腸粘膜バリア

腸粘膜バリアは腸管バリアとも呼ばれ、栄養素を吸収する能力を維持しながら、腸内の望ましくない管腔内容物を適切に封じ込める腸粘膜の特性を指します。腸粘膜バリアが体と腸を分離することで、管腔内容物が体内に制御不能に移行するのを防ぎます。粘膜組織と循環器系を微生物、毒素、抗原などの炎症誘発性分子への曝露から保護する役割は、健康と幸福の維持に不可欠です。^{[1] [2] [3]}腸粘膜バリア機能障害は、食物アレルギー、微生物感染症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、セリアック病、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、糖尿病、敗血症性ショックなど、数多くの健康状態に関係していることが知られています。^{[3] [4] [5]}

腸粘膜バリアは、腸粘膜によって作り出される物理的、生化学的、免疫的要素からなる不均質な実体です。中心となる要素は腸上皮層で、腸管腔と体部を物理的に分離します。腸管腔内に分泌される様々な分子が上皮外側のバリア機能を強化し、上皮層の下では様々な免疫細胞が追加の保護を提供します。^{[3] [5] [6]}

粘液は、腸管内容物の大部分を腸上皮から分離する層（結腸の場合は層）を形成する。粘液は、杯細胞から分泌されるムチン分子によって形成される高度にグリコシル化された 水和ゲルからなる。粘液は、大きな粒子が上皮細胞層に接触するのを防ぎながら、小さな分子は通過させる。粘液はまた、腸管内容物が腸の長さに沿って通過するのを促進し、上皮細胞を消化酵素から保護し、微生物が上皮層に直接接触するのを防ぐ。^{[1] [5] [6] [7]}

腸上皮は腸粘膜バリアの最も重要な構成要素です。腸の内側を覆う上皮細胞の層で構成されています。効果的なバリアを形成するために重要なのは、細胞間経路（細胞間の分子の移動経路）を正確に制御することです。隣接する細胞間の空間の密閉は、各細胞によって生成されたタンパク質結合によって形成される接合複合体によって媒介されます。 ^[1]腸上皮は、保護機能に加えて、有益なイオン、栄養素、およびその他の物質を管腔から体内に選択的に取り込むことを制御します。^[3]

腸内に生息する常在微生物種は、腸粘膜バリアの一部であると考える人もいます。腸内細菌叢は、上皮細胞の増殖とIL-8の分泌を刺激することで直接的に、また結腸上皮細胞（結腸上皮細胞）の重要なエネルギー源である短鎖脂肪酸を生成することで間接的に、バリア機能に影響を与えます。^[3]

肝臓で脂質の消化を助けるために生成される胆汁には殺菌作用があります。^[7]胃で生成される胃酸も微生物を殺すことができます。[ ^8]どちらも腸粘膜で生成されるわけではありませんが、腸のバリア機能に寄与してい ます。

パネート細胞と呼ばれる特殊な分泌上皮細胞は、健康な人の腸管腔内に大量のヒトαディフェンシンを分泌します。 ^[9]

リゾチームはパネート細胞から腔内に分泌されるもう一つの防御分子である。^[10]

Reg3γはパネート細胞から分泌される抗菌レクチンであり、微生物が上皮層に接触するのを防ぐ働きをする。^{[3] [10]}

抗菌ペプチド（AMP）は細菌や真菌を殺す多様な分子であり、パネート細胞によって腔内に分泌される。^{[6] [7]}

分泌型免疫グロブリンA（sIgA）は粘膜固有層の形質細胞によって産生され、腸管上皮細胞によって管腔内に輸送されます。^[7] SIgAは病原体の上皮特異的受容体をブロックし、それによって病原体が上皮細胞に付着するのを防ぎます。

腸管上皮の下にある粘膜固有層には、樹状細胞（DC）、マクロファージ、上皮内リンパ球（IEL）、制御性T細胞（T Regs）、TCD4+リンパ球、Bリンパ球、形質細胞など、さまざまな免疫細胞が存在します。^[6]これらの細胞集団は、腸管上皮に侵入した微生物を迅速に検出して殺すという特徴を持つ免疫防御を提供します。^[7]

腸管バリアの完全性は柔軟性があり、腸管透過性（腸管バリア機能の指標）を調節できるメカニズムが複数あることが示されています。^[4]調節因子には、サイトカイン、免疫細胞、外因性因子などがあります。^[4]

腸管透過性は腸管粘膜バリア機能の尺度であり、「腸管上皮が非媒介受動拡散によって分子を通過させる能力」と定義される。^[11]この点における透過性は、主にイオンおよび小さな不活性分子の測定可能な通過に関連している。測定の標準的な方法には、in vitro 試験のための組織電気抵抗および in vivo 試験のための特定の分子量の摂取された不活性分子の尿中への通過が含まれる。^{[12] [13]}たとえば、ラクツロース/マンニトールを使用した in vivo 試験は、5 g のラクツロースと 2 g のマンニトールを摂取し、摂取後 5 時間でラクツロースとマンニトールの尿中濃度を測定することから構成される。尿中のラクツロース排泄率とラクツロース/マンニトール比が計算され、腸管透過性の尺度として使用される。^[14]

