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ビタミンAは脂溶性ビタミンであり、必須栄養素です。「ビタミンA」という用語は、レチノール、レチニルエステル、およびいくつかのプロビタミン（前駆体）カロテノイド、特にβ-カロテン（ベータカロテン）を含む、化学的に関連する有機化合物のグループを包含します。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]ビタミンAには、胚発生中の成長、免疫系の維持、および健康な視力など、複数の機能があります。特に視力を助けるために、タンパク質オプシンと結合してロドプシンを形成します。ロドプシンは、暗所視（暗所視）と色覚の両方に必要な光吸収分子です。[ 7 ]
ビタミン A は食品中に主に 2 つの形態で存在します。1) レチノイドは動物性食品に含まれ、レチノールとして、または脂肪酸と結合してレチニルエステルとして存在します。2) カロテノイドのα-カロテン(アルファカロテン)、β-カロテン、γ-カロテン(ガンマカロテン)、およびキサントフィルβ-クリプトキサンチン(すべて β-イオノン環を含む) は、プロビタミン A として機能します。これらの動物は、プロビタミン カロテノイドを切断してレチノールに変換する酵素を持っています。 [ 8 ]一部の肉食動物種はこの酵素を持っていません。他のカロテノイドはレチノイド活性を持ちません。[ 6 ]
食事由来のレチノールは、受動拡散によって消化管から吸収されます。レチノールとは異なり、β-カロテンは、ビタミンA欠乏症（VAD）時に発現が亢進する膜輸送タンパク質スカベンジャー受容体B1 （SCARB1）によって腸管上皮細胞に取り込まれます。 [ 6 ]レチノールは肝臓の脂質滴に貯蔵されます。レチノールの長期貯蔵能力が高いということは、栄養状態の良い人間は、ビタミンA欠乏食を数ヶ月間摂取しても、血中濃度を正常範囲に維持できることを意味します。[ 4 ]肝臓の貯蔵量がほぼ枯渇したときにのみ、欠乏の兆候や症状が現れます。[ 4 ]レチノールは可逆的にレチナールに変換され、その後不可逆的にレチノイン酸に変換され、数百の遺伝子を活性化します。[ 9 ]
ビタミンA欠乏症は、発展途上国、特にサハラ以南のアフリカと東南アジアでよく見られます。欠乏症はどの年齢でも起こり得ますが、就学前の子供と妊婦に最も多く見られます。後者は、胎児にレチノールを移行させる必要があるためです。ビタミンA欠乏症は、世界中で5歳未満の子供の約3分の1に影響を与えていると推定されており、免疫系の機能不全により、数十万件の失明や小児疾患による死亡につながっています。[ 10 ]可逆性夜盲症は、ビタミンA状態が低いことの早期指標です。血漿レチノールは、ビタミンA欠乏症を確認するためのバイオマーカーとして使用されます。母乳レチノールは、授乳中の母親の欠乏症を示す可能性があります。これらの測定法はいずれも、肝臓の予備能の状態を示すものではありません。[ 6 ]
欧州連合および各国は、食事摂取量に関する推奨事項と安全な摂取量の上限を設定しています。ビタミンA過剰症とも呼ばれるビタミンA中毒は、体内にビタミンAが過剰に蓄積された場合に発生します。症状には、神経系への影響、肝臓の異常、疲労、筋力低下、骨や皮膚の変化などが含まれる場合があります。急性および慢性の毒性による悪影響は、高用量のサプリメントの摂取を中止すると回復します。[ 6 ]
ビタミンAは脂溶性ビタミンであり、ビタミンD、E、Kもこのカテゴリーに含まれます。ビタミンAは、β-イオノン環を含む、化学的に関連するいくつかの天然化合物または代謝物、すなわちビタミン異性体を包含します。[ 4 ]主な食事形態はレチノールであり、肝臓に貯蔵される際に脂肪酸分子が結合してレチニルエステルを形成することがあります。ビタミンAの輸送および貯蔵形態であるレチノールは、レチノール脱水素酵素によってレチナールに、レチナール還元酵素によってレチノールに相互変換されます。[ 11 ]
レチナール（レチナールデヒドとも呼ばれる）は、レチナールデヒドロゲナーゼの作用により、不可逆的にオールトランス-レチノイン酸に変換される。
レチノイン酸はCRABp2によって細胞核に能動的に輸送され、そこでレチノイン酸受容体を介して遺伝子標的に直接結合することにより、数千の遺伝子を調節する。[ 6 ]
レチノール、レチナール、レチノイン酸に加えて、植物、真菌、細菌由来のカロテノイドがあり、これらはレチノールに代謝されるため、ビタミンAのビタマーである。[ 12 ]
また、第2世代、第3世代、第4世代レチノイドと呼ばれるものもあり、これらはレチノール、レチナール、またはオールトランスレチノイン酸に変換できないため、ビタミンAビタマーとはみなされません。これらの中には、さまざまな適応症に対する経口または外用処方薬もあります。例としては、エトレチナート、アシトレチン、アダパレン、ベキサロテン、タザロテン、トリファロテンなどがあります。[ 13 ] [ 14 ]
動物由来の食品（またはヒトや家畜の栄養補助食品用に合成されたもの）から得られたレチニルエステルは、小腸の内腔にあるレチニルエステル加水分解酵素によって作用を受け、遊離レチノールが放出される。レチノールは受動拡散によって腸管細胞に入る。吸収効率は70～90%である。吸収を抑制したり、過剰分を尿中に排泄したりするメカニズムがないため、ヒトは急性または慢性のビタミンA中毒のリスクがある。[ 5 ]細胞内では、レチノールはレチノール結合タンパク質2 （RBP2）に結合している。その後、レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼの作用によって酵素的に再エステル化され、リンパ系に分泌されるカイロミクロンに組み込まれる。
レチノールとは異なり、β-カロテンは腸管上皮細胞に膜輸送タンパク質スカベンジャー受容体B1 （SCARB1）によって取り込まれます。このタンパク質はビタミンA欠乏時に発現が亢進します。ビタミンAの状態が正常範囲内であれば、SCARB1の発現は低下し、吸収が減少します。[ 6 ]また、β-カロテンをレチナールに対称的に切断する酵素である、BCMO1遺伝子によってコードされるβ-カロテン15,15'-ジオキシゲナーゼ（ 以前はβ-カロテン15,15'-モノオキシゲナーゼとして知られていた）の発現も低下します。[ 8 ]吸収されたβ-カロテンはそのままカイロミクロンに組み込まれるか、最初にレチナールに変換されてからRBP2に結合したレチノールに変換されます。食事後、カイロミクロンの約3分の2が肝臓に取り込まれ、残りは末梢組織に運ばれます。末梢組織もカイロミクロンβ-カロテンをレチノールに変換することができる。[ 6 ] [ 15 ]
肝臓にレチノールを貯蔵する能力があるため、栄養状態の良い人はビタミンA欠乏食を何ヶ月も続けても欠乏の兆候や症状が現れない。貯蔵と放出を担うのは、肝細胞と肝星細胞（HSC）という2種類の肝細胞である。肝細胞は脂質に富むカイロミクロンを取り込み、レチノールをレチノール結合タンパク質4（RBP4）に結合させ、レチノール-RBP4をHSCに転送してレチニルエステルとして脂質滴に貯蔵する。動員は逆のプロセスであり、レチニルエステル加水分解酵素が遊離レチノールを放出し、それが肝細胞に転送されてRBP4に結合し、血流に入る。食事後または大量の摂取が肝臓の貯蔵能力を超える場合を除き、血流中のレチノールの95%以上はRBP4に結合している。[ 15 ]
