衛生仮説

医学では、衛生仮説によれば、幼少期に特定の微生物（腸内細菌叢や蠕虫寄生虫など）にさらされると、免疫系が適切に調整され、アレルギーを予防できるとされています。^{[1] [2]}特に、そのような曝露が不足すると、免疫寛容が低下すると考えられています。^[1]曝露の期間は出生前から始まり、学齢期までです。^[3]

この仮説の初期のバージョンは一般的な微生物への曝露を指していたが、後のバージョンは人間と共進化してきた特定の微生物群に適用される。^{[1] [4] [2]}この更新には、マイクロバイオーム枯渇仮説、微生物叢仮説、「古い友人」仮説など、さまざまな名前が付けられている。^{[4] [5]}これらの微生物への曝露の欠如がアレルギーやその他の症状に関連しているという考えを支持するかなりの量の証拠があるが、^{[2] [6] [7]}多くの科学者はまだこれを否定している。^{[4] [8] [9]}

「衛生仮説」という用語は、人々がそれを自分自身の清潔さを指していると誤って解釈しているため、誤った名称であると説明されている。^{[1] [8] [10] [11]}食事の前に手を洗わないなど、個人の衛生状態が悪いと、アレルギーや免疫疾患のリスクに影響を与えることなく、感染のリスクが高まるだけである。^{[1] [4] [9]}衛生は、高齢者などの脆弱な集団を感染から守り、抗生物質耐性の拡大を防ぎ、エボラ出血熱やCOVID-19などの新興感染症と闘うために不可欠である。^[12]衛生仮説は、小児期に感染症にかかりやすくすることが全体的に有益であるとは示唆していない。^{[1] [8]}

寄生虫感染と免疫疾患の関連性という考えは、大規模なDNA配列解析技術が登場する前の1968年に初めて示唆されました^[13]。衛生仮説が最初に定式化されたのは1989年で、デイビッド・ストラチャンは、幼児期の感染率が低いことが、 20世紀に喘息や花粉症などのアレルギー疾患が増加した理由である可能性があると提唱しました^{[14] 。}

衛生仮説はアレルギーを超えて拡張され、免疫系が影響を受けるより広範な疾患、特に炎症性疾患の文脈でも研究されています。^[15]これらには、1型糖尿病、^[16] 、多発性硬化症^{[17] [10]}、およびいくつかのタイプのうつ病^{[17] [18]}と癌が含まれます。^[19]たとえば、多発性硬化症の世界的分布は、蠕虫であるTrichuris trichiuraの分布と負の相関関係にあり、その発生率はHelicobacter pylori感染と負の相関関係にあります。 ^[10]ストラチャンの元の仮説では、さまざまなアレルギー疾患の有病率がさまざまな時期に急増または増加した理由を説明できませんでした。たとえば、呼吸器アレルギーが食物アレルギーよりもずっと早く増加し始めたのはなぜか、食物アレルギーは20世紀末近くまで一般的ではありませんでした。^[12]

2003年、グラハム・ルークは「旧友」仮説を提唱した。これは、微生物への曝露と炎症性疾患との関連について、より合理的な説明であるとされている。^[20]この仮説は、重要な微生物への曝露は、過去1万年の間に比較的最近に進化した風邪、インフルエンザ、麻疹、その他の一般的な小児感染症ではなく、むしろ哺乳類と人類の進化の過程ですでに存在していた微生物であり、小規模な狩猟採集民集団に微生物叢、許容される潜伏感染、またはキャリア状態として存続する可能性があるとしている。彼は、これらの種との共進化により、免疫システムの発達において役割を獲得したと提唱した。^[要出典]

