酪酸

工業的には、酪酸はプロペンと合成ガスからのヒドロホルミル化によって製造され、ブチルアルデヒドが生成され、それが酸化されて最終製品となる。^{[ 7 ]}

塩化カルシウムなどの塩で飽和させることにより、水溶液から分離することができる。カルシウム塩であるCa(C ₄ H ₇ O ₂ ) ₂ · H ₂ Oは、冷水よりも温水への溶解度が低い。

酪酸は、偏性嫌気性細菌によって行われるいくつかの発酵プロセスによって生成される。^{[ 19 ]}この発酵経路は、1861年にルイ・パスツールによって発見された。酪酸を生成する細菌種の例：

• 酪酸菌
• クロストリジウム・クルイベリ
• クロストリジウム・パストゥリアナム
• ファエカリバクテリウム・プラウスニッツィ
• フソバクテリウム・ヌクレアタム
• ブチリビブリオ・フィブリソルベンス
• Eubacterium limosum

この経路は、ほとんどの生物と同様に、グルコースが解糖によって2分子のピルビン酸に分解されることから始まります。ピルビン酸は、ピルビン酸：フェレドキシン酸化還元酵素によって触媒され、アセチル補酵素Aに酸化されます。2分子の二酸化炭素（CO₂）と2分子の水素（_{H₂ ）}が老廃物として生成されます。続いて、発酵の最終段階でATPが生成されます。グルコース1分子あたり3分子のATPが生成され、これは比較的高い収率です。この発酵のバランスのとれた式は次のとおりです。

酪酸への他の経路としては、コハク酸還元およびクロトン酸不均化反応が挙げられる。

いくつかの種は、酪酸発酵を起点とする別の経路でアセトンとn-ブタノールを生成する。これらの種には以下のようなものがある。

• アセトンとブタノールの最も著名な生産菌であるクロストリジウム・アセトブチリカムは、工業用途にも利用されている。
• クロストリジウム・ベイジェリンキイ
• クロストリジウム・テタノモルファム
• クロストリジウム・アウランティブチリカム

これらの細菌は、前述のように酪酸発酵から始まるが、pHが5を下回ると、pHのさらなる低下を防ぐためにブタノールとアセトンの生成に切り替わる。アセトン1分子につき、ブタノール2分子が生成される。

経路の変化はアセトアセチルCoAの生成後に起こる。この中間体はその後、2つの経路をたどる可能性がある。

• アセトアセチルCoA → アセト酢酸 → アセトン
• アセトアセチルCoA → ブチリルCoA → ブチルアルデヒド → ブタノール

商業目的では、酪酸またはブタノールの生産にクロストリジウム属菌が好んで使用されます。プロバイオティクスに最も一般的に使用される種はクロストリジウム・ブチリカムです。^{[ 20 ]}

難消化性デンプン、オートブラン、ペクチン、グアーなどの発酵性の高い繊維残渣は、大腸菌によって酪酸を含む短鎖脂肪酸（SCFA）に変換され、セルロースなどの発酵性の低い繊維よりも多くのSCFAを生成します。^{[ 13 ] [ 21 ]}ある研究では、難消化性デンプンは他の種類の食物繊維よりも一貫して多くの酪酸を生成することがわかりました。^{[ 22 ]}牛などの反芻動物の繊維からのSCFAの生成は、牛乳やバターの酪酸含有量の原因となっています。^{[ 23 ]}

フルクタンは、酪酸を生成するために消化されるプレバイオティクス水溶性食物繊維のもう1つの供給源です。^{[ 24 ]}これらは、ネギ属やアブラナ科の野菜など、硫黄を多く含む食品の水溶性食物繊維によく見られます。フルクタンの供給源には、小麦（スペルト小麦などの一部の小麦品種は含有量が少ない）、^{[ 25 ]}ライ麦、大麦、タマネギ、ニンニク、キクイモとグローブアーティチョーク、アスパラガス、ビートルート、チコリ、タンポポの葉、リーキ、ラディッキオ、ネギの白い部分、ブロッコリー、芽キャベツ、キャベツ、フェンネル、およびフルクトオリゴ糖（FOS）、オリゴフルクトース、イヌリンなどのプレバイオティクスが含まれます。^{[ 26 ] [ 27 ]}

食事パターンは結腸の酪酸産生に大きく影響します。特定の食品には、酪酸産生菌によって優先的に代謝される発酵性繊維が高濃度で含まれているためです。調理して冷ましたジャガイモ、米、豆類などの難消化性デンプンが豊富な食品は、発酵性の低い繊維と比較して、腸管内酪酸濃度を大幅に増加させます。^{[ 28 ]}オート麦、大麦β-グルカン、ペクチンが豊富な果物（リンゴ、柑橘類）、グアーガムに含まれる水溶性繊維も同様に微生物による酪酸生成を促進します。^{[ 29 ]}

酪酸（pK _a 4.82）は生理的pHで完全にイオン化されるため、そのアニオンが生物系において主に重要な物質です。これは、 G _i/o共役型Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるヒトヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA ₂、別名GPR109A）の2つの主要な内因性アゴニストの1つです。 ^{[ 15 ] [ 16 ]}

