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| 臨床データ | |
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| 商号 | ピプラシル |
| AHFS / Drugs.com | 消費者向け医薬品情報 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内（IV）、筋肉内（IM） |
| 薬物クラス | β-ラクタム系抗生物質 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 0% 経口 |
| タンパク質結合 | 30% |
| 代謝 | ほとんど代謝されない |
| 消失半減期 | 36～72分 |
| 排泄 | 胆汁中に20%、尿中に80%が未変化 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.057.083 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ７Ｓ |
| モル質量 | 517.56 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ピペラシリンは、ウレイドペニシリン系の広域スペクトルβ-ラクタム系抗生物質である。[1]ピペラシリンおよび他のウレイドペニシリンの化学構造には、グラム陰性細菌への浸透を高め、グラム陰性βラクタマーゼ酵素による切断に対する感受性を低下させる極性側鎖が組み込まれている。これらの特性により、重要な院内病原体である緑膿菌に対する活性が付与される。そのため、ピペラシリンは「抗緑膿菌ペニシリン」と呼ばれることもある。
ピペラシリンを単独で使用した場合、β-ラクタム環が細菌のβ-ラクタマーゼによって加水分解されるため、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性病原体に対する強力な活性はありません。[2]
1974年に特許を取得し、1981年に医療用として承認されました。[3]ピペラシリンは、ベータラクタマーゼ阻害剤タゾバクタム（ピペラシリン/タゾバクタム）と組み合わせて使用されることが最も一般的であり、タゾバクタムは、ピペラシリンが感受性のある多くのベータラクタマーゼを阻害することでピペラシリンの有効性を高めます。しかし、ペニシリン（および他のほとんどのベータラクタム）は、この病原体のペニシリン結合タンパク質に積極的に結合しないため、タゾバクタムを併用してもMRSAに対する活性は得られません。 [4]世界保健機関は、ピペラシリンを人間の医療にとって非常に重要であると分類しています。[5]
医療用途
ピペラシリンは、重篤な院内感染症の治療に、ベータラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムとの併用でのみ使用されることがほとんどです。この併用は、米国の非連邦病院で最も広く使用されている薬物療法の1つであり、低コストのジェネリック医薬品であるにもかかわらず、3億8,800万ドルの支出を占めています。[6]
ピペラシリン-タゾバクタムは、多剤耐性病原体による感染が疑われる院内肺炎の治療のための3剤併用療法の一部として推奨されています。[7]また、嫌気性グラム陰性桿菌によって引き起こされることが知られている感染症の治療に推奨されるいくつかの抗菌薬の1つでもあります。[8]
ピペラシリン-タゾバクタムは、好中球減少性敗血症が疑われる人に対する初期の経験的治療として、国立医療技術評価機構によって推奨されている。[9]
ピペラシリンは、主に緑膿菌やその他の感染性細菌によって引き起こされる、腹部、菌血症、婦人科、呼吸器、尿路などのさまざまな内部感染症と診断された患者の治療に使用されます。 [10] [11] [12]これらは主に、現在および過去の好中球減少症患者、および胆道感染症の患者に使用されます。その他の用途には、外科的感染予防への応用が含まれます。胆道手術では、急性胆管炎の発症を抑制し、創傷感染を防ぐために、ピペラシリンの単回投与を静脈内投与します。[13]ピペラシリンとアミノグリコシドの併用は、重度の感染症の治療によく使用されますが、薬物相互作用の不適合性のため、別々に投与されます。[12] [14]
肺炎