肉食動物は雑食動物や草食動物とは異なる方法でビタミン A を管理します。肉食動物は尿中にレチノールとレチニルエステルを排泄する能力があるため、レチノールの高摂取に対する耐性が高くなります。また、肉食動物は雑食動物や草食動物に比べて肝臓の HSC と肝細胞の比率が高いため、肝臓に多く貯蔵することができます。ヒトの場合、肝臓の含有量は湿重量 1 グラムあたり 20 ～ 30 μg の範囲です。ホッキョクグマの肝臓は、湿重量 1 グラムあたり 2,215 ～ 10,400 μg の範囲の含有量が報告されているため、ヒトに対して急性毒性があることで知られています。[ 16 ]前述のように、ヒトではレチノールは RBP4 に結合して循環します。肉食動物は、循環中のレチニルエステルも保持しながら、R-RBP4 を狭い範囲に維持します。結合レチノールは細胞に運ばれ、エステルは尿中に排泄される。[ 16 ]一般的に、肉食動物はイオノン含有カロテノイドの変換能力が低く、ネコ科動物（ネコ）などの純粋な肉食動物は切断酵素を全く持っていない。そのため、食事にレチノールまたはレチニルエステルを摂取する必要がある。[ 16 ]
草食動物はイオノンを含むカロテノイドを摂取し、それをレチナールに変換する。ウシやウマなどの一部の種では、血液中に測定可能な量のβ-カロテンが循環し、体脂肪に蓄積されて黄色脂肪細胞を形成する。ほとんどの種は白色脂肪を持ち、循環中にβ-カロテンはない。[ 16 ]
ヒトの肝臓および末梢組織では、レチノールはアルコール脱水素酵素の作用により可逆的にレチナールに変換されます。この酵素はエタノールをアセトアルデヒドに変換する役割も担っています。レチナールはアルデヒド脱水素酵素の作用により不可逆的にレチノイン酸（RA）に酸化されます。RAは遺伝子の活性化または不活性化を調節します。RAの酸化的分解はRAによって誘導されます。RAの存在はRAの除去を促し、短時間作用型の遺伝子転写シグナルとなります。この不活性化は、シトクロムP450（CYP）酵素系、特にCYP26A1、CYP26B1、およびCYP26C1酵素によって媒介されます。CYP26A1はヒトの肝臓で主要な形態であり、他のすべての成人ヒト組織ではCYP26B1のレベルが高くなっています。CYP26C1は主に胚発生中に発現します。これら3つの酵素はレチノイン酸を4-オキソ-RA、4-OH-RA、18-OH-RAに変換する。グルクロン酸は酸化された代謝物と水溶性のグルクロン酸抱合体を形成し、それが尿や糞便中に排泄される。[ 9 ]
視覚以外のビタミンAの代謝機能は、全トランスレチノイン酸（RA）によって媒介される。レチナールからのRAの生成は不可逆的である。RAの蓄積を防ぐため、RAは比較的速やかに酸化されて除去される、つまり半減期が短い。3つのシトクロムがレチノイン酸の酸化を触媒する。Cyp26A1、Cyp26B1、Cyp26C1の遺伝子は高濃度のRAによって誘導され、自己調節フィードバックループを提供する。[ 17 ] [ 18 ]
ビタミンAの状態は、2つの異なる機能を通じて眼の健康に関わっています。レチナールは、網膜の桿体細胞と錐体細胞が光に反応して脳に神経信号を送る際に不可欠な因子です。ビタミンA欠乏症の初期兆候は夜盲症です。 [ 6 ]レチノイン酸の形でのビタミンAは、正常な上皮細胞の機能に不可欠です。重度のビタミンA欠乏症は、東南アジアの乳幼児に多く見られ、結膜上皮と角膜の乾燥を特徴とする乾性眼症を引き起こします。治療せずに放置すると、乾性眼症は角膜潰瘍と失明に進行します。[ 19 ]
ビタミンAの視覚サイクルにおける役割は、特にレチナール化合物に関連しています。レチノールは、網膜色素上皮内の酵素RPE65によって11-シス-レチナールに変換されます。眼内では、11-シス-レチナールはタンパク質オプシンに結合して、桿体細胞ではロドプシンを、錐体細胞ではヨードプシンを形成します。光が眼に入ると、11-シス-レチナールはオールトランス型に異性化されます。オールトランス-レチナールは、光退色と呼ばれる一連の段階を経てオプシンから解離します。この異性化によって、視神経に沿って脳の視覚中枢に神経信号が伝達されます。オプシンから分離した後、オールトランス-レチナールはリサイクルされ、一連の酵素反応によって11-シス-レチナール型に戻されます。そして、再びオプシンに結合して網膜内でロドプシンを再形成することで、サイクルが完了します。[ 6 ]さらに、一部のオールトランスレチナールはオールトランスレチノール型に変換され、その後、光受容体間レチノール結合タンパク質とともに網膜色素上皮細胞に輸送される。オールトランスレチニルエステルへのさらなるエステル化により、オールトランスレチノールは色素上皮細胞内に貯蔵され、必要に応じて再利用される。このため、ビタミンA欠乏症はロドプシンの再形成を阻害し、最初の症状の1つである夜盲症を引き起こす。[ 6 ] [ 20 ] [ 21 ]
ビタミンA欠乏症による夜盲症は、目が暗い光に順応しにくくなる可逆的な症状です。レチノールとβ-カロテンが不足している幼児によく見られます。暗順応と呼ばれるプロセスにより、通常は低照度下で光色素の量が増加します。これにより、通常の昼光条件下と比較して光感受性が最大10万倍に増加します。夜間視力は10分以内に著しく改善しますが、効果が最大になるまでには最大2時間かかる場合があります。[ 7 ]暗い環境で作業する予定の人は、赤色の光は黄色や緑色の光とは異なりロドプシンを枯渇させないため、順応が逆転しないように赤色のゴーグルを着用するか、赤色の環境にいました。[ 21 ]
重度のビタミンA欠乏症によって引き起こされる眼乾燥症は、結膜上皮と角膜の病的乾燥によって特徴づけられます。結膜は乾燥し、厚くなり、しわが寄ります。特徴的なのは、結膜内に蓄積するケラチン残渣の塊であるビトー斑の出現です。治療せずに放置すると、眼乾燥症はドライアイ症候群、角膜潰瘍、そして最終的には角膜と網膜の損傷による失明につながる可能性があります。眼乾燥症は眼に関連する問題ですが、その予防（および回復）は、11-シス-レチナールからロドプシンへのサイクルではなく、レチノイン酸がレチナールから合成されることによって実現します。[ 22 ]
東南アジア全体では、6歳未満の子供の半数以上が潜在性ビタミンA欠乏症と夜盲症を患っており、乾性眼症への進行が予防可能な小児失明の主な原因であると推定されています。[ 22 ]ビタミンA欠乏症による小児失明は毎年35万件に上ると推定されています。[ 19 ]原因は妊娠中のビタミンA欠乏症、続いて授乳中のビタミンA移行の不足、乳幼児のビタミンAまたはβ-カロテンの少ない食事です。[ 22 ] [ 19 ]ビタミンA欠乏症による失明の就学前児童の有病率は、小児ビタミンA欠乏症が全死因死亡率を大幅に増加させるため、新規症例の発生率から予想されるよりも低くなっています。[ 19 ]
