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免疫グロブリンクラススイッチは、アイソタイプスイッチング、アイソタイプ交換、またはクラススイッチ組換え（CSR）とも呼ばれ、 B細胞の免疫グロブリン産生をあるタイプから別のタイプ（アイソタイプ IgMからアイソタイプIgGへなど）に変更する生物学的メカニズムです。[1]このプロセスの間、抗体重鎖の定常領域部分は変化しますが、重鎖の可変領域は同じままです（可変と定常という用語は、異なるエピトープを標的とする抗体間の変化またはその欠如を指します）。可変領域は変化しないため、クラススイッチは抗原特異性に影響を与えません。代わりに、抗体は同じ抗原に対する親和性を保持しますが、異なるエフェクター分子 と相互作用することができます。
機構
クラススイッチは、成熟B細胞が膜結合抗体分子（またはB細胞受容体）を介して活性化された後に発生し、 V(D)J組換えの過程で未熟B細胞で生成された元の抗体と同じ可変ドメインを持ちながら、重鎖に異なる定常ドメインを持つ異なるクラスの抗体を生成します。[2]
ナイーブ成熟B細胞は、免疫グロブリン遺伝子座の最初の2つの重鎖セグメントであるIgMとIgDの両方を産生する。抗原による活性化後、これらのB細胞は増殖する。これらの活性化B細胞がCD40およびサイトカイン受容体（両方ともTヘルパー細胞によって調節される）を介して特定のシグナル伝達分子に遭遇すると、抗体のクラススイッチが起こり、IgG、IgA、またはIgE抗体が産生される。クラススイッチ中、免疫グロブリン重鎖の定常領域は変化するが、可変領域は変化しないため、抗原特異性は同じままである。これにより、同じ活性化B細胞からの異なる娘細胞が異なるアイソタイプまたはサブタイプ（IgG1、IgG2など）の抗体を産生することができる。[3]
ヒトでは、重鎖エクソンの順序は次のとおりです。
クラススイッチは、クラススイッチ組換え (CSR) 結合と呼ばれるメカニズムによって発生します。クラススイッチ組換えは、活性化B 細胞によって生成される抗体のクラスを、アイソタイプまたはクラススイッチと呼ばれるプロセス中に変更できる生物学的メカニズムです。CSR 中、抗体重鎖遺伝子座の一部が染色体から削除され、削除された部分を囲む遺伝子セグメントが再結合して、異なるアイソタイプの抗体を生成する機能的な抗体遺伝子が保持されます。二本鎖切断は、スイッチ (S) 領域と呼ばれる保存されたヌクレオチドモチーフで DNA に生成されます。スイッチ (S) 領域は、抗体重鎖の定常領域をコードする遺伝子セグメントの上流にあり、δ 鎖を除くすべての重鎖定常領域遺伝子に隣接して発生します。 DNAは、活性化誘導（シチジン）デアミナーゼ（AID）、ウラシルDNAグリコシラーゼ、無ピリミジン／無プリン（AP）エンドヌクレアーゼを含む一連の酵素の活性によって、選択された2つのS領域で切断されます。[5] [6] AIDは、S領域内のシトシンを脱アミノ化（アミノ基を除去）し、元のC塩基をデオキシウリジンに変換して、ウラシルグリコシラーゼが塩基を切除できるようにすることで、クラススイッチのプロセスを開始します。これにより、APエンドヌクレアーゼが新しく形成された無塩基部位を切断し、自発的にDSBを形成する最初のSSBを作成します。[7]その後、S領域間の介在DNAは染色体から削除され、不要なμまたはδ重鎖定常領域エクソンが除去され、γ、α、またはε定常領域遺伝子セグメントの置換が可能になります。 DNA の自由端は、非相同末端結合(NHEJ) と呼ばれるプロセスによって再結合され、可変ドメインエクソンを抗体重鎖の目的の下流定常ドメインエクソンにリンクします。[8]非相同末端結合がない場合、DNA の自由端は、マイクロホモロジー結合に偏った代替経路によって再結合される可能性があります。[9] μ および δ 遺伝子を除いて、B 細胞によって発現される抗体クラスは、どの時点でも 1 つだけです。クラススイッチ組み換えは、主に削除プロセスであり、染色体を「シス」に再配置しますが、両方の対立遺伝子からの免疫グロブリン重鎖遺伝子を混合する染色体間転座として発生することもあります (Ig クラスに応じて 10 ～ 20% のケース)。[10] [11]
クラススイッチを担うサイトカイン
T細胞サイトカインはマウス（表1）とヒト（表2）のクラススイッチを調節する。[12] [13]これらのサイトカインはIgMの産生を抑制する効果がある可能性がある。
クラススイッチを担う遺伝子制御配列
標的S領域の高度に反復的な構造に加えて、クラススイッチのプロセスでは、まずS領域が転写され、免疫グロブリン重鎖転写産物（イントロン内に存在する場合）から切り離される必要がある。クロマチンリモデリング、転写およびAIDへのアクセス、および壊れたS領域のシナプシスは、より遠位のCalpha遺伝子の下流にある3'調節領域（3'RR）に位置する大きなスーパーエンハンサーによって制御されている。[17]場合によっては、3'RRスーパーエンハンサー自体がAIDの標的となり、DNA切断を受けてSμと結合し、Ig重鎖遺伝子座を削除して遺伝子座自殺組換え（LSR）を定義することがある。[18]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)における免疫グロブリン + クラス + スイッチング