ピペラシリン-タゾバクタム（ピプタズ）抗生物質は、アミノグリコシドと併用されることが一般的で、院内肺炎患者の治療において、セフタジジムとアミノグリコシドのトブラマイシンなどの他の抗生物質の併用と同等の安全性と有効性を維持しています。主に集中治療室に最初に入室しなかった患者を対象とした臨床比較では、ピペラシリン-タゾバクタムの方が臨床的および微生物学的成功率が高いことがわかりました。[15]対照的に、セフタジジムとピペラシリン-タゾバクタムの薬効は、トブラマイシンを両グループに追加した場合、同様の反応率（それぞれ 61.5% と 63.9%）をもたらしました。[16]イミペネムとトブラマイシンの併用と比較した場合も、同様の評価が示されており、患者（特に人工呼吸器を使用している患者）へのピペラシリン-タゾバクタムの投与では、反応率がわずかに高かっただけです。[17] [18]
管理
ピペラシリンは経口摂取されないため、静脈注射または筋肉注射で投与する必要がある。ピペラシリンの濃度がMICの4～6倍を超えても殺菌作用は増加しないことが示されており、これはこの薬剤の作用が濃度に依存しないことを意味する。ピペラシリンは、その濃度がMICを上回った状態が長時間続くと（MICを50%上回る時間で最高活性を示す）、より高い殺菌活性を示すことが示された。連続投与で得られるこの高い活性は臨床結果に直接結びついていないが、耐性の可能性を下げ、死亡率を低下させる可能性を示している。[19]
ピペラシリン-タゾバクタムの注入時間を延長することで、薬剤は細菌の増殖を防ぐために体内で必要な濃度を維持し、殺菌作用を高めることができます。[20]この理論を支持する研究では、一般的に4時間の注入中に8時間ごとに約3.375 gのピペラシリン-タゾバクタムを投与しましたが、最小発育阻止濃度が高い細菌の場合は、3時間の注入中に6時間ごとに約4.5 gのピペラシリン-タゾバクタムを投与しました。[20]
BNFCが推奨する院内感染乳児の投与量は、乳児では8時間ごとに90mg/kg、小児では6時間ごとに最大4.5g、12歳以上の小児では8時間ごとに4.5gである。好中球減少症と診断された乳児および小児には、6時間ごとに90mg/kgの投与量が推奨されている。[21]
副作用
ピペラシリン-タゾバクタムの投与に伴う一般的な副作用は以下の通りである: [22]
ピペラシリン-タゾバクタム療法の長期化は、成人患者において白血球減少症（16.3%）、好中球減少症（10%）、好酸球増多症（10%）などの血液学的有害事象の潜在的な発症と関連している。 [23]ピペラシリン-タゾバクタムと他の抗生物質の併用も白血球減少症の大きな危険因子であることが判明した。さらに、これらの疾患を発症する可能性は、病状の少ない若い患者で高くなり、回復までの時間が長くなる。[23]
その他の副作用としては、腎機能障害、肝炎、多動、貧血、凝固異常、低カリウム血症などが挙げられます。[10]アモキシシリンなどのβ-ラクタム系抗生物質の側鎖やペニシリンの核を取り囲む抗体によってアレルギー反応が誘発されることがあります。 [24]
インタラクション
ピペラシリンとタゾバクタムの併用は、一般にゾシンという商品名で販売されており、アミノベンジルペニシリンとウレイドペニシリンがβ-ラクタマーゼ阻害剤と相乗的に作用するため、全体的な殺菌活性が向上します。[25]ピペラシリンの同時使用や無規制の投与は、体内のピペラシリン濃度の上昇、非脱分極性筋弛緩薬による神経筋伝達の遮断の長期化、尿糖検査の乱れにつながります。[10]ピペラシリンの殺菌活性を妨げる可能性のある化合物には、クロラムフェニコール、マクロライド、スルホンアミドなどがあります。[要出典]
1986年と2006年に実施された2つの研究の結果、[26] [27]ピペラシリンは動物の腎臓におけるメトトレキサートの除去を阻害することが判明した。さらに、ピペラシリン-タゾバクタムの存在下では、メトトレキサートの減衰時間は通常の半減期の3倍となり、患者は化学薬剤による細胞毒性効果にさらされることになる。[26]ペニシリン系抗生物質は一般に、細菌膜への浸透を高めることでアミノグリコシドと相乗的に作用するが、細菌膜を不活性化することで逆効果になることもある。[22]エチレンジアミン四酢酸とピペラシリン-タゾバクタムの配合変更により、in vitroでのアミカシンおよびゲンタマイシンとの親和性が向上し、同時Y部位注入が可能になるという結果が得られた。しかし、トブラマイシンはY部位注入による併用は不可能であることが判明した。[22]
薬理学
ピペラシリンはペニシリン結合タンパク質という酵素に不可逆的に結合し、細菌細胞壁の生合成を阻害する。[10]
作用機序
