アミノグリコシド

アミノグリコシドは、タンパク質合成を阻害し、分子の一部としてアミノ修飾グリコシド（糖）を含む、伝統的なグラム陰性抗菌薬の医薬および細菌学のカテゴリーです。 ^{[1] [2]この用語は、より一般的には、}アミノ糖サブ構造を含む有機分子を指すこともあります。アミノグリコシド系抗生物質は、グラム陰性好気性菌および耐性がまだ生じていない一部の嫌気性桿菌に対して殺菌活性を示しますが、一般にグラム陽性菌および嫌気性グラム陰性菌に対しては殺菌活性を示しません。^[3]

ストレプトマイシンは、クラス初のアミノグリコシド系抗生物質です。ストレプトマイセス・グリセウスから抽出され、結核に対して使用された最も古い現代の薬剤です。ストレプトマイシンには、このクラスの他のほとんどのメンバーに存在する一般的な 2-デオキシストレプタミン部分 (下の右の画像) がありません。アミノグリコシドの他の例としては、デオキシストレプタミンを含む薬剤であるカナマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシンがあります(以下を参照)。

Streptomyces 属細菌由来のアミノグリコシドは接尾辞-mycinが付けられ、 Micromonospora ^[4]由来のアミノグリコシドは接尾辞-micinが付けられます。^[5]しかし、この命名システムはアミノグリコシドに特有のものではなく、この一連の接尾辞の出現は共通の作用機序を意味するものではありません。 （例えば、糖ペプチド抗生物質のバンコマイシン^[6]や、 Saccharopolyspora erythraeaによって生成されるマクロライド抗生物質のエリスロマイシン^[7]、およびその合成誘導体であるクラリスロマイシンとアジスロマイシンは、すべて接尾辞を共有していますが、作用機序は著しく異なります。）

以下のギャラリーでは、カナマイシンAからネチルマイシンはアミノグリコシドの4,6-二置換デオキシストレプタミンサブクラスの例であり、ネオマイシンは4,5-二置換サブクラスの例であり、ストレプトマイシンは非デオキシストレプタミンアミノグリコシドの例です。^[2]

• 
  カナマイシンA
• 
  アミカシン
• 
  トブラマイシン
• 
  ジベカシン
• 
  ゲンタマイシン
• 
  シソマイシン
• 
  ネチルマイシン
• 
  ネオマイシンB、C
• 
  ネオマイシンE（パロモマイシン）
• 
  ストレプトマイシン
• 
  プラゾマイシン

アミノグリコシドは、「ほとんどのグラム陰性好気性および通性嫌気性桿菌」に対して濃度依存的な殺菌活性を示すが、グラム陰性嫌気性菌およびほとんどのグラム陽性細菌に対しては示さない。^[3]接触時間は短く、急速に増殖する感受性細菌集団に対して最も効果的である。^{[8]これらの活性は、}タンパク質合成阻害剤としての主な作用機序に起因するが、特定の薬剤については追加のメカニズムが関与していることが示唆されており、完全なメカニズムの説明はまだ得られていない。^{[2] [3] [8]}