2017年のコクランレビューによると、血清レチノールが0.70μmol/L未満を 基準としたビタミンA欠乏症は、主にサハラ以南アフリカと東南アジアの低・中所得国で、5歳未満の子供約1億9000万人に影響を与える主要な公衆衛生上の問題である。多くの国では、食品強化プログラムの代わりに、または食品強化プログラムと組み合わせて、ビタミンA欠乏症の予防と治療の手段として、子供に合成ビタミンA（通常はパルミチン酸レチニル）を定期的に大量に経口投与する公衆衛生プログラムを実施している。投与量は、6～11か月の子供には50,000～100,000 IU（国際単位）、12か月～5歳の子供には100,000～200,000 IUで、後者は通常4～6か月ごとに投与される。全死因死亡率が24%減少したことに加え、眼関連の結果も報告された。追跡調査では、ビトー斑の有病率が58%、夜盲症が68%、乾性眼症が69%減少した。[ 23 ]
RAは、レチノイン酸受容体（RAR；RARα、RARβ、RARγ）として知られる核内受容体に結合することで遺伝子転写を調節します。これらの受容体は、レチノイド「X」受容体（RXR；RXRα、RXRβ、RXRγ）とのヘテロ二量体としてDNAに結合します。RARとRXRは、DNAに結合する前に二量体化する必要があります。500以上の遺伝子の発現がレチノイン酸に反応します。 [ 6 ] RAR-RXRヘテロ二量体は、DNA上のレチノイン酸応答エレメントを認識します。[ 24 ]レチノイン酸が結合すると、受容体は構造変化を起こし、共抑制因子が受容体から解離します。その後、共活性化因子が受容体複合体に結合し、ヒストンからクロマチン構造を緩めるのに役立つか、転写機構と相互作用する可能性があります。[ 25 ]この反応は、受容体自体をコードする遺伝子を含む標的遺伝子の発現を上方制御または下方制御します。[ 20 ]レチノイン酸受容体シグナル伝達を不活性化するために、3 つのシトクロム (Cyp26A1、Cyp26B1、Cyp26C1) が RA の酸化を触媒します。これらのタンパク質の遺伝子は高濃度の RA によって誘導されるため、調節フィードバック機構が提供されます。[ 6 ]
脊椎動物と脊索動物では、RA は発生において極めて重要な役割を果たします。初期胚発生期に内因性 RA シグナル伝達のレベルが低すぎたり高すぎたりすると、先天性血管および心血管の欠陥を含む出生異常を引き起こします。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]注目すべきは、胎児性アルコールスペクトラム障害は、妊娠中の母親のアルコール摂取によって引き起こされる頭蓋顔面、聴覚、眼の欠陥、神経行動異常、精神障害などの先天異常を包含することです。胚では、エタノール代謝産物であるアセトアルデヒドとレチナールデヒド（レチナール）がアルデヒド脱水素酵素活性をめぐって競合し、レチノイン酸欠乏症を引き起こし、先天性出生異常は RA 活性化遺伝子活性化の喪失に起因すると考えられています。この理論を裏付けるものとして、エタノール誘発性発達障害はレチノールまたはレチナールのレベルを上げることで改善できる。[ 30 ]胚発生中のRA過剰のリスクに関しては、ニキビ治療のために経口または局所的に使用される処方薬トレチノイン（全トランスレチノイン酸）およびイソトレチノイン（13-シスレチノイン酸）は、ヒト催奇形性物質として知られているため、妊婦または妊娠する可能性のある女性に対して枠囲み警告が表示されている。[ 31 ] [ 32 ]
ビタミンA欠乏症は感染症に対する抵抗力の低下と関連付けられています。[ 33 ] [ 34 ]幼児期のビタミンA欠乏症が一般的な国では、1980年代に開始されたビタミンA補給公衆衛生プログラムにより、下痢や麻疹の発生率、および全死因死亡率が減少することが示されました。[ 23 ] [ 35 ] [ 36 ]ビタミンA欠乏症はまた、免疫系の過剰反応のリスクを高め、腸管系の慢性炎症、より強いアレルギー反応、および自己免疫疾患につながります。[ 33 ] [ 34 ] [ 37 ]
リンパ球と単球は、免疫系の白血球の一種です。[ 38 ]リンパ球には、自然免疫で機能するナチュラルキラー細胞、適応細胞性免疫のT細胞、抗体駆動型適応液性免疫のB細胞が含まれます。単球はマクロファージと樹状細胞に分化します。一部のリンパ球は胸腺に移動し、そこでいくつかの種類のT細胞に分化します。これらのT細胞は、「キラー」T細胞または「ヘルパー」T細胞と呼ばれる場合があり、胸腺を出た後もさらに分化します。各サブタイプは、分泌されるサイトカインの種類と、細胞が優先的に移動する臓器（トラフィッキングまたはホーミングとも呼ばれる）によって機能が決定されます。[ 39 ] [ 40 ]
レチノイン酸（RA）は骨髄の受容体を活性化し、新しい白血球の生成をもたらします。[ 41 ] RAは白血球の増殖と分化、T細胞の腸管系への方向性のある移動、リンパ球機能のアップレギュレーションとダウンレギュレーションを調節します。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 42 ] RAが十分であれば、Tヘルパー細胞サブタイプTh1は抑制され、サブタイプTh2、Th17、iTreg（制御性）が誘導されます。腸管組織に存在する樹状細胞は、レチナールをオールトランスレチノイン酸に変換する酵素を持っており、リンパ球上のレチノイン酸受容体に取り込まれます。このプロセスは、T細胞タイプTh2、Th17、iTregがそれぞれ小腸の外側と内壁にある腸間膜リンパ節とパイエル板に移動して定着する遺伝子発現を引き起こします。 [ 35 ] [ 36 ]最終的な効果は、食物アレルゲンに対する寛容、および大腸のマイクロバイオーム内の常在細菌やその他の微生物に対する寛容として見られる免疫活動のダウンレギュレーションです。[ 33 ] [ 34 ] [ 37 ]ビタミンA欠乏状態では、自然免疫が損なわれ、炎症促進性のTh1細胞が優勢になります。[ 33 ] [ 42 ]
「ビタミンA欠乏症（VAD）は、低・中所得国における主要な公衆衛生上の問題であり、5歳未満の子供1億9000万人に影響を与え、死亡を含む多くの健康被害を引き起こしている。」[ 23 ]ビタミンA欠乏症は米国ではまれである。[ 43 ] VADが蔓延している国で実施された臨床試験のメタ分析では、子供にビタミンAを補給すると、麻疹に感染する発生率が50%減少したと結論付けられた。[ 23 ] ビタミンAの補給は、麻疹による死亡リスクを減少させるとは考えられていない。[ 43 ]サプリメントやタラ肝油から高用量のビタミンAを与えられた幼児は、毒性レベルまで蓄積し、ビタミンA過剰症や肝臓障害を引き起こす可能性がある。[ 43 ] 2025年に米国南西部で発生した麻疹の流行は、西テキサスを中心に発生したが、ロバート・F・ケネディ・ジュニアがビタミンAを予防と治療に推奨したことを受け、一部の家族はワクチン接種を拒否し続け、代わりにビタミンAサプリメントやビタミンAとDを含むタラ肝油を子供に与えることを選択した。[ 44 ]ラボックのコベナント小児病院に麻疹で入院した複数の子供も、ビタミンA中毒の症状である肝臓障害の兆候を示した。[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]
