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髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）は、グラム陰性の細菌で、髄膜炎や、生命を脅かす敗血症である髄膜炎菌血症などの髄膜炎菌感染症を引き起こす可能性があります。この細菌は球形であることから球菌と呼ばれ、特に双球菌と呼ばれるのは、対になって増殖する傾向があるためです。
成人の約10%が鼻咽頭にこの細菌を保菌している。[ 1 ]ヒトのみに感染する病原体であり、約10%の症例で発達障害や死亡を引き起こす。主にアフリカとアジアで流行することが知られている唯一の細菌性髄膜炎の原因となる。世界中で流行型と風土病型の両方で発生している。[ 2 ]
N. meningitidis は、咳やくしゃみ、キス、おもちゃを噛むこと、淡水源の共有などによって唾液や呼吸器分泌物を介して拡散します。また、オーラルセックスによって伝染し、男性の尿道炎を引き起こすことも報告されています。 [ 3 ]ピリと呼ばれる細長い突起と表面に露出したタンパク質 Opa および Opc で宿主細胞に付着して感染し、いくつかの病原性因子を持っています。
髄膜炎菌は髄膜炎やその他の髄膜炎菌感染症を引き起こす可能性があります。 [ 4 ]最初は疲労、発熱、頭痛などの一般的な症状が現れ、 10%の症例では急速に首の硬直、昏睡、死に至る可能性があります。点状出血は約50%の症例で発生します。生存の可能性は血中コルチゾール値と強く相関しており、ステロイド投与前の値が低いほど患者の死亡率が高くなります。[ 5 ]髄膜炎菌性髄膜炎の症状は、インフルエンザ菌や肺炎球菌などの他の細菌によって引き起こされる症状と混同されやすいです。[ 6 ] [ 7 ]髄膜炎の疑いは医学的緊急事態であり、直ちに医学的評価を受けることが推奨されます。英国の現在のガイドラインでは、髄膜炎菌性髄膜炎または敗血症（血液感染）が疑われる場合は、静脈内抗生物質を投与し、患者を病院に入院させるべきであるとされています。[ 8 ]これは、抗生物質によって体内の細菌数が劇的に減少するため、検査室での検査で髄膜炎菌の存在が確認される可能性が低くなることを意味します。英国のガイドラインは、細菌を特定する能力の低下は死亡の可能性の低下によって相殺されるという考えに基づいています。
髄膜炎菌による敗血症は、乳児の死亡と関連しているにもかかわらず、髄膜炎菌性髄膜炎ほど世間の注目を集めていません。[ 6 ]髄膜炎菌性敗血症は、通常、ガラススライドで押しても色が消えない紫斑（「非圧迫性」）の発疹を引き起こし、髄膜炎の典型的な症状を引き起こしません。つまり、発疹の重要性を知らない人は、この状態を見過ごす可能性があります。敗血症は、発症から数時間以内に約50%の死亡率を伴います。
その他の重篤な合併症には、劇症型髄膜炎菌血症、副腎機能不全、播種性血管内凝固症候群によって引き起こされる、通常は両側性の副腎への大量出血であるウォーターハウス・フリードリヒセン症候群が含まれます。[ 7 ]紫斑様発疹のすべての症例が髄膜炎菌敗血症によるものではなく、特発性血小板減少性紫斑病（ITP；血小板障害）やヘノッホ・シェーンライン紫斑病 などの他の可能性のある原因も、迅速な調査が必要です。
N. meningitidisは、外膜と内膜の間に薄いペプチドグリカン層を持つグラム陰性双球菌です。大きさは0.6～1.0マイクロメートルです。シトクロムcオキシダーゼ酵素に対して陽性反応を示します。[ 9 ]
N. meningitidisは、成人の8～25%の鼻咽頭に存在する正常な非病原性細菌叢の一部である。 [ 10 ]これはヒトにのみ定着し感染し、他の動物からは分離されたことがない。これは、この細菌がヒトのトランスフェリンやラクトフェリン以外の供給源から鉄を得ることができないためと考えられている。[ 6 ]
病原性株は、多糖体莢膜の抗原構造に基づいて分類される。[ 11 ]血清型の分布は世界中で大きく異なる。[ 10 ]髄膜炎菌の13種類の莢膜型のうち、6種類（A、B、C、W135、X、Y）が世界中のほとんどの症例を占めている。[ 12 ] A型はアフリカとアジアで最も蔓延しているが、北米ではまれで、ほとんど存在しない。米国では、血清群Bが病気と死亡の主な原因であり、次いで血清群Cである。複数の亜型が存在するため、髄膜炎菌感染症に対する普遍的なワクチンの開発が妨げられている。
