ヒトマイクロバイオームプロジェクト

ヒトマイクロバイオームプロジェクト (HMP)
所有者	米国国立衛生研究所
設立	2007 （2007年）
廃止	2016 （2016年）
Webサイト	ホームページ

ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP ）は、ヒトの健康と病気に関わる微生物叢の理解を深めるための米国国立衛生研究所（NIH）の研究イニシアチブでした。2007年に開始され、 ^[1]最初のフェーズ（HMP1）では、ヒトの微生物叢の特定と特徴付けに重点が置かれました。統合ヒトマイクロバイオームプロジェクト（iHMP）として知られる第2フェーズは、マイクロバイオームの特徴付けのためのリソースを生み出し、健康と病気の状態における微生物の役割を解明することを目的として2014年に開始されました。このプログラムは、 2007年から2016年にかけてNIH共通基金から1億7000万ドルの資金提供を受けました。^[2]

HMP の重要な構成要素は、培養に依存しない微生物群集特性評価方法、例えばメタゲノミクス(単一の微生物群集に関する幅広い遺伝学的見解を提供) や、広範な全ゲノム配列解析(特定の微生物群集、つまり個々の細菌種の特定の側面に関する「深い」遺伝学的見解を提供) などであった。後者は、その後のメタゲノミクス分析での比較のために、参照ゲノム配列として機能した (現在、個々の細菌分離株の 3000 の配列が計画されている)。このプロジェクトでは、ヒト被験者からポリメラーゼ連鎖反応によって増幅された細菌16S rRNA配列の深層配列解析にも資金を提供した。^[3]

HMP の発売前、一般メディアや科学文献では、人体にはヒト細胞の約 10 倍の微生物細胞と 100 倍の微生物遺伝子が存在すると頻繁に報じられていました。この数字は、ヒトのマイクロバイオームには約 100 兆個の細菌細胞が含まれ、成人のヒト細胞は通常約 10 兆個あるという推定に基づいています。^[4] 2014 年にアメリカ微生物学会はFAQ を発表し、微生物細胞の数とヒト細胞の数はどちらも推定値であることを強調し、最近の研究でヒト細胞の数が約 37 兆個と新たに推定されたことを指摘しました。つまり、微生物細胞とヒト細胞の比率はおそらく約 3:1 であるということです。^{[4] [5]} 2016 年に別のグループが、この比率がおよそ 1:1 (1.3:1、「標準体重 70 kg の男性の集団では不確実性 25%、変動 53%」) であるとの新しい推定値を発表しました。^{[6] [7]}

人体の内外には膨大な数の微生物が存在するにもかかわらず、それらの微生物が人の健康や病気にどのような役割を果たしているかはほとんどわかっていませんでした。マイクロバイオームを構成する生物の多くは、培養も同定もされておらず、特性評価もされていません。しかし、ヒトのマイクロバイオームに存在すると考えられる生物は、一般的に、細菌、古細菌ドメインのメンバー、酵母、単細胞真核生物、およびさまざまな蠕虫寄生虫やウイルスに分類できます。ウイルスには、細胞 マイクロバイオーム生物に感染するウイルス(例:バクテリオファージ) が含まれます。HMP は、口腔、皮膚、膣、胃腸、呼吸器系に重点を置いて、ヒトのマイクロバイオームを発見し、特性評価することを目指しました。

HMP は、今日最も刺激的で、悩ましく、根本的な科学的疑問のいくつかに取り組みます。重要なことは、医療微生物学と環境微生物学の間の人為的な障壁を打ち破る可能性もあることです。HMP は、健康状態や病気の素因を判断するための新しい方法を特定するだけでなく、ヒト微生物叢を意図的に操作し、個人の生理機能の文脈でそのパフォーマンスを最適化するための戦略を設計、実装、監視するために必要なパラメータを定義することも期待されています。^[8]

HMP は「ヒトゲノム計画の論理的概念的かつ実験的な拡張」と評されている。^[8] 2007 年、HMP は NIH の医学研究ロードマップ^[9]に「新たな発見への道」の 1 つとして掲載された。ヒトマイクロバイオームの組織的な特性評価は、国際ヒトマイクロバイオームコンソーシアムの支援の下、国際的にも行われている。^[10]カナダ保健研究所は 、CIHR 感染免疫研究所を通じて、カナダマイクロバイオームイニシアチブを主導し、人体に定着する微生物と慢性疾患状態におけるそれらの潜在的な変化を分析および特性評価するための、協調的かつ集中的な研究活動を展開している。^[11]

HMPには、スタンフォード大学、ブロード研究所、バージニアコモンウェルス大学、ワシントン大学、ノースイースタン大学、MIT、ベイラー医科大学など、多くの研究機関が参加しました。貢献には、データ評価、参照配列データセットの構築、倫理的および法的研究、技術開発などが含まれます。^[要出典]

HMP1には多くの研究機関による研究努力が含まれていました。^[12] HMP1は以下の目標を設定しました。^[13]