ビタミンAの欠乏は、皮膚感染症や炎症に対する感受性の増加と関連付けられています。[ 46 ]ビタミンAは、その代謝産物であるレチノイン酸（RA）を介して、自然免疫応答を調節し、上皮組織と粘膜の恒常性を維持しているようです。自然免疫システムの一部として、皮膚細胞のトール様受容体は、病原体や細胞損傷に反応して、RA産生の増加を含む炎症促進性免疫応答を誘導します。[ 46 ]皮膚の上皮は、細菌、真菌、ウイルスに遭遇します。皮膚の表皮層のケラチノサイトは、抗菌ペプチド（AMP）を産生および分泌します。AMPであるレジスチンとカテリシジンの産生は、RAによって促進されます。[ 46 ]
カロテノイドの中にはビタミンAに変換されるものもあるため、食事中のカロテノイドの量が特定の量のレチノールに相当するかを判断し、様々な食品の効能を比較する試みがなされてきた。しかし、一般的に認められている等価性が時代とともに変化してきたため、状況は混乱を招く可能性がある。
長年にわたり、国際単位（IU）はレチノール0.3μg （約1nmol）、β-カロテン0.6μg、またはその他のプロビタミンAカロテノイド1.2μgに相当するという等価システムが使用されてきた。 [ 47 ]この関係は、レチノール当量（RE）によっても表現される。1 REは、レチノール1μg、油に溶解したβ-カロテン2μg、食品中のβ-カロテン6μg、および食品中のα-カロテン、γ-カロテン、またはβ-クリプトキサンチンのいずれか12μgに相当する。
最近の研究では、プロビタミンAカロテノイドの吸収は以前考えられていた量の半分に過ぎないことが示されています。そのため、2001年に米国医学研究所は、レチノール活性当量（RAE）という新しい単位を推奨しました。1μg RAEは、1μgのレチノール、2μgの油性β-カロテン、12μgの「食事性」β-カロテン、または他の3種類の食事性プロビタミンAカロテノイド24μgに相当します。[ 5 ]
動物モデルでは、腸管上皮細胞壁において、β-カロテンは膜輸送タンパク質スカベンジャー受容体クラスBタイプ1（SCARB1）によって取り込まれることが示されている。吸収されたβ-カロテンはレチナール、そしてレチノールに変換される。変換プロセスの最初のステップは、β-カロテン-15,15'-モノオキシゲナーゼという酵素によって1分子のβ-カロテンが切断され、2分子のレチナールになるというものである。この酵素はヒトや他の哺乳類ではBCM01遺伝子によってコードされている[ 8 ]。血漿レチノールが正常範囲内にある場合、SCARB1とBC01の遺伝子発現が抑制され、β-カロテンの吸収と変換を抑制するフィードバックループが形成される[ 12 ] 。受容体36はダウンレギュレーションされないため、吸収抑制は完全ではない[ 12 ] 。
米国国立医学アカデミーは、2001年にビタミンAの食事摂取基準（DRI）を更新し、推奨栄養所要量（RDA）を含めました。 [ 5 ]耐容上限摂取量（UL）は3000μg/日です。1～3歳の子供の場合、ビタミンAのRDAとULはそれぞれ300μg/日と600μg/日、4～8歳の子供の場合は400μg/日と900μg/日です。オメガ3脂肪酸の供給源としてタラ肝油を摂取する人は、それが食事にどれだけのビタミンAとビタミンDを追加するかに注意する必要があります。[ 48 ] [ 49 ]
生後12ヶ月までの乳児については、RDAを設定するのに十分な情報がなかったため、代わりに目安摂取量（AI）が示されています。安全性に関しては、耐容上限摂取量（UL）も設定されています。ULについては、安全性評価のための総ビタミンA摂取量の計算にカロテノイドは加算されません。[ 5 ]
欧州食品安全機関（EFSA）は、この情報群を食事参照値と呼び、RDAの代わりに人口参照摂取量（PRI）、EARの代わりに平均必要量（AI）と呼んでいます。AIとULは米国と同じように定義されています。15歳以上の女性と男性のPRIは、それぞれ650μg RE/日と750μg RE/日に設定されています。妊娠中のPRIは700μg RE/日、授乳中は1300μg RE/日です。1～14歳の子供の場合、PRIは年齢とともに250μg RE/日から600μg RE/日に増加します。これらのPRIは米国のRDAと似ています。[ 50 ] EFSAは米国と同じ安全性の問題を検討し、プレフォームドビタミンA（カロテノイドからの食事からの寄与は含まない）のULを1～3歳で800、4～6歳で1100、7～10歳で1500、11～14歳で2000、15～17歳で2600、18歳以上で3000μg/日と設定した。[ 51 ]
ビタミンA過剰症（ビタミンA中毒）は、体内にビタミンAが過剰に蓄積することで起こります。これは、あらかじめ形成されたビタミンAの摂取によって生じますが、カロテノイドの摂取によって生じることはありません。なぜなら、カロテノイドからレチノールへの変換は、体内に十分なレチノールが存在することで抑制されるからです。
ヒゲアザラシやホッキョクグマの肝臓（どちらも貯蔵レチノールの非常に豊富な供給源）を摂取した北極探検家による急性ビタミン過剰症の歴史的報告がある[ 52 ]。また、魚の肝臓を摂取した急性ビタミン過剰症の症例報告もある[ 53 ]が、それ以外では、一般的に摂取される食品を介して過剰摂取することによるリスクはない。レチノールを含む栄養補助食品の摂取のみが、急性または慢性の毒性を引き起こす可能性がある[ 6 ] 。急性毒性は、150,000μgを超える単回または短期間の投与後に発生する。症状には、8〜24時間以内に視界のぼやけ、吐き気、嘔吐、めまい、頭痛が含まれる。ビタミンA欠乏症の発症を予防するために経口投与された0〜6ヶ月の乳児では、24時間後に頭蓋泉門の膨隆が明らかになったが、通常は72時間以内に解消した。[ 54 ]ビタミンAを25,000～33,000 IU/日の用量で数ヶ月間長期摂取すると、慢性毒性が生じる可能性があります。[ 4 ]アルコールの過剰摂取は、より少ない摂取量でも慢性毒性を引き起こす可能性があります。[ 3 ]症状には、神経系への影響、肝臓の異常、疲労、筋力低下、骨や皮膚の変化などが含まれる場合があります。急性および慢性毒性の有害な影響は、摂取を中止すると回復します。[ 5 ]
2001年、成人のULを決定する目的で、米国医学研究所は3つの主要な有害作用を検討し、2つに絞り込んだ。催奇形性、すなわち先天性欠損症を引き起こすこと、および肝臓の異常である。骨密度の低下も検討されたが、ヒトの証拠が矛盾していたため却下された。[ 5 ]妊娠中、特に妊娠初期には、4,500μg/日を超える量のレチノールを摂取すると先天性欠損症のリスクが増加するが、それ以下の量では増加しないため、「無有害作用量」（NOAEL）が設定された。臨床試験の証拠の質を考慮して、NOAELを不確実性係数1.5で割って、生殖年齢の女性のULをプレフォームドビタミンAとして3,000μg/日と設定した。他のすべての成人では、14,000μg/日を超える摂取で肝臓の異常が検出された。臨床的証拠の質が低いことを考慮し、不確実性係数として5を用い、四捨五入してULを3,000μg/日に設定した。