リポオリゴ糖（LOS）は、髄膜炎菌の外膜の構成成分です。これはエンドトキシンとして作用し、赤血球の破壊により敗血症性ショックや出血を引き起こします。 [ 13 ]他の病原性因子には、宿主の貪食を防ぎ、宿主の免疫応答からの回避を助ける多糖カプセルがあります。接着は、宿主細胞に侵入するためのもう1つの重要な病原性戦略です。接着と侵入に関与する、または特定の宿主細胞受容体との相互作用を媒介する既知のタンパク質がいくつかあります。これらには、細菌の鼻咽頭上皮細胞への付着を媒介するIV型ピリン接着因子[ 14 ] [ 15 ] 、特定の宿主細胞受容体との相互作用を媒介する表面に露出したOpaおよびOpcタンパク質[ 16 ]、接着に関与するNadA [ 17 ]が含まれます。
血流に侵入した病原性髄膜炎菌は、新たなニッチで生存できなければならず、これは鉄の獲得と利用（FetAとHmbr）、カタラーゼとスーパーオキシドジスムターゼの産生による細胞内酸化殺菌への抵抗、および補体介在性殺菌を回避する能力（fHbp）によって促進される。[ 16 ]髄膜炎菌はIgAプロテアーゼを産生し、これはIgAクラスの抗体を切断する酵素であり、細菌が体液性免疫系のサブクラスを回避することを可能にする。
中国で超毒性株が発見された。その影響はまだ明らかになっていない。[ 7 ]
N. meningitidisおよび一部の共生菌種に発現する因子 H 結合タンパク質 (fHbp) は、代替補体経路の主要な阻害因子です。fHbp はヒト血清実験において髄膜炎菌を補体介在性死から保護しますが、試験管内では抗菌ペプチドから髄膜炎菌を保護することも示されています。因子 H 結合タンパク質はN. meningitidisの病原性の鍵であり、したがって潜在的なワクチン候補として重要です。[ 18 ]ポリンもまた、病原菌種と共生菌種の両方において補体阻害の重要な因子です。ポリンは栄養獲得に重要です。ポリンはTLR2によっても認識され、補体因子 ( C3b、C4b、因子 H、およびC4bp (補体因子 4b 結合タンパク質))に結合します。CR3 を介した細胞内取り込みのための線毛との協力は、ポリンのもう 1 つの機能です。宿主細胞への移行能力や、活性酸素種の産生およびアポトーシスの調節能力も、ポリンによって可能になる。同じ種の株でも、異なるポリンを発現することがある。
少なくとも8つの髄膜炎菌株の完全なゲノムが決定されており、これらは約2,100から2,500のタンパク質をコードしている。[ 19 ]
MC58株（血清群B）のゲノムは2,272,351塩基対です。2000年に配列決定されたとき、2158個のオープンリーディングフレーム（ORF）が含まれていることがわかりました。これらのうち、1158個（53.7%）に生物学的機能が予測されました。水平DNA伝達の主要な島が3つ見つかりました。2つは病原性に関与するタンパク質をコードしています。3つ目の島は仮説上のタンパク質のみをコードしています。また、当時知られていたどの病原体よりも多くの相変異を起こす遺伝子も見つかりました。相変異は、病原体が宿主の免疫系を回避するのに役立つメカニズムです。 [ 20 ]
H44/76株のゲノムサイズは2.18 Mbで、2,480個のオープンリーディングフレーム（ORF）をコードしているのに対し、MC58株は2.27 Mbで2,465個のORFをコードしている。[ 19 ]両株ともGC含量は51.5%である。[ 19 ] MC58株との比較では、H44/76株にのみ存在する遺伝子が4個、MC58株にのみ存在する遺伝子が9個あることがわかった。H44/76株の全ORFのうち、2,317個（93%）は99%以上の配列同一性を示している。[ 19 ]
NMA510612株（血清群A）の完全なゲノム配列は、2,188,020 bpの環状染色体1つから構成され 、平均GC含量は51.5%である。この染色体には、4つのrRNAオペロン、163個の挿入エレメント（IS）、59個のtRNA、および2,462個のORFが存在すると予測される。[ 21 ]
髄膜炎菌のコアゲノム多遺伝子座配列タイピング（cgMLST）に関する公開データベースが利用可能です。入手先：Neisseria typing