β-ラクタム系抗生物質であるピペラシリンはペニシリン結合タンパク質を阻害し、細菌の拡散や感染を防ぎます。細菌細胞を浸透圧破裂から守るペプチドグリカン鎖間の架橋を触媒するペニシリン結合タンパク質は細菌生物に特有で、ペプチドグリカン細胞壁を持つ既知の細菌はすべて相同なサブファミリーで構成されています。[24]ペニシリン結合タンパク質に結合する基質と同様の立体化学を共有することで、ピペラシリンは共有結合複合体の形成を通じて酵素の活性部位にあるセリン残基に結合し、他の基質が結合するのを防ぎます。[28]さらに、これにより細菌の細胞壁を破壊するオートリシンが放出されます。 [29]
いくつかのβ-ラクタマーゼ酵素も活性部位に残基を有しており、これらの抗生物質に含まれるβ-ラクタム環を加水分解することができる。[28]しかし、この加水分解活性はピペラシリンがタゾバクタムと併用されると阻害される。タゾバクタムはこれらの酵素に結合して安定したアシル酵素複合体を形成する。これはβ-ラクタム環の加水分解中に形成されるものと同様である。このようにしてピペラシリンを加水分解から保護する。[30]
β-ラクタマーゼ阻害剤を配合しても、必ずしも薬効が増すわけではない。細菌の中には、AmpCなどの特定のタイプのβ-ラクタマーゼを産生するものがあり、これらは本質的にタゾバクタムに耐性がある。[31]
耐性のメカニズム
ピペラシリン-タゾバクタムに対する耐性の主なメカニズムは、グラム陰性細菌がβ-ラクタマーゼを産生することです。現在知られている他のメカニズムには、ペニシリン結合タンパク質の活性部位の変異、膜流出の変化、または細菌の透過性などがあります。[31]広域スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBL）などの一部の酵素は、遺伝子変異により狭域スペクトルβ-ラクタマーゼから進化し、はるかに広いスペクトルのペニシリンを加水分解する能力を高めています。この薬剤とESBL産生細菌との親和性に関する以前の矛盾した報告のため、そのような細菌に対するピペラシリン-タゾバクタムによる治療は推奨されていません。[31]抗生物質耐性は散発的に発生し、ピペラシリン-タゾバクタムが効果がない可能性がある状況で継続的に使用することで付与され、自然にそれを産生しない細菌でプラスミド媒介β-ラクタマーゼが産生されるケースにつながります。[25]
エンテロコッカス・フェシウム（PBP-5）や黄色ブドウ球菌（PBP-2a）などの一部のグラム陽性細菌のペニシリン結合タンパク質は、本質的に抗生物質耐性であり、ピペラシリンとの親和性が比較的低く、そのためピペラシリン-タゾバクタムに対する耐性が高い。 [32] [33]さらに、ペニシリン結合タンパク質の変異はピペラシリン親和性の変動を引き起こすのに対し、肺炎球菌（PBP-2b）の自己溶解反応はピペラシリンとの親和性の低下により大幅に減少する。[34]膜透過性の変化は耐性のメカニズムとしてあまり一般的ではないが、クレブシエラ・ニューモニエを調査する研究では、ピペラシリンの透過性の低下とSHV-1 β-ラクタマーゼ産生の増加との間に相関関係が報告されている。[35] [36]
薬物動態
ピペラシリンは、一般的に結晶化したカリウム塩またはナトリウム塩として安定した形で入手可能であり、半減期が短いため、溶解するとすぐに殺菌活性を失います。[25]ピペラシリンとタゾバクタムは消化管で吸収されないため、非経口的に患者に投与される前に溶液に溶解されます。[31]糸球体濾過または尿細管濾過などの腎臓のメカニズムを通じて尿の成分として排泄されるため、薬物の無制御な投与は腎機能障害や排泄の競合阻害を引き起こし、ピペラシリン-タゾバクタムの排泄を遅らせ、患者を薬物曝露の危険にさらす可能性があります。[25]
薬物の分布は同じままであったが、腎機能障害と診断された患者では、排泄の半減期が3～5倍に増加した。[37]クレアチニンクリアランス（CrCl）で測定すると、クリアランスが30 mL/分未満の患者では、ピペラシリン/タゾバクタムの排泄レベルが大幅に低下し、初期投与量の35％まで低下したのに対し、ピペラシリンの曲線下面積（AUC）は、20 mL/分未満の患者では約3倍に増加した。[37] [38] CrClが40 mL/分未満の患者には、機能障害の重症度に応じて、投与量を減らすか、投与間隔を変更することが推奨される。[要出典]
タゾバクタムとピペラシリンはどちらも体内で主に腎から排泄される。腎以外で排泄される薬物としては肝胆道排泄などがあるが、頻度は低い。 [ 38]糸球体濾過および尿細管濾過により排泄されたピペラシリンのかなりの量（約 80%）は代謝されずに尿中に排出される。[39]タゾバクタムの腎排泄はピペラシリンとの相互作用により大幅に減少する可能性があり、24 時間で投与量の 63.7% から 56.8% に低下する。[40]ピペラシリンは腎クリアランス中に濾過により胆道に活発に拡散する可能性があり、これは胆汁中のピペラシリン濃度がタゾバクタムより一般に高いことで示される。[41]排泄された尿中の残りの割合を構成する代謝物は、タゾバクタムとピペラシリンのβ-ラクタム環の分割からそれぞれ形成されたM1（不活性）とN-デスエチルピペラシリン（活性）で構成されています。[42]