小児の場合、ULは成人値から外挿され、相対体重で調整された。乳児の場合、いくつかの症例研究では、6,000μg/日以上の慢性摂取後に、泉門の膨隆、頭蓋内圧の上昇、食欲不振、過敏性、皮膚剥離などの有害作用が報告されている。データベースが小さいため、「最小有害影響レベル」（LOAEL）に不確実性係数10を適用した結果、ULは600μg/日となった。[ 5 ]
β-カロテンを豊富に含む食品の摂取によるカロテノイド血症以外の有害作用は報告されていません。β-カロテンの補給はビタミンA過剰症を引き起こしません。 [ 12 ] 2つの大規模臨床試験（ATBCとCARET）が喫煙者を対象に実施され、油性カプセルで1日20mgまたは30mgのβ-カロテンを数年間補給すると肺がんのリスクが減少するかどうかを調べました。 [ 55 ]これらの試験は、観察研究でβ-カロテンを多く含む食事をしている喫煙者では肺がんの発生率が低いことが報告されていたため実施されました。予想外にも、高用量のβ-カロテンまたはレチノール補給は、肺がんの発生率と心臓死による総死亡率の上昇をもたらしました。[ 56 ] [ 12 ]このことやその他の証拠を考慮して、米国医学研究所はβ-カロテンの許容上限摂取量（UL）を設定しないことを決定しました。[ 12 ] [ 55 ]欧州連合を代表して活動する欧州食品安全機関も、β-カロテンのULを設定しないことを決定した。[ 51 ]
カロテノデルマ（カロテネミアとも呼ばれる）は、食事中のカロテノイドの過剰摂取により皮膚の最外層がオレンジ色に変色する良性で可逆的な疾患です。これは、血中β-カロテン値が高いことと関連しています。これは、ニンジン、ニンジンジュース、ミカンジュース、マンゴー、またはアフリカでは赤パーム油などのβ-カロテンが豊富な食品を1～2か月摂取した後に発生する可能性があります。β-カロテンのサプリメントでも同様の効果が得られることがあります。変色は手のひらと足の裏にまで及びますが、白目には及ばないため、黄疸と区別することができます。[ 57 ] 長期間にわたって1日30mgを超える摂取は、カロテネミアにつながることが確認されています。 [ 12 ] [ 58 ]
米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分に含まれる量は1日摂取量のパーセント（%DV）で表されます。ビタミンAの表示目的では、1日摂取量の100%は5,000 IUに設定されていましたが、2016年5月27日に900 μg RAEに改訂されました。[ 59 ] [ 60 ]旧および新成人1日摂取量の表は、Reference Daily Intakeで提供されています。
ビタミンAは多くの食品に含まれています。[ 61 ]食品中のビタミンAは、動物の肝臓、乳製品、卵製品、および一部の強化食品に含まれる活性型のビタミンAであるプレフォームドレチノールとして存在するか、または、カロテノイドを豊富に含む植物性食品（通常は赤、オレンジ、または黄色の色）を摂取した後にビタミンAに分解される植物色素であるプロビタミンAカロテノイドとして存在します。[ 4 ]カロテノイド色素は、ほうれん草などの濃い緑色の葉野菜ではクロロフィルによって隠されている場合があります。植物性食品のカロテノイドの生物学的利用能が比較的低いのは、部分的にはタンパク質との結合によるものです。刻んだり、均質化したり、調理したりすることで植物性タンパク質が破壊され、プロビタミンAカロテノイドの生物学的利用能が高まります。[ 4 ]
ベジタリアンやビーガンの食事でも、ニンジン、ニンジンジュース、サツマイモ、ほうれん草やケールなどの緑葉野菜、その他のカロテノイドが豊富な食品を摂取すれば、プロビタミンAカロテノイドの形で十分なビタミンAを摂取できます。米国では、β-カロテンの1日の平均摂取量は2～7mgです。[ 62 ]
加工食品や栄養補助食品の中には、ビタミンAやβ-カロテンの供給源となるものがある。[ 4 ] [ 5 ]
一部の国では、食品の強化を義務付けたり推奨したりしています。2022年1月現在、主にサハラ以南アフリカの37か国では、食用油、米、小麦粉、トウモロコシ粉にビタミンA（通常はパルミチン酸レチニルまたは酢酸レチニル）を添加することを義務付けています。例としては、パキスタン（油11.7 mg/kg）、ナイジェリア（油6 mg/kg、小麦粉とトウモロコシ粉2 mg/kg）などがあります。[ 63 ]さらに、主に東南アジアの12か国では、自主的な強化プログラムを実施しています。例えば、インド政府は、 油に7.95 mg/kg 、 小麦粉と米に0.626 mg/kgを推奨しています。しかし、自主的な強化を実施している国では、義務的な強化を実施している国よりも遵守率が低くなっています。[ 63 ]ヨーロッパや北米の国では、食品にビタミンAを添加している国はありません。 [ 63 ]
遺伝子工学による食品強化の他の方法も検討されてきた。米に関する研究は1982年に始まった。[ 64 ]ゴールデンライス品種の最初の圃場試験は2004年に実施された。[ 65 ]その結果、可食部でレチノールの前駆体であるβ-カロテンを生合成するように遺伝子工学によって生産されたイネの一種「ゴールデンライス」が誕生した。 [ 66 ] [ 67 ] 2018年5月、米国、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドの規制当局は、ゴールデンライスが食品安全基準を満たしていると結論付けた。[ 68 ] 2021年7月、フィリピンはゴールデンライスの商業的増殖のためのバイオセーフティ許可を公式に発行した最初の国となった。[ 69 ] [ 70 ]しかし、2023年4月、フィリピン最高裁判所は、農務省に対し、国内での遺伝子組み換え米の商業流通を停止するよう命じるカリカサン令状を発行した。 [ 71 ]
経口高用量サプリメントの投与は、欠乏症を最小限に抑えるための主要な戦略であり続けている。[ 72 ] 2017年現在、世界80か国以上が、半年に一度の全国キャンペーンを通じて、6～59ヶ月の子供を対象とした普遍的なビタミンAサプリメントプログラムを実施している。[ 73 ]これらのプログラムでの投与量は、6～11ヶ月の子供には50,000または100,000 IUを1回、12ヶ月～5歳の子供には100,000～200,000 IUを4～6ヶ月ごとに投与する。[ 23 ]
ビタミンA欠乏症は、発展途上国、特にサハラ以南のアフリカと東南アジアでよく見られます。欠乏症はどの年齢でも起こり得ますが、就学前の子供と妊婦に最も多く見られます。妊婦の場合は、胎児にレチノールを移行させる必要があるためです。原因は、レチノールを含む動物性食品の摂取量が少ないことと、カロテンを含む植物性食品の摂取量が少ないことです。ビタミンA欠乏症は、世界中で5歳未満の子供の約3分の1に影響を与えていると推定されており[ 74 ] 、年間67万人の5歳未満の子供の死亡につながる可能性があります[ 75 ] 。
開発途上国では、毎年25万～50万人の子どもがビタミンA欠乏症で失明している。[ 3 ]ユニセフによると、ビタミンA欠乏症は「予防可能な小児失明の主な原因」である。[ 10 ] [ 22 ]また、下痢などの一般的な小児疾患による死亡リスクも高まる。ユニセフは、ビタミンA欠乏症への対策を、国連のミレニアム開発目標の4番目である乳幼児死亡率の削減に不可欠とみなしている。[ 10 ]