他の短鎖脂肪酸（SCFA）と同様に、酪酸は遊離脂肪酸受容体FFAR2およびFFAR3のアゴニストであり、これらはエネルギーバランスの恒常性制御を促進する栄養センサーとして機能します。ただし、SCFAのグループの中で、 HCA ₂のアゴニストは酪酸のみです。^{[ 41 ] [ 42 ]}また、酪酸はHDAC阻害剤（特にHDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC8）でもあり、^{[ 39 ] [ 40 ]}ヒストン脱アセチル化酵素の機能を阻害し、細胞内のヒストンのアセチル化状態を促進する薬剤です。^{[ 42 ]}

食物繊維の微生物発酵によって大腸で生成される酪酸は、主に大腸細胞と肝臓で吸収され代謝され、エネルギー代謝中にATPを生成する。 ^{[注1 ]}ただし、一部の酪酸は門脈に接続されていない遠位大腸で吸収され、循環系を介して酪酸が複数の臓器系に全身的に分布する。 ^{[ 42 ] [ 43 ]}全身循環に到達した酪酸は、モノカルボン酸トランスポーター（すなわち、SLC16Aグループのトランスポーターの特定のメンバー）を介して血液脳関門を容易に通過することができる。^{[ 44 ] [ 45 ]}脂質膜を介した酪酸の通過を媒介する他のトランスポーターには、SLC5A8（SMCT1）、SLC27A1（FATP1）、およびSLC27A4（FATP4）がある。^{[ 39 ] [ 45 ]}

酪酸は、ブチレート-CoAリガーゼとしても知られる様々なヒトXMリガーゼ（ACSM1、ACSM2B、ASCM3、ACSM4、ACSM5、およびACSM6）によって代謝される。 ^{[ 46 ] [ 47 ]}この反応によって生成される代謝物はブチリル-CoAであり、次のように生成される。^{[ 46 ]}

短鎖脂肪酸である酪酸は、脂肪酸代謝を介してミトコンドリアでエネルギー源（すなわち、アデノシン三リン酸またはATP）として代謝される。^{[ 42 ]}特に、哺乳類の結腸内壁細胞（結腸細胞）にとって重要なエネルギー源である。^{[ 24 ]}酪酸がないと、結腸細胞はオートファジー（すなわち、自己消化）を起こして死滅する。^{[ 48 ]}

ヒトでは、バターに自然に含まれる酪酸の前駆体であるトリブチリンは、トリアシルグリセロールリパーゼによってジブチリンと酪酸に代謝され、次の反応が起こります。^{[ 49 ]}

酪酸は宿主の免疫恒常性に不可欠である。^{[ 41 ]}腸内における酪酸の役割と重要性は確定していないが、多くの研究者は、いくつかの血管炎疾患の患者における酪酸産生菌の減少がこれらの疾患の病因に不可欠であると主張している。腸内における酪酸の減少は、通常、酪酸産生菌（BPB）の欠如または減少によって引き起こされる。このBPBの減少は、微生物ディスバイオシスにつながる。これは、全体的な生物多様性の低下と主要な酪酸産生菌の減少によって特徴付けられる。酪酸は、宿主の適切な免疫機能の調節因子として重要な役割を果たす必須の微生物代謝物である。BPBが欠乏している子供は、アレルギー疾患^{[ 51 ]}や1型糖尿病にかかりやすいことが示されている。^{[ 52 ]}食物繊維が少ない食事では酪酸も減少しますが、これらの短鎖脂肪酸はPPAR-γを活性化するため、炎症を引き起こしたり、その他の悪影響を及ぼしたりする可能性があります。^{[ 53 ]}

酪酸レベルの低下は、腸管上皮バリアの損傷または機能不全につながる。^{[ 54 ]}酪酸の減少は、クロストリジオイデス・ディフィシルの増殖とも関連付けられている。逆に、高繊維食は酪酸濃度を高め、C. difficileの増殖を抑制する。^{[ 55 ]}

哺乳綱に見られる腸内微生物叢では、雑食動物と草食動物はブチリル-CoA:酢酸CoAトランスフェラーゼ経路が優勢な酪酸産生細菌群集を持ち、肉食動物は酪酸キナーゼ経路が優勢な酪酸産生細菌群集を持つ。^{[ 56 ]}

すべての哺乳類の皮脂腺から発せられる酪酸の臭いは、ダニにとって信号として作用する。

酪酸の免疫系への影響は、クラスIヒストン脱アセチル化酵素の阻害と、そのGタンパク質共役受容体標的であるHCA ₂（GPR109A）、FFAR2（GPR43）、およびFFAR3（GPR41）の活性化を介して媒介される。^{[ 57 ]}腸管における局所的な影響に加えて、酪酸は実験的条件下で全身的な免疫調節作用を発揮することが示されている。前臨床研究では、酪酸が炎症性サイトカイン産生の減少、免疫細胞活性化の調節、および上皮および内皮バリア機能の維持によって、自然免疫および獲得免疫応答を調節できることが示されている。敗血症を含む全身性炎症モデルでは、酪酸補給は炎症反応および臓器機能障害の軽減と関連付けられている。^{[ 58 ]}

大腸細胞からのエネルギーの約70%を担う酪酸は、大腸の恒常性維持に不可欠な短鎖脂肪酸である。^{[ 59 ]}酪酸を含む短鎖脂肪酸は、プレバイオティクスを栄養源として、または発酵させて大腸細胞をサポートし、エネルギー変換を促進する有益な大腸細菌によって産生される。 ^{[ 21 ]}