タンパク質合成の阻害は、アミノグリコシドが細胞質の膜結合型細菌リボソームにエネルギー依存的に、時には不可逆的に結合することによって起こります（右図）。^[2]（アミノグリコシドはまず細菌細胞壁（グラム陰性細菌ではリポ多糖）と細胞膜を通過し、そこで活発に輸送されます。^[8]）影響を受けるタンパク質合成の特定のステップは、特定のアミノグリコシド剤間で多少異なる場合がありますが、その親和性や結合の程度も異なる場合があります。^{[8]細胞質内のアミノグリコシドの存在は、通常、} 30Sリボソームサブユニットでのペプチド伸長を妨げ、不正確なmRNA翻訳を引き起こし、そのため、特定の時点で短縮された、またはアミノ酸組成が変化したタンパク質の生合成を引き起こします。^[2]具体的には、結合により翻訳校正が損なわれ、RNAメッセージの誤読、未熟な終結、またはその両方が発生し、翻訳されたタンパク質産物が不正確になります。細菌細胞膜に取り込まれた異常なタンパク質のサブセットは、その後、膜透過性の変化につながり、「アミノグリコシド輸送のさらなる刺激」につながる可能性があります。^{[2]このクラスの分子の}アミノ糖部分（例えば、カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシンの 2-デオキシストレプタミン、上記参照）は、小分子とリボソーム構造との関連に関係しており、翻訳の不完全性につながります（同上）。リボソーム転座、つまりペプチジル tRNA の A サイトから P サイトへの移動の阻害も示唆されています^{[要出典] 。最近の生きた}大腸菌での単一分子追跡実験では、さまざまなアミノグリコシド薬で処理すると、タンパク質合成が進行中であるがより遅いことが示されました。^[9]（アミノグリコシドとよく議論されるスペクチノマイシンは、関連しているが異なる化学構造クラスであり、mRNAの誤読を誘発せず、一般的に殺菌作用はない。）^[8]

アミノグリコシド系抗生物質は細菌のヌクレオチドプール内のグアニンヌクレオチドの酸化を引き起こし、これが抗生物質の細胞毒性に寄与しているのではないかと提案されている。^{[10]酸化グアニンヌクレオチドが}DNA に組み込まれると、 DNA内の近接した8-オキソ-2'-デオキシグアノシンの修復が不完全となり 、致命的な二本鎖切断を引き起こす可能性があるため、殺菌作用がある可能性がある。^[10]

最後に、アミノグリコシドではさらなる「細胞膜効果」も発生し、アミノグリコシドへの曝露と輸送の経過とともに「細菌細胞膜の機能的完全性」が失われる可能性がある。^[11]

投与量と血中濃度の関係には大きなばらつきがある。^[要出典] 正確な投与量を得るためには治療薬モニタリング（TDM）が必要である。これらの薬剤は抗生物質後効果を示し、血中薬剤濃度は検出されないか、または非常に低いが、細菌の再増殖は抑制されているように思われる。これはリボソームへの強力で不可逆的な結合によるもので、血中濃度が低下した後も細胞内に長く留まり、投与間隔を長くすることができる。^[要出典]濃度に応じて、これらは静菌剤または殺菌剤として作用する。^[12]

アミノグリコシドは、主に、シュードモナス属、アシネトバクター属、エンテロバクター属などの好気性グラム陰性細菌による感染症に有効です。また、結核の原因菌を含む一部の結核菌もアミノグリコシドに感受性があります。ストレプトマイシンは結核治療における最初の効果的な薬でしたが、ストレプトマイシンやアミカシンなどのアミノグリコシドの役割は、多剤耐性株を除いて（毒性と投与経路の不便さのため）影を潜めています。^[要出典]アミノグリコシドの最も頻繁な使用は、敗血症、複雑性腹腔内感染症、複雑性尿路感染症、院内呼吸器感染症などの重篤な感染症の経験的治療です。通常、原因菌の培養が行われ、感受性が検査されると、アミノグリコシドは中止され、より毒性の低い抗生物質に切り替えられます。^{[引用が必要]}

前述のように、アミノグリコシドは嫌気性細菌、真菌、ウイルスに対してほとんど効果がありません。^[2]グラム陽性細菌による感染症もアミノグリコシドで治療できますが、他の種類の抗生物質の方がより強力で、宿主へのダメージが少ないです。過去には、アミノグリコシドは、特に心内膜炎において相乗効果を発揮するため、連鎖球菌感染症でベータラクタム系抗生物質と併用されていました。最もよく使用される組み合わせの 1 つは、アンピシリン(ベータラクタム系、またはペニシリン関連抗生物質) とゲンタマイシンです。病院のスタッフは、この組み合わせを「アンプ アンド ジェント」と呼び、最近ではペニシリンとゲンタマイシンを合わせて「ペン アンド ジェント」と呼ぶことがよくあります。^{[出典が必要]}