診断中、夜盲症とドライアイは、生化学検査を必要とせずに認識できるビタミンA欠乏症の兆候です。血漿レチノールは、ビタミンAの状態を確認するために使用されます。血漿濃度が約2.0 μmol/Lであれば正常です。0.70 μmol/L未満（20 μg/dLに相当）であれば中等度のビタミンA欠乏症、0.35 μmol/L未満（10 μg/dL）であれば重度のビタミンA欠乏症を示します。母乳レチノールが8 μg/グラム乳脂肪未満であれば不十分とみなされます。[ 6 ]これらの測定の弱点の1つは、肝星細胞内のレチニルエステルとしての肝臓ビタミンA貯蔵量の良い指標ではないことです。レチノール結合タンパク質（RBP）に結合した肝臓からのビタミンAの放出量は、肝臓に十分な貯蔵量がある限り厳密に制御されています。肝臓のビタミンA含有量が約20 μg/グラムを下回った場合にのみ、血中濃度が低下します。[ 5 ] [ 76 ]
ビタミンAの食事摂取量がレチノールやカロテンとして少ないこと以外にも、欠乏の原因があります。RBPの正常な合成速度には、十分な食事性タンパク質とカロリーエネルギーが必要であり、これらがなければ、レチノールは肝臓から移動できません。全身感染症は、タンパク質・カロリー栄養失調がなくても、RBP合成の一時的な低下を引き起こす可能性があります。慢性的なアルコール摂取は、肝臓のビタミンA貯蔵量を減少させます。[ 5 ]非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、肝臓に脂肪が蓄積することを特徴とし、メタボリックシンドロームの肝臓における症状です。NAFLDによる肝臓の損傷は、レチノールの肝臓貯蔵能力を低下させ、正常な循環濃度を維持するために肝臓の貯蔵量を動員する能力を低下させます。[ 77 ] ビタミンAは、赤血球前駆細胞の成長と分化の促進、感染に対する免疫の増強、組織からの鉄貯蔵の動員など、さまざまな生物学的メカニズムによって貧血の病因に関与しているようです。
すべての脊椎動物と脊索動物は、食事性カロテノイドまたは他の動物の摂取による既成レチノールとしてビタミンAを必要とします[ 27 ] 。実験室で飼育された犬、猫、鳥類、爬虫類、両生類[ 78 ] [ 79 ] 、商業的に飼育された鶏や七面鳥[ 80 ]で欠乏が報告されています。馬、牛、羊などの草食動物は、緑の牧草から十分なβ-カロテンを得て健康を維持できますが、干ばつにより乾燥した牧草や長期間保存された干し草の含有量が低すぎると、ビタミンA欠乏症につながる可能性があります[ 78 ] 。雑食動物や肉食動物、特に食物連鎖の上位に位置する動物は、肝臓に大量のレチニルエステルを蓄積するか、または余剰分を処理する手段として尿中にレチニルエステルを排泄することができます。[ 16 ]合成レチノールの時代以前は、ビタミンAとDを豊富に含むタラ肝油が一般的な栄養補助食品として消費されていました。 [ 81 ] [ 82 ]無脊椎動物はカロテノイドやレチノールを合成できないため、藻類、植物、動物の摂取によってこれらの必須栄養素を蓄積する必要があります。[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]
2022年、ビタミンAは米国で346番目に多く処方された医薬品であり、5万件以上の処方箋があった。[ 86 ]
その蔓延と影響が認識されたことで、政府や非政府組織は食品へのビタミンA強化を推進し[ 63 ]、幼児に4～6か月ごとに大量のビタミンAを経口投与するプログラムを作成している[ 73 ] 。 2008年、世界保健機関は、40か国で10年間にわたるビタミンA補給により、ビタミンA欠乏症による125万人の死亡が回避されたと推定した[ 87 ] 。コクランレビューでは、ビタミンA補給は、生後6か月から5歳までの子供の罹患率と死亡率の臨床的に意義のある減少と関連していると報告されている。全死因死亡率は14%減少し、下痢の発生率は12%減少した。[ 23 ]しかし、同じグループによるコクランレビューでは、乳児の死亡率や罹患率を低下させないため、生後1～6ヶ月の乳児へのビタミンA一律補給を推奨する十分な証拠はないと結論付けた。[ 54 ]
レチノイン酸であるトレチノイン（全トランス型レチノイン酸）とイソトレチノイン（13-シス型レチノイン酸）は、中等度から重度の嚢胞性ニキビや他の治療法に反応しないニキビの治療に使用される処方薬です。[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]トレチノインは通常、洗顔後に化粧や皮脂を落とすために顔にスキンクリームとして塗布されますが、イソトレチノインは経口で服用します。トレチノインとイソトレチノインは、ケラチノサイト内の2つの核内受容体ファミリー、レチノイン酸受容体（RAR）とレチノイドX受容体（RXR）に結合することによって作用します。 [ 92 ]これらの作用により、毛包角化が正常化し、ケラチノサイトの凝集性が低下し、毛包閉塞と微小面皰形成が減少します。[ 93 ]レチノイド受容体複合体は、炎症に関与する重要な転写因子であるAP-1の共活性化タンパク質をめぐって競合する。[ 92 ]レチノイン酸製品はまた、細菌の栄養源である皮脂の分泌を顔の毛穴から減少させる。[ 94 ]
これらの薬剤は、局所的に塗布した場合、米国では妊娠カテゴリーC（動物生殖試験で胎児への悪影響が認められている）に分類されており、妊婦または妊娠を希望する女性は使用すべきではない。[ 32 ]多くの国では、医師と患者に対する妊娠予防に関する教育方針を確立している。[ 95 ]
トリファロテンは、尋常性ざ瘡の局所治療に処方されるレチノイドです。[ 14 ]レチノイン酸受容体（RAR）-γアゴニストとして作用します。[ 96 ]
顔のニキビを減らし、肌の黒ずみを解消し、加齢に伴うしわやたるみを軽減するという健康効果を謳う市販の局所用製品には、パルミチン酸レチニルが含まれていることが多い。この成分は吸収されて脱エステル化されて遊離レチノールとなり、その後レチナールデヒドに変換され、さらに代謝されてオールトランスレチノイン酸となり、処方薬と同じ効果を副作用の少ない状態で発揮するという仮説がある。[ 97 ]ヒトの皮膚を用いた体外実験では、エステル化レチノールが吸収されてレチノールに変換されるという証拠がいくつかある。 [ 98 ]エステル化レチノールに加えて、これらの製品の中には、エステル化9-シスレチノイン酸として同定されているヒドロキシピナコロンレチノエートを含むものもある。[ 99 ]
