/jm00088a028. PMID 1588566。
- Andersson I 、 Schofield CJ、Baldwin JE (1995)。「イソペニシリン N シンターゼの結晶構造は、酵素の新しい構造ファミリーの最初のもの」。Nature。375 (6533): 700–4。Bibcode :1995Natur.375..700R。doi :10.1038/ 375700a0。PMID 7791906。S2CID 22804064 。