ストラチャンの衛生仮説の当初の定式化も、小規模家族では人から人への感染の広がりが少ないため微生物への曝露が不十分であるという考えを中心に据えていたが、それは「家庭内のアメニティが改善され、個人の清潔さの基準が高まった」ためでもある。^[14]ストラチャンがそれを「衛生仮説」と名付けたのは、おそらくこのためであると思われる。19世紀と20世紀の「衛生革命」が大きな要因であった可能性もあるが、現在では、公衆衛生対策、つまり衛生設備、飲料水、ゴミ収集がコレラや腸チフスなどへの曝露を減らすのに役立った一方で、同じ環境の生息地を占める「古い友人」への曝露を人々から奪った可能性の方が高いと思われる。^[21]

先進国の若者の自己免疫疾患や急性リンパ性白血病の増加は、衛生仮説に関連していた。 ^{[22] [23] [24]} 自閉症は、腸内細菌叢の変化や早期感染症に関連している可能性がある。^[25]慢性炎症性疾患のリスクは、食事、汚染、身体活動、肥満、社会経済的要因、ストレスなどの要因にも左右される。遺伝的素因も要因の1つである。^{[26] [27] [28]}

アレルギーやその他の慢性炎症性疾患は、主にここ 100 年ほどの疾患であるため、過去 200 年間の「衛生革命」が原因として考えられるようになった。1800 年代には、ヨーロッパと北米で衛生と水質の急激な改善が行われた。トイレや下水道の導入、街路の清掃、より清潔な食品の提供などがこのプログラムの一部であった。その結果、特に 1900 年から 1950 年にかけて、感染性病原体への曝露が減少し、感染症が急速に減少した。^[21]

特定の感染症にさらされるとアレルギーのリスクが減少するという考えは新しいものではないが、ストラチャンは1989年に英国医学雑誌に掲載された論文で、この考えを正式に提唱した最初の一人である。この論文では、アレルギー疾患である花粉症と湿疹が、兄弟を通じてより多くの感染性因子にさらされていると思われる大家族の子供では、子供が一人だけの家族の子供よりも一般的ではないという観察を説明することを提案した。^[29]アレルギーの発生増加は、以前は汚染の増加によるものだと考えられていた。^{[8]この仮説は}免疫学者と疫学者によって広範に調査され、慢性炎症性疾患の研究における重要な理論的枠組みとなっている。^[要出典]

2003 年に提唱された「旧友仮説」^{[20] は、}微生物への曝露と炎症性疾患との関連について、よりよい説明を提供する可能性がある。^{[18] [20]}この仮説は、重要な曝露は、1 万年以上前には遡らない風邪やその他の最近進化した感染症ではなく、むしろ、人間の免疫システムが進化していた狩猟採集民時代にすでに存在していた微生物であると主張している。従来の小児感染症は、主に「集団感染」であり、死や免疫付与を引き起こすため、孤立した狩猟採集民集団では持続できない。集団感染は、新石器時代の農業革命以降、人間の人口が増加し、密集度が高まった際に現れ始めた。哺乳類の免疫システムと共進化した微生物は、はるかに古い。この仮説によると、人間はそれらに非常に依存しているため、それらの微生物なしでは免疫システムは発達も機能もできない。

ルークは、これらの微生物にはおそらく以下が含まれると提案しました。

• 人間と同じ環境に存在する環境生物
• 人間の皮膚、腸、呼吸器に生息する種、そして私たちと共存する動物の種
• ウイルスや蠕虫（虫）などの生物は、人間が耐えられる慢性感染症またはキャリア状態を確立し、免疫システムと特定の免疫調節関係を共進化させる可能性があります。

修正された仮説は後に共生細菌や寄生虫への曝露も含むように拡大された。^[30]

「進化は避けられないことを必然に変える」。これは、哺乳類の進化の大部分が泥や腐った植物の中で起こり、人類の進化の 90 パーセント以上が孤立した狩猟採集民のコミュニティと農耕コミュニティの中で起こったことを意味します。したがって、人間の免疫システムは特定の種類の微生物の流入を予測するように進化し、避けられない曝露を必然にしています。衛生仮説に関係する生物が病気の蔓延を引き起こすことは証明されていませんが、乳酸菌、腐生環境マイコバクテリア、および蠕虫とそれらの関連性に関する十分なデータがあります。これらの細菌と寄生虫は、進化を通じて植物、泥、および水中で一般的に発見されています。^{[18] [20]}