経口イソトレチノイン（レチノイン酸異性体）は、治療抵抗性のニキビ、瘢痕形成につながるニキビ、および心理社会的ストレスに関連するニキビの治療に推奨されています。[ 100 ] FDA により、他の治療法に抵抗性のある重度の尋常性ざ瘡の治療薬として承認されています。[ 100 ]イソトレチノインは既知の催奇形性物質であり、子宮内でイソトレチノインに曝露された乳児に、頭蓋顔面奇形、心血管および神経系の奇形、または胸腺障害などの多数の先天性欠損を含む、身体的出生異常のリスクが 20～35% と推定されています。[ 31 ]身体的欠損がない場合の神経認知障害は 30～60% であることが確認されています。[ 31 ]これらの理由から、医師と患者向けの教育プログラムが開始され、妊娠可能な年齢の女性には、経口（または局所）イソトレチノインを開始する 1 か月前から避妊を開始し、治療終了後 1 か月まで継続することが推奨されました。[ 31 ]米国では、イソトレチノインは 1982 年に重症で難治性の尋常性ざ瘡に対する画期的な治療薬として市場に投入されました。0.5～1.0 mg/kg 体重/日の投与量で 1 か月または 2 か月以内に皮脂分泌を 90% 減少させるのに十分であることが示されましたが、推奨される治療期間は 4 ～ 6 か月です。[ 31 ]
経口摂取されたレチノイン酸（RA）、すなわちオールトランス-トレチノインまたは13-シス-イソトレチノインが顔の皮膚の健康を改善するメカニズムは、遺伝子を活性化し、ケラチノサイト（未成熟な皮膚細胞）を成熟した表皮細胞に分化させることによるものと考えられています。[ 100 ] RAは皮脂腺のサイズと分泌を減少させ、それによって導管と皮膚表面の両方の細菌数を減少させます。[ 100 ]また、単球と好中球の走化性反応を阻害することによって炎症を軽減します。
尋常性ざ瘡の治療に対する承認された使用法に加えて、研究者らは酒さ、乾癬、その他の皮膚疾患に対する適応外使用法を調査してきた。[ 101 ]酒さは、ざ瘡に使用される用量よりも低い用量で良好な反応を示したと報告されている。イソトレチノインと紫外線の併用は、乾癬の治療に効果的であることが示された。イソトレチノインと注射用インターフェロンαの併用は、性器疣贅の治療にいくらかの可能性を示した。イソトレチノインと局所フルオロウラシルまたは注射用インターフェロンαの併用は、前癌性皮膚病変および皮膚癌の治療にいくらかの可能性を示した。[ 101 ]
ビタミンAは、適応反応と感染症と戦うことの両方において、体の免疫機能に重要な役割を果たします。[ 102 ]ビタミンAの抗炎症作用は、感染症によって損傷を受ける可能性のある粘膜細胞の修復にも寄与します。[ 102 ]これらの理由から、ビタミンAの補給が免疫反応の改善や感染症と戦うことを助ける上で果たす可能性のある役割について、多くの研究が行われてきました。7歳未満の子供の上気道感染症予防のためのビタミンA補給を支持する証拠は弱く、質の低い臨床試験からの弱い証拠は、ビタミンAが有効または有益であることを裏付けていません。[ 102 ]さまざまな投与量、潜在的に恩恵を受ける可能性のある人々の年齢と集団、および治療期間を考慮するために、さらなる研究が必要です。[ 102 ]
カロテノイド合成は、植物、特定の真菌、および細菌で行われます。構造的に、カロテンはテトラテルペンであり、これは、8つの5炭素イソプレン単位から形成された4つの10炭素テルペン単位から生化学的に合成されることを意味します。中間段階は、40炭素フィトエン分子の生成、脱飽和によるリコペンへの変換、および分子の両端でのイオノン環の生成です。β-カロテンは両端にβ-イオノン環を持つため、分子を対称的に分割して2つのレチノール分子を生成できます。α-カロテンは一方の端にβ-イオノン環、もう一方の端にε-イオノン環を持つため、レチノールへの変換能力は半分です。[ 12 ]
ほとんどの動物種では、レチノールは植物由来のプロビタミンであるβ-カロテンの分解によって合成されます。まず、β-カロテン15,15'-ジオキシゲナーゼ（BCO-1）という酵素がβ-カロテンの中央の二重結合を切断し、エポキシドを生成します。次に、このエポキシドが水によって攻撃され、構造の中心に2つのヒドロキシル基が生成されます。この切断は、これらのアルコールがNAD +を使用してアルデヒドに酸化されるときに起こります。生成されたレチナールは、レチノールデヒドロゲナーゼという酵素によってすぐにレチノールに還元されます。[ 6 ]イヌ、オオカミ、コヨーテ、キツネなどの雑食動物は、一般的にBCO-1の産生量が少ないです。ネコ科動物（ネコ）にはこの酵素がないため、ビタミンAの必要量は獲物のレチニルエステル含有量から満たされます。[ 16 ]
β-カロテンは、キシロースを基質として、真菌Blakeslea trispora、海藻Dunaliella salina 、または遺伝子組み換え酵母Saccharomyces cerevisiaeから抽出することができる。 [ 103 ]化学合成では、 BASFが開発した方法[ 104 ] [ 105 ]またはHoffman-La Rocheが利用しているグリニャール反応[ 106 ]が用いられる。
合成レチノールの世界市場は主に動物飼料向けで、食品、処方薬、栄養補助食品としての使用を合わせたものは約 13% にとどまります。[ 107 ]レチノールの工業的製造方法は化学合成に依存しています。レチノールの最初の工業的合成は、1947 年にホフマン・ラ・ロシュ社によって達成されました。その後の数十年間で、他の 8 社が独自のプロセスを開発しました。アセトンから合成される β-イオノンは、すべての工業的合成の基本的な出発点です。各プロセスでは、不飽和炭素鎖を延長します。[ 107 ]純粋なレチノールは酸化に対して非常に敏感であるため、低温で酸素のない雰囲気で製造および輸送されます。栄養補助食品または食品添加物として製造される場合、レチノールは酢酸レチニルまたはパルミチン酸レチニルのエステル誘導体として安定化されます。1999 年以前は、ロシュ、BASF、ローヌ・プーランの3 社が世界のビタミン A 販売の 96% を支配していました。 2001年、欧州委員会は、1989年に遡る8つの異なる市場分割および価格カルテルへの参加を理由に、これらと他の5社に総額8億5522万ユーロの罰金を科した。 [ 108 ]ロシュは2003年にビタミン部門をDSMに売却した。DSMとBASFが工業生産の大部分を占めている。[ 107 ]生合成の代替案では、キシロースを出発基質として、遺伝子操作された酵母種Saccharomyces cerevisiaeを使用してレチナールとレチノールを合成する。これは、まず酵母にβ-カロテンを合成させ、次に切断酵素β-カロテン15,15'-ジオキシゲナーゼでレチナールを生成させることで達成された。[ 109 ]
前臨床段階の動物実験（マウスを用いた研究）では、ビタミンAの生物活性代謝物であるレチノイン酸が、記憶と学習を司る脳領域に影響を与えることも判明した。[ 110 ]
様々な種類のがんに対する介入試験および観察試験のメタ分析では、結果はまちまちである。β-カロテンの補給は、がん全体のリスク、あるいは膵臓がん、結腸直腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、皮膚がんなどの特定のがんのリスクを低下させるようには見えなかった。[ 111 ]高用量のβ-カロテン補給は、予想外にも喫煙者の肺がん発生率と総死亡率の上昇をもたらした。[ 12 ]