mRNA校正の妨害は、未熟な終止コドン（タンパク質合成の早期終結と切断されたタンパク質につながる）に起因する遺伝病の治療に利用されてきた。アミノグリコシドは、細胞に終止コドンを乗り越えさせ、ランダムなアミノ酸を挿入させ、完全長タンパク質を発現させることができる。^[13]アミノグリコシドのゲンタマイシンは、実験室で嚢胞性線維症（CF）細胞を治療し、完全長タンパク質の成長を誘導するために使用されている。CFは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR ）タンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる。CF症例の約10％では、この遺伝子の変異によって翻訳中に早期終結が引き起こされ、切断された機能しないCFTRタンパク質の形成につながる。ゲンタマイシンはリボソーム-RNA複合体の構造を歪ませ、終止コドンの誤読を引き起こし、リボソームが終止配列を「スキップ」してCFTRタンパク質の通常の伸長と生成を継続する原因となると考えられています。 ^[14]

トブラマイシンは腸から吸収されないため、静脈内および筋肉内に投与されます。外用薬として傷口に塗布するものもあります。経口投与は腸管の除染に使用できます（例：肝性脳症）。トブラマイシンは噴霧剤で投与されることもあります。^[15]

抗菌薬耐性が進んだグラム陰性菌株による感染症が最近出現したことから、医師らはこれらの抗菌薬の使用を再評価するようになった。^[16]アミノグリコシドの使用に対する関心が再燃したことで、これらの化合物に関連する 2 つの主要な問題、すなわち抗菌薬感受性と毒性の範囲に関する議論が再び浮上した。現在の証拠によると、アミノグリコシドは世界の多くの地域で臨床的に分離されたグラム陰性菌株の大部分に対して活性を保持している。それでも、アミノグリコシド治療中に腎毒性と耳毒性が比較的頻繁に発生するため、医師は日常診療でこれらの化合物を使用することをためらっている。アミノグリコシドのさまざまな投与スケジュールが毒性に与える影響に関する最近の理解の進歩により、この問題は部分的に解決されたが、この問題を完全に克服するにはさらに研究を行う必要がある。^[17]

アミノグリコシドは妊娠カテゴリーDに分類されます^[18]。つまり、治験や販売の経験、あるいはヒトでの研究からの有害反応データに基づいて、ヒト胎児へのリスクの肯定的な証拠がありますが、潜在的なリスクにもかかわらず、潜在的な利益により妊娠中の女性への薬剤の使用が正当化される可能性があります。

アミノグリコシドは内耳毒性を引き起こし、感音難聴につながる可能性がある。^[19]内耳毒性の発生率は、使用される抗生物質の種類、患者の抗生物質に対する感受性、抗生物質の投与期間に応じて7～90%の範囲で変化する。^[20]

アミノグリコシドの使用によるもう一つの重篤で障害を引き起こす副作用は、前庭性耳毒性である。^{[19]これは}動揺視（視線の不安定性）とバランス障害につながり、個人の抗重力機能のあらゆる側面に影響を及ぼします。この喪失は永久的で、どの用量でも起こり得ます。^{[21] [22] [23] [24]}

アミノグリコシドを頻繁に使用すると腎臓に障害（急性腎障害）を引き起こし、慢性腎臓病につながる可能性があります。^[25]

アミノグリコシドは重症筋無力症患者の衰弱を悪化させる可能性があるため、これらの患者への使用は避けられる。^[26]

アミノグリコシドはミトコンドリア病の患者には禁忌である。ミトコンドリアDNAの翻訳障害を引き起こし、不可逆的な難聴、耳鳴り、心臓毒性、腎毒性を引き起こす可能性があるからである。しかし、ミトコンドリア病のない患者でも難聴や耳鳴りが観察されていることがある。^[27]

• MedlinePlus 医薬品情報 - アミノグリコシド（全身性）
• サイエンスデイリー 細菌の「生存のための戦い」 - ロドストレプトマイシン
• 国際耳毒性管理グループのWikiversityページ