「オールド フレンズ」微生物が自己免疫疾患や喘息を予防するメカニズムについては、複数の可能性が提案されています。これには次のものが含まれます。

1. オールドフレンズ微生物の異なる抗原に対する免疫反応間の相互抑制。自己免疫疾患およびアレルギーのそれぞれより弱い自己抗原およびアレルゲンよりも強い免疫反応を引き起こします。
2. 免疫システムが免疫反応を起こすために必要なサイトカイン、MHC 受容体、成長因子をめぐる競争。
3. 宿主TLRとの免疫調節相互作用^[23]

パオロ・マトリカルディが提唱し、フォン・ヘルツェンが発展させた「微生物多様性」仮説^{[31] [32]は、特定の種による安定した定着ではなく、}腸やその他の部位における微生物の多様性が免疫系を準備するための重要な要因であると主張している。発達初期に多様な生物に曝露することで「データベース」が構築され、免疫系が有害な物質を識別し、危険が排除されると正常化できるようになる。^[要出典]

アレルギー疾患の場合、曝露の最も重要な時期は、発達初期、妊娠後期、乳児期の最初の数日または数か月です。曝露は相当の期間にわたって継続される必要があります。これは、帝王切開による出産はアレルギーの増加と関連している可能性がある一方で、母乳育児は保護効果があるという証拠と一致しています。^[21]

人間とそれらが宿す微生物は数千世紀にわたって共進化してきましたが、人類はさまざまな病原体への曝露を特徴とする歴史上の数多くの段階を経てきたと考えられています。たとえば、ごく初期の人類社会では、その構成員間の小さな交流により、比較的限られたグループの病原体が特に淘汰され、感染率が高くなりました。人間の免疫系は、特定の対立遺伝子、ひいては人間の表現型を下方制御する病原体からの選択圧を受ける可能性が高いと考えられています。選択圧を発現するマラリア原虫種によって形成されるサラセミア遺伝子は、この理論のモデルになる可能性がありますが^[33]、生体内では示されていません。

最近の比較ゲノム研究では、免疫応答遺伝子（タンパク質コード遺伝子および非コード調節遺伝子）は進化的制約が少なく、むしろヒトと共進化する病原体からの正の選択の標的となる頻度が高いことが示されています。ヒトに疾患を引き起こすことが知られているさまざまな種類の病原体のうち、蠕虫は、ヒトおよびマウスモデルにおける特定の免疫関連応答の有病率または重症度を変更する能力があるため、特別な注意が必要です。実際、最近の研究では、寄生虫は、ウイルスや細菌の病原体と比較して、インターロイキンおよびインターロイキン受容体をコードする特定のヒト遺伝子に対するより強い選択圧として機能していることが示されています。蠕虫は適応免疫システムと同じくらい古いと考えられており、共進化した可能性があることを示唆しています。また、私たちの免疫システムは、幼少期に蠕虫と相互作用する可能性があるため、蠕虫感染症と戦うことに強く重点を置いていたことも意味します。宿主と病原体の相互作用は、人生の早い段階で免疫システムの発達を形作る上で非常に重要な関係です。^{[34] [35] [36] [37]}

衛生仮説の主なメカニズムは、Tヘルパー細胞のT _H 1サブタイプとT _H 2サブタイプの不均衡である。^{[10] [38]} T _H 1アームの活性化が不十分だと、免疫系の細胞防御が刺激され、T _H 2アームの過剰活性化につながり、免疫系の抗体媒介免疫が刺激され、アレルギー疾患につながる。^[39]

