ジゴキシン

ジゴキシンの最も一般的な適応症は、心房細動および心房粗動で、心室応答が速い場合です^{[ 12 ] [ 13 ]。}特に高齢者や活動性の低い患者に多く見られます^{[ 14 ]} 。ただし、若くて活動的な患者や、心不全や血行動態不安定のない患者など、一部の患者ではベータ遮断薬やカルシウムチャネル遮断薬の方が好ましい場合もあります^{[ 15 ] 。}

初期の観察研究では、他の死亡リスク因子を考慮しようとした試み（いわゆる傾向スコアマッチング）にもかかわらず、ジゴキシンを服用している患者の死亡リスクが増加することが示されました。^{[ 16 ] [ 17 ]}しかし、ジゴキシンのランダム化比較試験に焦点を当てた系統的レビュー（ジゴキシンを服用している患者と服用していない患者との類似性を確保）では、死亡率に差がないことが示されました。^{[ 18 ] [ 19 ]}証拠は、ジゴキシンを服用している患者の死亡率の増加は、服用していない患者よりも心臓病が重症であることに起因することを示唆しています。^{[ 20 ]}また、患者にジゴキシンとチアジド系利尿薬およびループ利尿薬を併用処方すると、不整脈が発生することもあります。^{[ 21 ]}

ジギタリス（ジギタリス属植物からのジゴキシンを含む抽出物）は、ウィリアム・ウィザリングによって発見された後、浮腫（足首の腫れ、心不全の症状）の治療に使用された最初の薬でした。^{[ 22 ]}利尿薬とともに、1世紀以上にわたり心不全治療の主軸でした。より良い結果と副作用の少ない他の薬が導入されて以来、現在では一般的に、心不全が心房細動や頻脈を伴う場合にのみ使用されています。^{[ 23 ]}特定の状況では、ACE阻害薬、ベータ遮断薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬、SGLT-2阻害薬の推奨される第一選択治療に加えて、またはそれらに代えて、専門医の指導の下で使用されることがあります。これは、 ACE阻害薬、ベータ遮断薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬、SGLT-2阻害薬が効果的でない場合、または忍容性がない場合です。^{[ 24 ] [ 23 ]}

ジゴキシンは、妊娠後期第2期および第3期の妊娠中絶時に胎児内または羊水中に投与される。通常、投与後数時間以内に胎児死亡（心拍停止によって測定）を引き起こす。^{[ 25 ]}

ジゴキシンは、経口薬の配合剤であるDDMA（ジアゼパム、ジゴキシン、モルヒネ、アミトリプチリン）、DDMP（ジアゼパム、ジゴキシン、モルヒネ、プロプラノロール）、およびDDMAPh（ジアゼパム、ジゴキシン、モルヒネ、アミトリプチリン、フェノバルビタール）の主要な致死成分である。^{[ 26 ] [ 27 ]}

ジゴキシンは心臓内のナトリウムとカリウムのバランスを崩す作用があり、プロプラノロール（心拍数を低下させ血圧を下げる作用）やアミトリプチリン（ナトリウムチャネルを遮断する作用）と併用すると、心臓を停止させる可能性があります。ジアゼパムとモルヒネは心臓に直接作用しませんが、患者を鎮静させ、苦痛を和らげる効果があります。

ジゴキシンの主な作用機序は、主に心筋におけるナトリウムカリウムアデノシン三リン酸分解酵素（ Na ⁺ /K ⁺ ATPase ）の阻害である。^{[ 5 ]}この阻害により細胞内ナトリウム濃度が上昇し、通常3つの細胞外ナトリウムイオンを細胞内に取り込み、1つの細胞内カルシウムイオンを細胞外に輸送するナトリウム-カルシウム交換体の活性が低下する。細胞内ナトリウム濃度の上昇によって引き起こされるこの交換体の逆転により、収縮タンパク質が利用できる細胞内カルシウム濃度が上昇する。カルシウム濃度の上昇は、より多くのカルシウムがトロポニンCに結合することにつながり、その結果、変力作用が増強される。細胞内カルシウム濃度の上昇は、心筋活動電位の第4相と第0相を延長し、心拍数の減少につながる。^{[ 33 ] Ca2 +}の増加は筋小胞体におけるカルシウムの貯蔵量の増加にもつながり、各活動電位中のカルシウム放出量の増加を引き起こします。

ナトリウムポンプの阻害は、心不全における圧受容体感受性を改善する可能性があり、ジゴキシンの神経ホルモン作用の一部を説明できるかもしれない。 ^{[ 34 ]}

ジゴキシンには、特に房室結節に対する重要な副交感神経作用もあります。^{[ 35 ]}心筋収縮力は増大しますが、収縮の持続時間はわずかにしか増加しません。したがって、抗不整脈薬としての使用は、その直接的および間接的な副交感神経刺激特性に由来します。迷走神経刺激は、心筋細胞の不応期を延長することにより、房室結節での伝導を遅くします。房室結節の伝導が遅くなると、心室が収縮する前に充満する時間が長くなります。この負の変時作用は、心臓ペースメーカー細胞への直接作用と相乗効果があります。不整脈自体は影響を受けませんが、充満が改善されるため、心臓のポンプ機能が向上します。

全体として、心拍数は減少し、一回拍出量は増加するため、血圧が上昇し、組織灌流が増加します。これにより、心筋の働きがより効率的になり、血行動態が最適化され、心室機能曲線が改善されます。