• インターフェロンガンマ（IFNγ）^[4]
• 腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）^[4]
• Th2ヘルパー細胞エフェクターサイトカインインターロイキン4（IL4）とインターロイキン13（IL-13）^[4]
• 抗炎症性サイトカインインターロイキン10（IL-10）^[4]
• ゾヌリン^[4]

• ガンマ/デルタ陽性腸管上皮内リンパ球（iIELγδ+）^[4]
• 肥満細胞^[4]
• 好酸球^[4]

• アルコール^[4]
• 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）^[4]は、 COX-1、COX-2、プロスタグランジンを阻害することで、胃酸分泌の増加、重炭酸塩分泌の減少、粘液分泌の減少、上皮粘膜への栄養効果の減少を引き起こす可能性があります。
• タクロリムス^[4]

• 腸管病原性大腸菌（EPEC）^[4]
• コレラ菌^[4]
• クロストリジウム・パーフリンゲンス^[4]
• カンジダアルビカンス^[5]

腸粘膜バリアが破壊されると、微生物、微生物産物、外来抗原が粘膜や体内に侵入する可能性があります。これにより、免疫系が活性化し、炎症性メディエーターが分泌されます。特定の免疫反応は、次に細胞損傷を引き起こし、さらなるバリア機能不全につながる可能性があります。^[7]腸粘膜バリア機能の欠陥とそれに伴う微生物とその産物の転座は、さまざまな状態に関連付けられており、^{[3]そのうちのいくつかは、さらに}遺伝的素因を必要とすると考えられています。^[15]腸内および腸外の自己免疫疾患の両方が発生する可能性があります。^{[15]腸バリア機能不全は、}食物アレルギー、炎症性腸疾患、セリアック病、糖尿病など、多くの自己免疫疾患や炎症性疾患の前提条件および悪化要因であると考えられています。^[4]

腸管バリア機能不全は、抗原感作および食物アレルギーのIgE /マスト細胞媒介性アナフィラキシーエフェクター段階の重要な要因である可能性がある。食物アレルギーの発症は、抗原が粘膜免疫系の成分と接触することに依存している。これにより、抗原感作および食物抗原特異的CD4+ Th2細胞およびIgE産生が引き起こされる。仮説としては、腸管バリア機能不全により食物抗原が腸管バリアを通過し、粘膜免疫系と接触し、抗原特異的免疫反応を引き起こすというものである。^[4]

腸管バリア機能の低下は、食物アレルギー患者の症状の重症度と相関関係にある。関与するアレルゲンを経口摂取すると、尿中のラクツロース/マンニトール比（腸管透過性の指標）が増加する。^[4]

炎症性腸疾患（IBD）の発症に関する新たなモデルでは、3 つの必須要因が想定されています。1) 腸バリア機能の低下、2) 腸管内容物の粘膜固有層への移行とそれに続く免疫細胞への曝露、3) 不適切な免疫反応です。腸バリア機能不全が炎症性腸疾患の発症に関係していることは明らかですが、病気の悪化につながる自己永続的なサイクルを開始する原因は不明です。しかし、腸管透過性の増加が炎症性腸疾患の発症の主な病因であることを示唆する証拠が増えています。 [ ^4]

腸管バリア機能の変化は、セリアック病の発症に関与している可能性がある。セリアック病の原因物質であるグリアジンが腸管バリアを通過できるようになると、免疫系が不適切に活性化される可能性がある。セリアック病患者は、腸管透過性が上昇し、タイトジャンクションが変化することが分かっている。さらに、これらの障害は、グルテンフリーの食事療法をうまく維持している患者にも持続する。セリアック病の発症前に腸管透過性が上昇していることを示すデータも存在する。^[4]

遺伝的素因、腸管バリア機能の調節不全、不適切な免疫反応の組み合わせが1型糖尿病に影響を及ぼすと仮説が立てられている。発症時の患者では腸管透過性の上昇が観察されていると報告されている。その結果、抗原への曝露が増加し、膵臓のβ細胞の自己免疫破壊を引き起こす可能性がある。^[4]

腸粘膜バリア機能の欠陥は、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、敗血症性ショックにも関係していることが示唆されている。^{[3] [13]}

心理的および身体的ストレスは、腸機能にさまざまな変化を引き起こす可能性があります。これには、腸の運動性、腸の透過性、イオン流量、体液バランス、粘液分泌の変化が含まれます。さらに、動物モデルにおける急性および慢性のストレスは、ストレスが腸のバリア機能の低下を引き起こす可能性があることを示しています。 ^{[4]心理的ストレスは、}炎症性腸疾患および過敏性腸症候群の臨床結果に影響を及ぼす可能性があります。長期のストレスは、潰瘍性大腸炎の再発傾向の増加と正の相関関係にあることが示されています。^[4]

カミングスは2004年に「内部環境と管腔環境を隔てる複雑な構造」を説明するために粘膜バリアという用語を採用しました。^[16]最近では、消化器専門医、免疫学者、微生物学者によって、微生物とその毒素から体を保護する腸の構成要素を強調するために腸バリアが使用されています。^[6]

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