しかし、この説明では、炎症性腸疾患、多発性硬化症、1型糖尿病など、いくつかの T _H 1 媒介自己免疫疾患の発生率の上昇 (アレルギー疾患の上昇と同様)を説明できません。[図 1Bach] しかし、多発性硬化症の有病率に見られる南北勾配は、寄生虫感染の世界的な分布と逆相関していることがわかっています。[図 2Bach] さらに、寄生虫に感染した MS 患者は、感染していない多発性硬化症患者に見られる炎症誘発性の T _H 1 免疫表現型とは対照的に、 T _H 2 型免疫応答を示すことが研究で示されています。[Fleming] 寄生虫感染は炎症性腸疾患を改善することも示されており、多発性硬化症の場合と同様に作用する可能性があります。[Lee] ^{[出典が必要]}

アレルギー症状は、 T _H 2を介した免疫応答によって引き起こされる無害な抗原に対する不適切な免疫応答によって引き起こされます。 T _H 2 細胞はインターロイキン 4、インターロイキン 5、インターロイキン 6、インターロイキン 13を産生し、主に免疫グロブリン E の産生を刺激します。^[23]多くの細菌やウイルスはT _H 1を介した免疫応答を引き起こし、これが T _H 2 応答を下方制御します。 T _{H 1 免疫応答は、}インターロイキン 2、IFNγ、TNFαなどの炎症性サイトカインの分泌を特徴とします。主に T _H 1 表現型になりやすい要因には、年上の兄弟、大家族、早期のデイケア通学、感染症（結核、麻疹、肝炎）、田舎暮らし、動物との接触などがあります。 ATH2優位の表現_型は、抗生物質の多用、西洋的なライフスタイル、都市環境、食事、ダニやゴキブリに対する感受性と関連している。TH1とTH2_の反応は相互に抑制的であるため、一方が活性化するともう一方は抑制される。^{[40] [41] [42]}

別の説明としては、発達中の免疫系は、制御性T細胞を適切に発達させるために、刺激（感染性因子、共生細菌、または寄生虫から）を受けなければならないというものである。その刺激がなければ、T _H 1およびT _H 2応答がそれぞれ十分に抑制されないため、自己免疫疾患およびアレルギー疾患にかかりやすくなる。 ^[43]たとえば、すべての慢性炎症性疾患は、免疫調節の失敗の証拠を示している。^[26]第二に、蠕虫、非病原性の周囲擬似共生細菌、または特定の腸内共生菌およびプロバイオティクスは、免疫調節を促進する。これらは、すべての慢性炎症性疾患のモデルを阻害または治療する。^[44]

微生物への曝露がアレルギーやその他の症状と関連しているという考えを支持する証拠は相当数あるが^{[2] [6] [7]、}科学的な意見の相違はまだ存在している。^{[4] [8] [9]}衛生状態を直接定義したり測定したりすることは難しいため、社会経済的地位、収入、食事などの代替マーカーが使用される。^[38]

研究によると、発展途上国では先進国に比べて様々な免疫疾患や自己免疫疾患がはるかに少なく、発展途上国から先進国に移住した移民は、先進国に到着してからの期間が長いほど免疫疾患を発症する割合が高くなっていることがわかっています。^[23]これは喘息やその他の慢性炎症性疾患にも当てはまります。^[18]アレルギー率の上昇は主に食事と微生物叢の多様性の低下によるものですが、そのメカニズムは不明です。^[45]