• 微生物ゲノム配列の参照セットを開発し、ヒトマイクロバイオームの予備的な特性評価を行う
• 病気とヒトのマイクロバイオームの変化の関係を探る
• 計算分析のための新しい技術とツールを開発する
• リソースリポジトリを確立する
• ヒトマイクロバイオーム研究の倫理的、法的、社会的影響を研究する

2014年、NIHは統合ヒトマイクロバイオームプロジェクト（iHMP）として知られるプロジェクトの第2フェーズを開始しました。iHMPの目標は、健康状態と病気の状態における微生物叢の存在を理解することに重点を置き、ヒトマイクロバイオームの完全な特性評価を作成するためのリソースを作成することでした。^[14] NIHが述べたプロジェクトの使命は次のとおりです。

iHMPは、複数の「オミクス」技術を使用して、マイクロバイオーム関連疾患の3つの異なるコホート研究から、マイクロバイオームと宿主の両方からの生物学的特性の統合された縦断的データセットを作成します。^[14]

このプロジェクトは、複数の機関で実施された3つのサブプロジェクトで構成されていました。研究方法には、16S rRNA遺伝子プロファイリング、全メタゲノム ショットガンシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、メタトランスクリプトミクス、メタボロミクス/リピドミクス、免疫プロテオミクスが含まれていました。iHMPの主要な調査結果は2019年に発表されました。^[15]

ヴァージニア・コモンウェルス大学の膣マイクロバイオームコンソーシアムチームは、妊娠期間中にマイクロバイオームがどのように変化し、新生児のマイクロバイオームに影響を及ぼすかを理解することを目的とした妊娠と早産プロジェクトの研究を主導しました。このプロジェクトでは、早産の発生におけるマイクロバイオームの役割にも関心が寄せられました。CDCによると、早産は全出生数の約10％を占め^[16]、新生児死亡の第2位の原因となっています。^[17]このプロジェクトは、NIHから744万ドルの資金提供を受けました。^[18]

炎症性腸疾患マルチオミクスデータ（IBDMDB）チームは、炎症性腸疾患（IBD）を患う成人および小児の腸内微生物叢が長期的にどのように変化するかを理解することに重点を置いた複数の機関からなる研究者グループでした。IBDは、クローン病または潰瘍性大腸炎として現れる炎症性自己免疫疾患であり、約100万人のアメリカ人が罹患しています。^{[19]研究参加者には、}マサチューセッツ総合病院、エモリー大学病院/シンシナティ小児病院、およびシーダーズ・サイナイ医療センターのコホートが含まれていました。^[20]

スタンフォード大学とジャクソンゲノム医学研究所の研究者らは、 2型糖尿病のリスクがある患者のマイクロバイオームで起こる生物学的プロセスの縦断的分析を共同で実施した。2型糖尿病は、少なくとも7,900万人の糖尿病前症患者を抱える約2,000万人のアメリカ人を悩ませており^{[21] 、健康な個人と比較してマイクロバイオームの顕著な変化が部分的に特徴付けられる。このプロジェクトの目的は、この疾患の}病因に関与する分子とシグナル伝達経路を特定することであった^[22]。

HMPのこれまでのインパクトは、HMPが後援した研究を調べることで部分的に評価できるかもしれない。2009年6月から2017年末までに、650件以上の査読済み出版物がHMPのウェブサイトに掲載され、7万回以上引用された。^[23]この時点でウェブサイトはアーカイブされてお​​り、更新されなくなったが、データセットは引き続き利用可能である。^[24]

HMP が資金提供した主な作業分野は次のとおりです。

• 膨大な量のデータを効率的に整理、保存、アクセス、検索、注釈付けできる新しいデータベースシステムの開発。これには、統合微生物ゲノムデータベースおよび比較分析システムであるIMG、 ^[25]、メタゲノムデータセットをIMGシステムから分離された微生物ゲノムと統合する関連システムであるIMG/M、^{[26]、実験的に特徴付けられたタンパク質注釈のデータベースである} CharProtDB、^[27]、および世界中のゲノムおよびメタゲノムプロジェクトの状況とそれらに関連するメタデータを監視するためのGenomes OnLine Database （GOLD）が含まれます。 ^[28]
• 複雑なデータセットにおける共通パターン、主要テーマ、傾向の認識を容易にする比較分析ツールの開発。これには、次世代シーケンシングデータ用の高速でメモリ効率の高いタンパク質類似性検索ツールであるRAPSearch2、^[29]、WebベースのRNAアライメントツールであるBoulder ALignment Editor（ALE）^[30]、高速メタゲノム配列解析用のカスタマイズ可能なWebサーバーであるWebMGA ^[31]、系統マーカー遺伝子の正確で効率的なクラスタリングツールであるDNACLUST ^{[32]が含まれます。}
• 膨大な配列データセットをアセンブリするための新しい方法とシステムの開発。単一のアセンブリアルゴリズムでは、短い配列をアセンブリする際の既知の問題をすべて解決することはできません。^{[33]そのため、AMOS [34]}などの次世代アセンブリプログラムはモジュール化されており、アセンブリのための幅広いツールを提供しています。ドラフトゲノム配列の品質と有用性を向上させるための新しいアルゴリズムが開発されています。^[35]
• 複数の体内部位から採取した純粋な細菌株の配列決定された参照ゲノムのカタログを作成し、メタゲノムの結果と比較できるようにする。当初の目標であった600ゲノムは大幅に上回り、現在の目標は少なくとも高品質のドラフト段階まで配列決定された3000ゲノムをこの参照カタログに含めることである。2012年3月現在^{[アップデート]}、742のゲノムがカタログ化されている。^[36]
• データ分析調整センター（DACC）^[37]の設立。これはHMPデータの中央リポジトリとして機能します。
• 全ゲノム配列解析研究に関連する法的および倫理的問題を検討した様々な研究。^{[38] [39] [40] [41]}