食事性レチノールについては、高摂取量と乳がん生存率[ 112 ] 、肝臓がんリスク[ 113 ]、膀胱がんリスク[ 114 ] 、または結腸直腸がんリスク[ 115 ] [ 116 ]との間に効果は観察されなかったが、最後のレビューではβ-カロテン摂取量が多いほどリスクが低いと報告されている[ 116 ] 。対照的に、レチノール摂取量と食道がん[ 117 ]、胃がん[ 118 ]、卵巣がん[119] 、膵臓がん[ 120 ]、肺がん[ 121 ]、黒色腫[ 122 ]、および子宮頸がん[ 123 ]の相対リスクとの間に逆相関が報告されている。肺がんについては、レチノールの結果とは別に、β-カロテン摂取量についても逆相関が見られた。[ 121 ]食事摂取量が多い場合と少ない場合を比較すると、相対リスクの減少は 15 ～ 20% の範囲でした。胃がんについては、予防試験のメタ分析により、1500 μg/日のレチノール補給で相対リスクが 29% 減少したと報告されています[ 124 ]
胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）は、以前は胎児性アルコール症候群と呼ばれていましたが、頭蓋顔面奇形、神経行動障害、精神障害として現れ、これらはすべて胎児期にヒトの胎児がアルコールに曝露されたことに起因すると考えられています。[ 125 ] [ 126 ] FASDのリスクは、摂取量、摂取頻度、妊娠中の摂取時期によって異なります。[ 127 ]エタノールは既知の催奇形物質であり、出生異常を引き起こします。エタノールはアルコール脱水素酵素によってアセトアルデヒドに代謝されます。[ 128 ] [ 129 ]その後のアセトアルデヒドの酢酸への酸化は、アルデヒド脱水素酵素によって行われます。レチノイン酸（RA）は多数の胚発生および分化プロセスを調節するため、エタノールの催奇形性作用の提案されているメカニズムの1つは、ビタミンAからRAを生合成するために必要な酵素の競合である。動物実験では、胚においてアセトアルデヒドとレチナールデヒドがアルデヒド脱水素酵素活性をめぐって競合することが示されている。このモデルでは、アセトアルデヒドはレチナールデヒド脱水素酵素によるレチノイン酸の産生を阻害する。エタノール誘発性発達障害は、レチノール、レチナールデヒド、またはレチナールデヒド脱水素酵素のレベルを上げることによって改善できる。したがって、動物実験は、FASDの誘発における病因的トリガーとしてレチノイン酸活性の低下を支持している。 [ 125 ] [ 126 ] [ 30 ] [ 130 ]
マラリアとビタミンA欠乏症は、サハラ以南のアフリカの幼児の間でよく見られます。ビタミンA欠乏症が蔓延している地域の子どもにビタミンAを補給すると、特に麻疹や下痢による死亡率が低下することが繰り返し示されています。[ 131 ]マラリアに関しては、臨床試験の結果はまちまちで、ビタミンA治療によってマラリア熱の発生率が低下しなかった、あるいは発生率には影響しなかったものの、スライドで確認された寄生虫密度が低下し、発熱エピソードの数が減少したという結果が出ています。[ 131 ]マラリアがビタミンA欠乏症を引き起こすのか、ビタミンA欠乏症がマラリアの重症度に寄与するのか、あるいはその両方なのかという疑問が生じました。研究者らは、マラリア（およびその他の感染症）がビタミンA欠乏症に寄与する可能性のあるいくつかのメカニズムを提案した。これには、肝臓から血漿および組織へレチノールを輸送する役割を担うレチナール結合タンパク質（RBP）の合成が発熱によって減少することが含まれるが、マラリア感染が排除された後に血漿RBPまたはレチノールの一時的な低下または回復の証拠は見つからなかったと報告した。[ 131 ]
1912年、フレデリック・ゴーランド・ホプキンスは、牛乳に含まれる炭水化物、タンパク質、脂肪以外の未知の補助因子がラットの成長に必要であることを実証した。ホプキンスはこの発見により1929年にノーベル賞を受賞した。 [ 7 ] [ 132 ] 1913年までに、これらの物質の1つがウィスコンシン大学マディソン校のエルマー・マッカラムとマーガレット・デイビス、およびイェール大学のラファイエット・メンデルとトーマス・バー・オズボーンによって独立して発見された。マッカラムとデイビスはメンデルとオズボーンより3週間前に論文を提出したため、最終的に功績を認められた。両論文は、1913 年にJournal of Biological Chemistryの同じ号に掲載された。 [ 133 ]「補助因子」は 1918 年に「脂溶性」と呼ばれ、後に 1920 年に「ビタミン A」と呼ばれるようになった。1919 年に、ハリー・スティーンボック(ウィスコンシン大学マディソン校) は、黄色の植物色素 (β-カロテン) とビタミン A の関係を提唱した。1931 年に、スイスの化学者ポール・カレルは、ビタミン A の化学構造を記述した。[ 132 ]レチノイン酸とレチノールは、1946 年と 1947 年に、2 人のオランダの化学者、デイビッド・アドリアーン・ファン・ドルプとヨゼフ・フェルディナンド・アレンスによって初めて合成された。[ 134 ] [ 135 ]
第二次世界大戦中、ドイツの爆撃機はイギリスの防衛網を回避するために夜間に攻撃を行った。1939年に発明された新しい機上迎撃レーダーシステムの事実をドイツに知られないようにするため、イギリス情報省は新聞各紙に対し、イギリス空軍パイロットの夜間防衛の成功はβ-カロテンを豊富に含むニンジンを多く摂取しているおかげだという根拠のない主張を伝え、多くの人々を納得させることに成功した。[ 136 ]
1967年、ジョージ・ウォルドは眼の化学的視覚プロセスに関する研究でノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。[ 137 ]ウォルドは1935年に、眼の光受容細胞には、タンパク質オプシンと11-シス-レチナールからなる発色団であるロドプシンが含まれていることを実証した。光が当たると、11-シス-レチナールは光異性化してオールトランス-レチナールになり、シグナル伝達カスケードを介して脳に神経信号を送る。オールトランス-レチナールはオールトランス-レチノールに還元され、網膜色素上皮に戻って11-シス-レチナールにリサイクルされ、オプシンに再結合される。[ 7 ] [ 138 ]ウォルドの研究は、60年近くにわたる研究の集大成であった。 1877年、フランツ・クリスティアン・ボルは、網膜の桿体細胞の外節に光感受性色素を発見しました。この色素は光にさらされると退色/漂白しますが、光への曝露が停止すると回復します。彼は、この物質が光化学プロセスによって脳に光の印象を伝えることを示唆しました。 [ 7 ]この研究はヴィルヘルム・キューネによって引き継がれ、彼はこの色素を「視覚紫」としても知られるロドプシンと名付けました。キューネは、ロドプシンが光に非常に敏感であるため、暗い場所での視覚を可能にし、この化学分解が脳への神経インパルスを刺激することを確認しました。[ 7 ]乳脂肪には含まれるがラードには含まれない食品物質である「脂溶性ビタミンA」が特定され、夜盲症と乾性眼症を改善することがわかった後、研究は停滞しました。 1925年、フリーデリシアとホルムは、ビタミンA欠乏ラットは明るい部屋から暗い部屋に移された後、ロドプシンを再生できないことを実証した。[ 139 ]