生後1年以内の抗生物質の使用は喘息やその他のアレルギー疾患と関連付けられており、^{[46]喘息率の上昇は}帝王切開による出産とも関連しています。^[47]しかし、少なくとも1つの研究では、個人の衛生習慣は喘息の発症とは無関係である可能性があることが示唆されています。^[9]抗生物質の使用は腸内細菌叢の多様性を低下させます。いくつかの研究では抗生物質の使用とその後の喘息またはアレルギーの発症との関連が示されていますが、他の研究では、この影響は喘息のある子供における抗生物質の使用頻度が高いためであると示唆しています。ワクチン使用の傾向も関連している可能性がありますが、疫学的研究ではワクチン接種/予防接種がアトピー率に悪影響を及ぼすことを一貫して裏付けていません。^[21]古い友人仮説を支持するものとして、腸内微生物叢はエストニアとスウェーデンのアレルギーのある子供とアレルギーのない子供の間で異なることが判明した（ただし、この発見はより大規模なコホートでは再現されなかった）、そしてクローン病患者の腸内細菌叢の生物多様性は減少した。^[23]

衛生仮説はすべての集団に当てはまるわけではない。^{[9] [38]}例えば、炎症性腸疾患の場合、それは社会の変化やより豊かな国への移住によって人の豊かさのレベルが上昇したときに主に関連しますが、豊かさが高いレベルで一定に保たれている場合には関連しません。^[38]

衛生仮説では、アレルギー疾患が貧しい地域でも発生する理由を説明することが難しい。^[9]さらに、ある種の微生物への曝露は、実際には将来の疾患に対する感受性を高める。例えば、ライノウイルス（風邪の主な原因）に感染すると、喘息のリスクが高まる。^{[4] [48]}

現在の研究では、腸内細菌叢を操作することで、アレルギーやその他の免疫関連疾患を治療または予防できる可能性があることが示唆されています。^[2]さまざまなアプローチが調査されています。プロバイオティクス（飲み物または食品）が腸内に微生物を再導入することは示されていません。これまでのところ、治療に関連する微生物は具体的に特定されていません。^[49]ただし、いくつかの研究では、プロバイオティクス細菌がアレルギー症状を軽減することがわかっています。^[15]研究されている他のアプローチには、腸内細菌叢の成長を促進するプレバイオティクスや、プレバイオティクスとプロバイオティクスを同時に使用するシンバイオティクスがあります。 ^[2]

これらの治療法が受け入れられれば、都市部に緑地を提供したり、子供たちに農業環境へのアクセスを提供したりといった公共政策上の意味合いも含まれるようになる。^[50]

蠕虫療法は、蠕虫の幼虫または卵を意図的に寄生させることによって自己免疫疾患や免疫障害を治療するものである。蠕虫療法は、免疫疾患や自己免疫疾患の発症が産業発展のレベルと相関する理由の探求から生まれた。^{[51] [52]}蠕虫とアレルギーの正確な関係は不明であるが、これは研究が異なる定義や結果を使用する傾向があること、また蠕虫の種類とそれらが感染する集団が多種多様であることなどが一因である。^[53]感染は2型免疫応答を誘発するが、これはおそらくそのような感染の結果として哺乳類で進化したものであり、慢性蠕虫感染は末梢T細胞の感受性の低下と関連付けられており、いくつかの研究では駆虫がアレルギー感受性の増加につながることが明らかになっている。^{[54] [13]}しかし、場合によっては蠕虫や他の寄生虫がアレルギー発症の原因となる。^[4]さらに、このような感染症は大きな疾病負担であり、実際には最も重要な無視されている病気の一つであるため、それ自体は治療法ではありません。^{[54] [13]}病気を引き起こすことなく効果を模倣する薬の開発が進行中です。^[4]

衛生に対する国民の信頼の低下は、公衆衛生に重大な影響を及ぼす可能性がある。^[12]衛生は、高齢者などの脆弱な集団を感染症から守り、抗生物質耐性の拡大を防ぎ、SARSやエボラ出血熱などの新興感染症と闘うために不可欠である。^[12]

「衛生仮説」という用語の誤解は、ワクチン接種やその他の重要な公衆衛生対策に対する不当な反対を招いた。 ^[8]衛生仮説の初期の形態に対する一般の認識が、家庭内の衛生に対する軽視を増大させたと示唆されている。^[55]衛生仮説やその他の健康関連情報がメディアで紹介されたことにより、科学が一般大衆に効果的に伝わることが妨げられてきた。^[12]