HMP が資金提供した開発には以下が含まれます。

• 活性転写因子結合部位を同定するための新しい予測方法。^[42]
• バイオインフォマティクスの証拠に基づいて、広く分布し、リボソームで生成される電子キャリア前駆体を同定^[43]
• ヒトのマイクロバイオームのタイムラプス「動画」。^[44]
• 分節糸状細菌（SFB）が腸内常在菌として果たす役割において採用した独自の適応の特定。^{[45] SFBは、}自己免疫疾患において重要な役割を果たすと考えられているTヘルパー17細胞を刺激するため、医学的に重要である。
• 健康な腸と病気の腸の微生物叢を区別する因子の特定。^[46]
• これまで認識されていなかった土壌細菌群集におけるVerrucomicrobiotaの優位な役割の特定。 ^[47]
• 膣炎におけるガードネレラ・ヴァギナリス株の毒性を決定する因子の同定^[48]
• 口腔内細菌叢と動脈硬化症の関連性の特定。^[49]
• 髄膜炎、敗血症、性感染症に関与する病原性ナイセリア種が常在菌種と毒性因子を交換していることの実証。^[50]

2012年6月13日、 NIH所長フランシス・コリンズにより、HMPの大きな節目が発表されました。^[51]この発表と同時に、ネイチャー誌^{[52] [53]}や、公共科学図書館（PLoS）を含むいくつかの雑誌に一連の共同論文が掲載されました。^{[54] [55] [56]}ゲノム配列解析技術を用いて健康な人間の正常な微生物構成をマッピングすることにより、HMPの研究者らは、参照データベースと人間の正常な微生物変異の境界を作成した。^[57]

242人の健康な米国のボランティアから、口、鼻、皮膚、下腸（便）、膣など、15（男性）から18（女性）の身体部位の組織から5,000以上のサンプルが収集されました。ヒトおよび微生物のすべてのDNAは、DNAシーケンシングマシンで分析されました。微生物ゲノムデータは、細菌特異的リボソームRNA、16S rRNAを特定することによって抽出されました。研究者らは、10,000種を超える微生物種が人間の生態系を占めていると計算し、その属の81～99％を特定しました。ヒトマイクロバイオーム参照データベースを確立することに加えて、HMPプロジェクトはいくつかの「驚き」も発見しました。これには以下が含まれます。^[要出典]

• 微生物は、人間自身の遺伝子よりも多くの人間の生存に関与する遺伝子を供給しています。細菌のタンパク質コード遺伝子は、人間の遺伝子の 360 倍も豊富であると推定されています。^{[引用が必要]}
• 微生物の代謝活動、例えば脂肪の消化は、必ずしも同じ細菌種によって行われるわけではありません。活動の存在の方が重要であるように思われます。
• ヒトのマイクロバイオームの構成要素は、患者の病状や投薬の影響を受けて、時間の経過とともに変化します。しかし、細菌の種類の構成が変化しても、マイクロバイオームは最終的には平衡状態に戻ります。

PLoSの複数の論文で報告されているように、HMPデータを利用した最初の臨床応用の中で、研究者らは出産準備中の妊婦の膣マイクロバイオームの種の多様性の低下と、原因不明の発熱のある子供の鼻マイクロバイオームのウイルスDNA量の増加を発見した。HMPデータと技術を使用した他の研究には、消化管、皮膚、生殖器官、小児疾患のさまざまな疾患におけるマイクロバイオームの役割などがある。^[51]

製薬微生物学者は、HMPデータが非滅菌医薬品中の「好ましくない」微生物の有無と、製品が製造される管理環境内での微生物のモニタリングに及ぼす影響について検討してきた。後者は培地の選択や消毒剤の有効性研究にも影響を与える。^[58]

• ヒトマイクロバイオームプロジェクト
• ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）データ分析・調整センター
• CIHR カナダマイクロバイオームイニシアチブ
• 国際ヒトマイクロバイオームコンソーシアム
• 2006 年、大腸マイクロバイオーム研究の一般向け要約 (実際の研究: Gill ら、2006 年)
• オリビア・ジャドソン Microbes 'R' Us 2009-09-27ウェイバックマシンにアーカイブ ニューヨークタイムズ2009年7月22日
• ジーナ・コラタ 健康？100兆個のバクテリアに感謝ニューヨーク・タイムズ2012年6月13日