その他の電気的影響としては、活動電位が一時的に上昇した後、細胞内Ca2 ⁺イオン量の増加に伴うK ⁺コンダクタンスの増加により活動電位が低下する。心房および心室の不応期は短縮する一方、洞房結節および房室結節の不応期は延長する。静止膜電位は負の値が小さくなり、興奮性が増大する。

心房では伝導速度が増加するが、房室結節では減少する。プルキンエ線維と心室への影響はごくわずかである。心房、房室結節、プルキンエ線維、および心室では自動能も増加する。 ^{[ 36 ]}

ジゴキシンを服用している人に見られる心電図の変化としては、PR間隔の延長（房室伝導の低下による）とQT間隔の短縮が挙げられます。また、T波が逆転し、ST低下を伴う場合もあります。これにより、房室接合部調律や異所性拍動（二段脈）が生じ、心室頻拍や心室細動を引き起こす可能性があります。

ジゴキシンはM2受容体ムスカリン作動薬でもある。^{[ 37 ]}

ジゴキシンは通常経口投与されますが、緊急時には静脈内注射でも投与できます（静脈内注射はゆっくりと行い、心拍リズムをモニタリングする必要があります）。静脈内投与の方が忍容性が高い（吐き気が少ない）場合もありますが、ジゴキシンは心臓組織への分布半減期が非常に長いため、作用発現が数時間遅れます。腎機能が正常な患者の場合、半減期は約36時間で、ジゴキシンは通常1日1回、 125μgまたは250μgの用量で投与されます。  

ジゴキシンの排泄は主に腎臓からの排泄であり、 P糖タンパク質が関与するため、P糖タンパク質阻害薬との臨床的に重大な相互作用が生じる。心臓疾患患者によく用いられる例としては、スピロノラクトン、ベラパミル、アミオダロンなどがある。腎機能が低下した患者では、半減期が著しく長くなり、分布容積（ Vd）も減少するため、投与量の減量、またはジギトキシン（米国では入手不可）のような別のグリコシドへの切り替えが必要となる。ジギトキシンは消失半減期が約7日間と非常に長く、肝臓で排泄される。

有効な血漿濃度は、医学的適応症によって異なります。うっ血性心不全の場合、0.5～1.0  ng/mL の濃度が推奨されます。^{[ 38 ]}この推奨は、前向き試験の事後解析に基づいており、濃度が高いと死亡率の上昇と関連する可能性があることを示唆しています。心拍数コントロール（心房細動）の場合、血漿濃度は明確に定義されておらず、一般的に目標心拍数に合わせて調整され ます。通常、心拍数コントロールのためのジゴキシン濃度は、0.5～2.0 ng/mL（または 0.6～2.6  nmol/L）で治療効果があるとされています。^{[ 39 ]}毒性または無効性が疑われる場合は、ジゴキシン濃度をモニタリングする必要があります。血漿カリウム濃度も厳密に管理する必要があります（下記の副作用を参照）。

キニジン、ベラパミル、アミオダロンは、組織結合部位を置換し、腎臓からのジゴキシン排泄を抑制することにより、ジゴキシンの血漿濃度を上昇させるため、併用投与時には血漿ジゴキシン濃度を注意深くモニタリングする必要がある。

ジゴキシンが男性と女性に異なる影響を与えるかどうかを調べた研究では、ジゴキシンは全体的な死亡率を低下させなかったものの、入院率を低下させたことがわかった。ジゴキシンを服用した女性は、プラセボを服用した女性よりも「頻繁に」（33%）死亡した（プラセボ服用群は29%）。ジゴキシンは女性の死亡リスクを23%増加させた。この研究では、男性の死亡率に差はなかった。^{[ 40 ]}

ジゴキシンは、 P糖タンパク質阻害を試験するための標準対照物質としても使用される。^{[ 41 ]}

ジゴキシンは、P糖タンパク質への結合により脳への取り込みが制限されるため、末梢選択的な薬剤であると考えられる。 ^{[ 42 ] [ 43 ]}

細菌Eggerthella lenta はジゴキシンの毒性低下と関連付けられています。^{[ 44 ]}これらの効果は、北米人と南インド人を比較することによって研究されており、ジゴキシン代謝産物プロファイルの低下はE. lenta の存在量と相関しています。^{[ 45 ]}さらに、エリスロマイシンまたはテトラサイクリンと併用した場合、ジゴキシンの毒性が増加することも明らかになっており、研究者らはこれをE. lenta の個体数の減少に起因するものとしています。^{[ 46 ]}

ジゴキシン製剤は、Cardigox、Cardiogoxin、Cardioxin、Cardoxin、Coragoxine、Digacin、Digicor、Digitek、Digomal、Digon、Digosin、Digoxine Navtivelle、Digoxina-Sandoz、Digoxin-Sandoz、Digoxin-Zori、Dilanacin、Eudigox、Fargoxin、Grexin、Lanacordin、Lanacrist、Lanicor、Lanikor、Lanorale、Lanoxicaps、Lanoxin、Lanoxin PG、Lenoxicaps、Lenoxin、Lifusin、Mapluxin、Natigoxin、Novodigal、Purgoxin、Sigmaxin、Sigmaxin-PG、Toloxin などのブランド名で販売されています。^{[ 60 ] [ 61 ]}