腸管透過性

腸管透過性とは、消化管内から腸壁の内層細胞を通過して体の他の部位へ物質が通過する制御を表す用語である。腸は通常、ある程度の透過性を示し、栄養素が腸を通過できるようにすると同時に、潜在的に有害な物質（抗原など）が腸から出て体内に広く移動するのを防ぐバリア機能を維持している。^[1]健康なヒトの腸では、小さな粒子（半径< 4 Å ）はタイトジャンクションのクラウディン細孔経路を通って移動することができ、^{[2] 10～15 Å（3.5} kDa ）までの粒子は細胞間隙の取り込み経路を通過することができる。^[3]腸管透過性の異常な増加が、一部の慢性疾患や炎症性疾患に影響を及ぼす可能性があるという証拠がある。^[4]腸管透過性の上昇が観察される最もよく理解されている疾患はセリアック病である。^[5]

腸上皮によって形成されるバリアは、外部環境（腸管腔の内容物）を体から分離し^[6] 、体の中で最も広範かつ重要な粘膜表面である。 ^[7]しかし、腸粘液は宿主の抗菌ペプチドに対するバリアにもなり、宿主と微生物の相互作用に対する双方向のバリアとして機能する。^[8]腸上皮は単層の細胞で構成され、2つの重要な機能を果たす。第1に、バリアとして機能し、外来抗原、毒素、微生物などの有害物質の侵入を防ぐ。^{[6] [9]第2に、腸管腔からの食事性}栄養素、電解質、水、その他のさまざまな有益物質の吸収を促進する選択フィルターとして機能する。^[6]選択的透過性は、2つの主要な経路を介して媒介される：^[6]

• 経上皮透過性または経細胞透過性。これは、上皮細胞を介した溶質の特異的輸送から成ります。これは主に、特定の電解質、アミノ酸、糖、短鎖脂肪酸、およびその他の分子を細胞内外に輸送する特殊なトランスポーターの活動によって制御されます。 ^[6] 腸上皮内のミクロフォールド細胞（M細胞）と呼ばれる特殊な細胞は、腸管腔内の細菌とその抗原をサンプリングします。細菌とその抗原はM細胞の頂端受容体に結合し、その後、M細胞の基底膜を越えて取り込まれ、トランスサイトーシスされます。M細胞は、トランスサイトーシスされた抗原を認識して反応する可能性のある免疫細胞凝集体で構成される上皮下パイエル板に関連しています。通常、これは腸の恒常性を促進しますが、サルモネラチフス菌などの特定の細菌性病原体は、腸上皮細胞をM細胞に変換するように誘導することができ、これが細菌の体内への侵入を助けるメカニズムである可能性があります。^[10]
• 細胞間透過性。これは上皮細胞の間にある空間を通る輸送に依存します。これは細胞の層膜に局在する細胞接合によって制御されます。^[6]これは、腸上皮を横切る水と溶質の受動的な流れの主な経路です。制御は、細胞間輸送に最も影響を与える細胞間タイトジャンクションに依存します。^[11]タイトジャンクションバリアの破壊は、腸疾患の発症の引き金となる可能性があります。

腸管透過性が調節される一つの方法は、腸管上皮細胞内のゾヌリンに反応するCXCR3受容体を介したものである。^[4]

グリアジン（小麦に含まれる糖タンパク質）は、自己免疫の遺伝子発現に関係なく、グルテンを食べるすべての人のゾヌリンシグナル伝達を活性化します。これにより、高分子に対する腸管透過性が高まります。^{[4] [12] [5]}コレラ、特定の腸管ウイルス、寄生虫などの細菌感染症やストレスはすべて、腸管のタイトジャンクションの構造と機能を変化させる可能性があり、これらの影響が慢性腸疾患の発症に寄与している可能性があります。^{[4] [13] [12]}腸管薬物吸収を高める可能性について研究されている、いわゆる吸収調整賦形剤は、腸管透過性を高めることができます。^[14]