遺伝子形質転換とは、受容細菌細胞が隣接する細胞からDNAを取り込み、組換えによってこのDNAを受容細胞のゲノムに組み込むプロセスである。N . meningitidisでは、DNA形質転換には、ドナーDNAの短いDNA配列（コード領域に存在する9～10 mer）の存在が必要である。これらの配列はDNA取り込み配列（DUS）と呼ばれる。これらの配列の特異的な認識は、IV型ピリンによって媒介される。[ 22 ] N. meningitidisでは、 DUSは、他の注釈付き遺伝子群よりも、 DNA修復および組換え（ならびに制限修飾および複製）に関与する遺伝子において有意に高い密度で存在する。DNA修復および組換え遺伝子におけるDUSの過剰存在は、受容細胞で損傷した対応する遺伝子を置き換えることができるゲノム維持遺伝子を優先的に取り込むことによって、DNA修復および組換え機構の完全性を維持する利点を反映している可能性がある。[ 23 ]
髄膜炎菌は、マクロファージが豊富な鼻咽頭粘膜に定着する。マクロファージは活性化されると、スーパーオキシド（O 2 −）と過酸化水素（H 2 O 2）を産生する。したがって、髄膜炎菌はライフサイクル中に酸化ストレスに遭遇する可能性が高い。 [ 24 ]その結果、髄膜炎菌の遺伝子形質転換の重要な利点は、活性酸素によって引き起こされるような酸化的DNA損傷を除去する細胞の組換えおよび修復機構の維持である可能性がある。これは、形質転換が感染中に宿主の酸化防御によって生じたDNA損傷の修復を促進することによって細菌病原体に利益をもたらすというより一般的な考えと一致する。[ 25 ]
髄膜炎菌集団は遺伝的に非常に多様であり、これは鼻咽頭内での水平遺伝子伝達によるものです。遺伝子伝達はナイセリア属のゲノム内およびゲノム間で起こり、新しい形質を獲得する主なメカニズムです。[ 26 ]これは、髄膜炎菌が外来DNAを取り込む自然な能力によって促進されます。[ 17 ]ナイセリア属の共生種は、獲得可能な遺伝子の貯蔵庫として機能することができます。たとえば、カプセルスイッチングは、免疫系から身を隠す手段としてこのようにして起こります。[ 17 ] 2013年にナイジェリアで血清群Cの侵襲性N. meningitidis株が発生しました。この株は、マルチローカスシーケンスタイピングによって決定された新しいシーケンスタイプST-10217でした。[ 27 ]常在菌株の髄膜炎菌が、以前は侵襲性亢進と関連付けられていた 8 kb プロファージである髄膜炎菌疾患関連島 (MDAΦ) と、血清群 C カプセル オペロン全体を獲得し、超毒性株になったことが判明した。 [ 17 ]これは、髄膜炎菌による遺伝子伝達と DNA 取り込みの傾向が高いため、非病原性株から超毒性株が発生する可能性があることを示している。[ 27 ]
少量の脳脊髄液（CSF）をできるだけ早く検査室に送って分析します。遠心分離したCSFサンプルのグラム染色でグラム陰性双球菌が見られる場合、診断が疑われます。これらの双球菌は白血球内に存在することもあります。顕微鏡による同定には、検体が検査室に到着してから約1～2時間かかります。[ 4 ]
診断のゴールドスタンダードは、髄液または血液などの無菌体液からの増殖による髄膜炎菌の微生物学的分離です。[ 7 ]診断は、菌が増殖したときに確定されます。増殖は、多くの場合チョコレート寒天培地で行われますが、サイヤー・マーチン寒天培地でも行われます。細菌の増殖を他の種と区別するために、少量の細菌コロニーをグラム染色し、オキシダーゼとカタラーゼの検査を行います。オキシダーゼとカタラーゼが陽性のグラム陰性双球菌は、次に、マルトース、スクロース、グルコースなどの炭水化物の発酵について検査されます。髄膜炎菌はグルコースとマルトースを発酵します。最後に、血清学的検査により、疫学的サーベイランスの目的で重要な髄膜炎菌のサブグループが決定されます。これは多くの場合、専門の検査室でのみ行われることがあります。
上記の検査では、菌の培養に最低48～72時間、血清型判定にはさらに1週間ほどかかります。菌は抗生物質に非常に弱く、温度、二酸化炭素濃度、培地の条件にも非常に敏感なため、抗生物質が事前に投与された場合や、検体の輸送方法が不適切な場合など、培養が失敗することがよくあります。
ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査は、主に先進国で利用可能になった場合、ますます使用されるようになっている。PCRは病原体を迅速に特定でき、抗生物質が投与された後でも機能する。[ 7 ]
発症前の 7 日間に感染患者と接触した人は全員、感染を防ぐために投薬を受けるべきです。これには特に、幼児とその保育者や保育園の接触者、キス、食器の共有、人工呼吸などの医療介入によって患者と直接接触した人が含まれます。発症前の 7 日間に患者の家で頻繁に食事をしたり、寝泊まりしたり、滞在したりした人、または飛行機や教室で 8 時間以上患者の隣に座った人も、化学予防を受けるべきです。通常、第一選択薬は経口リファンピシンを数日間服用することです。[ 7 ]
「髄膜炎ベルト」と呼ばれる地域に旅行する前に髄膜炎菌ワクチンを接種するか、通常5年おきに髄膜炎ワクチンの追加接種を受けることで、病原体による感染を防ぐことができる。[ 28 ]
米国では髄膜炎菌感染症を予防するためのワクチンが多数入手可能です。ワクチンの中には血清群Bをカバーするものもあれば、A、C、W、Yをカバーするものもあります。[ 29 ]米国疾病予防管理センター（CDC）は、すべての10代の若者にMenACWYワクチンとブースター接種を推奨しており、MenBは任意です。MenACWYとMenBは、さまざまな病状や社会的リスク要因を持つ他の年齢の人々にも推奨されています。[ 29 ]
髄膜炎菌多糖体ワクチン（MPSV4）は1970年代から利用可能で、55歳以上の人に認可されている唯一の髄膜炎菌ワクチンです。MPSV4は、MCV4ワクチンが利用できない場合、または禁忌である場合に、2～55歳の人に使用できます。2つの髄膜炎菌結合型ワクチン（MCV4）が米国で認可されています。最初の結合型ワクチンは2005年に認可され、2番目は2010年に認可されました。結合型ワクチンは、2～55歳の人に推奨されるワクチンです。ネフローゼ症候群や脾臓摘出などの免疫機能が低下している人に適応されます。
2012年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、生後6週間から18ヶ月までの乳幼児を対象とした、2種類の髄膜炎菌感染症とHib感染症に対する混合ワクチンを承認した。このワクチン「Menhibrix」は、髄膜炎菌C群およびY群、ならびにインフルエンザ菌b型（Hib）によって引き起こされる疾患を予防するように設計されている。これは、生後6週間という幼い乳児にも接種できる初の髄膜炎菌ワクチンであった。[ 30 ]
In October 2014 the FDA approved the first vaccine effective against serogroup B, named Trumenba, for use in 10- to 25-year-old individuals.[31]
In 2010, the Meningitis Vaccine Project introduced a vaccine called MenAfriVac in the African meningitis belt. It was made by generic drug maker Serum Institute of India and cost 50 U.S. cents per injection. Beginning in Burkina Faso in 2010, it has been given to 215 million people across Benin, Cameroon, Chad, Ivory Coast, Ethiopia, Ghana, Mali, Niger, Mauritania, Nigeria, Senegal, Sudan, Togo and Gambia.[32] The vaccination campaign has resulted in near-elimination of serogroup A meningitis from the participating countries.[33]