現代の清潔さと衛生習慣を低下させることが慢性炎症性疾患やアレルギー性疾患の発生率に何らかの影響を与えるという証拠はないが、衛生習慣を低下させることで感染症のリスクが高まるという証拠は相当数ある。^[21]「標的衛生」というフレーズは、病原体を避ける上で衛生が重要であることを認識するために使われてきた。^[1]

家庭や個人の清潔さが重要な微生物への曝露を減らすのに寄与しているとしても、その役割は小さいと思われる。過度の清潔さによって家を「無菌」にできるという考えは信じ難いし、証拠によれば、掃除後、微生物は屋外のほこりや空気、体や他の生物からの脱落物、食物によってすぐに置き換わる。^{[21] [56] [57] [58]}重要な点は、都市部の住宅の微生物含有量が変化したのは、家庭や個人の衛生習慣によるものではなく、都市環境の一部であるためであるということかもしれない。食生活やライフスタイルの変化も、腸、皮膚、呼吸器の微生物叢に影響を与える。^[要出典]

アレルギーやその他の慢性炎症性疾患に対する懸念が高まると同時に、感染症に対する懸念も高まっています。^{[21] [59] [60]}感染症は依然として大きな健康被害をもたらしています。パンデミックの予防と抗生物質耐性の削減は世界的な優先事項であり、衛生はこれらの脅威を封じ込めるための基礎です。^[要出典]

国際家庭衛生科学フォーラムは、家庭内感染リスクを減らすためのリスク管理アプローチを開発しました。このアプローチは、微生物学的および疫学的証拠を使用して、家庭内での感染伝播の主な経路を特定します。これらのデータから、重要な経路は手、手と食品の接触面、および清掃用具であることがわかります。衣類や家庭用リネンは、リスクがやや低くなります。浴槽や手洗い器など、身体に接触する表面は、トイレに関連する表面と同様に、感染媒体として機能する可能性があります。空気感染は、一部の病原体にとって重要です。このアプローチの重要な側面は、病原体と感染に対する保護を最大限にしながら、他のヒト、動物、および環境微生物への通常の曝露を維持するために、目に見える清潔さについてはより緩やかであることです。^[56]

• 抗菌石鹸
• 反脆弱性
• 豊かさの病
• 病気の細菌説
• 寄生虫療法
• 鉤虫
• ヒトマイクロバイオーム
• 建築環境のマイクロバイオーム
• 膣内播種

• ダン、ロブ（2018）。『Never Home Alone: 微生物からヤスデ、ラクダのコオロギ、ミツバチまで、私たちが住む場所の自然史』。ベーシックブックス。ISBN 978-1541645769。
• フィンレイ、B. ブレット、アリエタ、マリークレール (2016)。『Let Them Eat Dirt』。アルゴンキン ブックス。ISBN 978-1616207380。
• ハドリー、キャロライン（2004年12月）。「昔 の知り合いを忘れるべきか…」。EMBOレポート。5 （12）：1122–1124。doi ：10.1038/ sj.embor.7400308。PMC 1299202。PMID 15577925。 
• Rook, GAW; Brunet, LR (2005 年 3 月 1 日) 。「微生物、免疫調節、そして腸」。Gut . 54 (3): 317–320. doi :10.1136/gut.2004.053785. PMC 1774411. PMID  15710972 。 
• Rook, GAW; Adams, V.; Palmer , R.; Brunet, L. Rosa; Hunt, J.; Martinelli, R. (2004 年 2 月 1 日)。「免疫調節障害に対する免疫調節剤としてのマイコバクテリアおよびその他の環境微生物」。Springer Seminars in Immunopathology。25 ( 3–4): 237–255。doi :10.1007/s00281-003-0148-9。PMID 15007629。S2CID  11393930  。