ほとんどの人は有害な症状を経験しませんが、細胞間のタイトジャンクションの開放（腸管透過性の増加）は、遺伝的素因に応じてあらゆる臓器や組織に影響を及ぼす可能性のある疾患の引き金となる可能性があります。^{[4] [5] [15]}

腸管透過性の亢進は、クローン病、セリアック病、^[16] 1型糖尿病、^[17] 2型糖尿病、^[16] 関節リウマチ、脊椎関節症、^[18] 炎症性腸疾患、^{[4] [19 ] 統合} 失調症、^{[20] [21]}特定の種類の癌、^[4] 肥満、^[22] 脂肪肝、^[23] アトピーおよびアレルギー疾患、^[17]など、いくつかの疾患の要因となっています。ほとんどの場合、疾患に先立って腸管透過性の亢進が起こりますが、^[4]これらの疾患のほとんどにおける腸管透過性の亢進との因果関係は明らかではありません。^{[19] [24]}

よく研究されているモデルはセリアック病で、グルテンによって引き起こされる異常な免疫反応によって腸管透過性が高まり、グリアジンタンパク質の断片が腸管上皮を通過して腸粘膜下層で免疫反応が誘発され、さまざまな胃腸症状や胃腸外症状を引き起こす。^{[25] [26]} セリアック病では、腸管感染症や鉄欠乏症など、他の環境要因も透過性の変化に寄与している可能性がある。^[25]この透過性の増加は、いったん確立されると、炎症性免疫反応を自己維持し、悪循環を永続させる可能性がある。^[25]食事からグルテンを排除すると、腸管透過性が正常化し、自己免疫プロセスが停止する。^[27]

通常の生理機能では、グルタミンは腸管バリアの一部である腸管上皮細胞におけるシグナル伝達に重要な役割を果たしますが、腸管透過性が高まっている状態でグルタミンを食事に補給することが有益であるかどうかは明らかではありません。^[28]

プレバイオティクスや大腸菌Nissle 1917株などの特定のプロバイオティクスは、腸管透過性の増加を抑えることがわかっています。^[12]ラクトバチルス・ラムノサス、^[29]ラクトバチルス・ロイテリ、 [29]およびフェカリバクテリ^ウム・プラウスニッツィ^[30]も腸管透過性の増加を大幅に減らすことが示されています。

ララゾチド酢酸塩（旧称AT-1001）はゾヌリン受容体拮抗薬で、臨床試験で検証されている。セリアック病患者のグルテンフリー食と併用する候補薬のようで、グルテンによる腸管透過性の低下と上皮通過を抑制し、結果として生じる一連の免疫反応を緩和する狙いがある。^{[26] [31]}

マウスのアルギナーゼ2遺伝子を破壊すると老化の進行が遅くなり、寿命が延びる。^{[32] [33]} アルギナーゼ阻害剤はNOの腸管透過性への影響を減らすために開発されている。^[33]

「リーキーガット症候群」は、医学的に未承認の仮説上の症状です。^[19]これは、腸壁の正常な機能を回復することで多くの全身の健康状態を治せると主張する栄養学者や代替医療従事者によって広められました。しかし、この主張を裏付ける信頼できる情報源の証拠は公表されていません。また、いわゆる「リーキーガット症候群」の治療として推奨されている、栄養補助食品、プロバイオティクス、^[12]ハーブ療法 (または低FODMAP食、低糖、抗真菌、グルテンフリー食) などの治療法が、効果があるとされる症状のほとんどに有益な効果があるという信頼できる証拠も公表されていません。^[19]

運動によるストレスは腸のバリア機能を低下させる可能性がある。^{[34] [35] [36]}ヒトでは、身体活動のレベルが胃腸内細菌叢を調節し、運動の強度と量の増加は腸内細菌叢の異常を引き起こす可能性があり、サプリメントの摂取は、特に激しい運動をした場合に腸内細菌叢の多様性を維持する可能性がある。 ^[37]マウスでは、運動により微生物群集の豊かさが減少したが、細菌群集の分布は増加した。^[38]

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