Persons with confirmed N. meningitidis infection should be hospitalized immediately for treatment with antibiotics. Because meningococcal disease can disseminate very rapidly, a single dose of intramuscular antibiotic is often given at the earliest possible opportunity, even before hospitalization, if disease symptoms look suspicious enough.[7] Third-generation cephalosporin antibiotics (i.e. cefotaxime, ceftriaxone) should be used to treat a suspected or culture-proven meningococcal infection before antibiotic susceptibility results are available.[34]Clinical practice guidelines endorse empirical treatment in the event a lumbar puncture to collect cerebrospinal fluid (CSF) for laboratory testing cannot first be performed.[34][35] Antibiotic treatment may affect the results of microbiology tests, but a diagnosis may be made on the basis of blood-cultures and clinical examination.[36]
髄膜炎菌は、先進国では小児期の病気、発達障害、死亡の主な原因であり、アフリカやアジアでは流行の原因となっています。米国では毎年約2,500人から3,500人が髄膜炎菌に感染し、その頻度は約10万人に1人です。5歳未満の子供が最もリスクが高く、次いで高校生のティーンエイジャーがリスクが高いです。アフリカの髄膜炎ベルト地帯では、 2010年にワクチンが導入される前は、感染率が1,000人に1人から100人に1人と高かったのです。[ 7 ]髄膜炎菌感染症の発生率は、免疫系が比較的未熟な乳児（1歳未満の子供）で最も高くなっています。先進国では、密集して生活したり、寮に住んだり、喫煙したりする若年成人で、発生率の2番目のピークが見られます。[ 37 ]ワクチンの開発は進行中です。[ 38 ]
咳、くしゃみ、キス、おもちゃを噛むなどの際に、唾液やその他の呼吸器分泌物を介して感染が広がります。感染初期段階にある可能性のある保菌者からの呼吸器飛沫を吸入することで、細菌が感染する可能性があります。保菌者との密接な接触が主な危険因子です。その他の危険因子には、最近の上気道感染症、喫煙、補体欠損症など、全身または局所の免疫応答の低下が含まれます。潜伏期間は短く、2～10日です。感受性の高い人では、髄膜炎菌が血流に侵入し、全身感染症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、循環障害、敗血症性ショックを引き起こす可能性があります。
1884年、エットーレ・マルキアファーヴァとアンジェロ・チェッリは、脳脊髄液（CSF）中の細胞内にこの細菌が存在することを初めて観察した。 [ 39 ] 1887年、アントン・ヴァイクセルバウムは、細菌性髄膜炎患者のCSFからこの細菌を分離した。[ 40 ]彼はこの細菌をDiplococcus intracellularis meningitidisと命名した。[ 39 ]
髄膜炎菌の成分はバイオテクノロジーで活用されている。そのCas9酵素は、酵素が小さく、一般的に使用されている化膿レンサ球菌の酵素とは異なる標的特性を持つため、 CRISPR遺伝子編集において有用なツールである。[ 41 ]髄膜炎菌の細胞表面タンパク質FrpCは、カルシウムに曝されると反応性無水物を生成するため、タンパク質間の共有結合を可能にするように改変されている。[ 42 ]この細菌は、 IgA抗体を切断できる独自の酵素も発現している。[ 43 ]