ピペラシリン-タゾバクタムの親水性の性質のため、親水性化合物は疎水性化合物ほど容易に細胞膜を通過できないため、様々な部位（組織）に約15 Lの体積分布が望まれます。[14] [38]胆嚢、肺、筋肉、皮膚などの特定の領域では、90 MIC以上の濃度になることが多く、血漿濃度の16～85%を占めます。[38]ピペラシリン-タゾバクタムの濃度は脂肪組織では特に低く、血漿濃度の10%未満を占めます。[43]
薬力学
アミノグリコシドやフルオロキノロンのような濃度依存性の殺菌抗生物質と比較すると、β-ラクタム系抗生物質の抗菌活性は一般的に時間依存性が高い。[44] [45]前者とは異なり、ピペラシリン-タゾバクタムの濃度が病原体の最小発育阻止濃度（MIC）を5倍超えると、濃度と活性の指数関数的関係は横ばいになり始める。 [46]それ以外の場合、ピペラシリン-タゾバクタムの殺菌効果は、濃度が最小発育阻止濃度を超える時間（T >MIC）と強い関連があることが示されている。[45] [47]血清中のT >MICが薬剤投与頻度（投与間隔）の60～70%に相当する場合、グラム陰性菌に対しては最大活性が達成されるが、グラム陽性菌に対しては約40～50%で最大活性が達成される。[44] [46]
ある臨床試験では、24時間以内に、大腸菌、肺炎桿菌、黄色ブドウ球菌などのピペラシリン感受性細菌に対して、2つの投与量（8時間ごとに4.5gと8時間ごとに3.375g）でT >MICが60%を超えることが確認されました。[48]
この証拠は、特別プログラム（OPTAMA）によって調達されたモンテカルロ実験を通じて得られたもので、いくつかの異なるシナリオ（院内感染、二次性腹膜炎、皮膚または軟部組織感染など）において、2つのレジームでこれらの数値を達成する確率はそれぞれ85～95％と90～89％の範囲であった。[49] [50] [51]さらに、2つの類似した投与レジーム（6時間ごとに3.375 gと4.5 g）はどちらも、院内肺炎病原体に対する50％閾値と比較して、 90％T >MIC閾値に達する可能性が低かった。 [52]
ピペラシリン-タゾバクタムの薬効の最適化については、さまざまな研究で取り上げられており、焦点は連続注入と間欠注入の2種類の注入に限定されています。[47] [53] 1日13.5 gという同じ投与量計画で2つの投与方法を比較したところ、複雑な腹腔内感染症の治療において大きな違いは見られませんでした。[19]さらに、この試験の追跡分析では、両方の投与方法で、使用された病原体のMICと比較して高い濃度が得られることが推測されました。[54]同様の結果は、 Enterococcus faecalis、Klebsiella pneumoniae、Citrobacter freundiiからなるβ-ラクタム感受性病原体を選択し、連続注入で24時間ごとに約10 gの投与間隔をテストした研究でも得られています。[47] [54]
ピペラシリン-タゾバクタムのMIC値が32または16μg/mL未満の微生物に対して、2つの異なる投与間隔（12時間ごとに8.1gと6.75g）での延長間隔間欠投与を行ったところ、 50%のT >MICが得られた。 [53] MIC値が16μg/mLの病原体に対応する薬力学的目標達成率は、より伝統的な4時間投与レジームを使用して不規則な間隔で投与した場合に92%に達することがわかった。[55] [56]モンテカルロシミュレーションを使用したある研究では、同様のESBL産生細菌に対して、持続投与と高用量間欠注入の両方に適用して、不十分な薬力学的目標（T >MIC > 50%）が達成されたと推論し、以前の研究とは矛盾する結果が得られた。[57]
化学
「アンピシリンのα-アミノ基に親水性複素環基を付加したもの」[22]に由来するこの構造は、いくつかの環化合物に含まれるβ-ラクタム環に結合したチアゾリジン環からなる。この置換基の付加により、化合物のペニシリン結合タンパク質PBP-3に対する親和性が高まり、グラム陰性細菌に対する活性が向上し、その結果、その活性スペクトルが広がる。[58]ブドウ球菌属やインフルエンザ菌などの感受性β-ラクタマーゼ産生細菌の場合、タゾバクタム（別のβ-ラクタマーゼ阻害剤であるスルバクタムと構造が似ている）とピペラシリンの組み合わせにより、β-ラクタマーゼに対する薬剤の安定性が大幅に向上する。[14]
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