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| エイリアス | RETN、ADSF、FIZZ3、RETN1、RSTN、XCP1、レジスチン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605565; MGI : 1888506;ホモロジーン：10703;ジーンカード：RETN; OMA :RETN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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レジスチンは脂肪組織特異的分泌因子（ADSF）またはC/EBPイプシロン制御骨髄特異的分泌システインリッチタンパク質（XCP1）としても知られ、ヒトではRETN遺伝子によってコードされる脂肪組織由来のシステインリッチペプチドホルモンです。[5]
霊長類、ブタ、イヌでは、レジスチンは免疫細胞と上皮細胞から分泌され、げっ歯類では脂肪組織から分泌されます。レジスチンプレペプチドの長さは、ヒトでは108アミノ酸残基、マウスとラットでは114アミノ酸です。分子量は約12.5 kDaです。レジスチンは脂肪由来ホルモン（サイトカインに類似）であり、その生理学的役割は、肥満や2型糖尿病（T2DM ）との関わりに関して多くの論争の的となっています。[6]
発見
レジスチンは、2001年にペンシルベニア大学医学部のミッチェル・A・ラザール博士のグループによって発見されました。 [7]レジスチンを注射されたマウスでインスリン抵抗性 が観察されたため、「レジスチン」と呼ばれました。レジスチンは、インスリン抵抗性に関与している可能性のある内分泌機能を果たすために、脂肪組織から生成され、放出されることがわかりました。
この考えは、主に、血清レジスチン濃度がいくつかのモデルシステム（ヒト、ラット、マウス）で肥満とともに増加することを実証した研究に由来しています。[7] [8] [9] [10] [11]これらの観察以来、さらなる研究により、レジスチンは炎症やエネルギー恒常性などの他の生理学的システムに関連付けられています。[12] [13] [14]
本稿では、レジスチンと炎症およびエネルギー恒常性との関連を示唆する最新の研究について論じる。レジスチンは肥満者のインスリン抵抗性にも関与していると考えられており、このテーマについては2001年にVidal-PuigとO'Rahillyがレビューし、[15]、2007年にMA Lazarがレビューした。[16]
炎症
炎症は、白血球（好中球、肥満細胞など）の蓄積と、ヒスタミン、プロスタグランジン、炎症性サイトカインなどの炎症性生体化学物質の分泌に起因する感染または刺激に対する最初の自然免疫反応です。前述のように、レジスチンも炎症反応に関与していることが最近発見されました。[17] [18] [19] [20]
レジスチンの炎症プロファイルをさらに裏付けるものとして、転写イベントを増加させ、インターロイキン-1 (IL-1)、インターロイキン-6 (IL-6)、インターロイキン-12 (IL-12)、腫瘍壊死因子-α ( TNF-α ) (これらに限定されない) を含むいくつかの炎症誘発性サイトカインの発現をNF-κB介在型 (活性化 B 細胞核因子 κ 軽鎖エンハンサー介在型) 様式で増加させることが示されています。 [21] [22]また、レジスチンは、感染部位への白血球動員に関与する走化性経路で占有されている細胞間接着分子-1 ( ICAM1 ) 、血管細胞接着分子-1 ( VCAM1 )、ケモカイン(CC モチーフ) リガンド 2 ( CCL2 )をアップレギュレーションすることも実証されています。[23]レジスチン自体はインターロイキンによってアップレギュレーションされる可能性があり、また白血球によって認識されるリポ多糖類などの微生物抗原によってもアップレギュレーションされる可能性がある[24]。総合すると、レジスチンはインスリン抵抗性に寄与すると言われているため、前述のような結果は、レジスチンが炎症とインスリン抵抗性の間のよく知られた関連性の一因である可能性があることを示唆している。[25]
したがって、レジスチンが肥満と2型糖尿病を結びつける役割を果たし、同時に炎症反応にも寄与しているのであれば、肥満およびインスリン抵抗性と関連した慢性炎症の比例的な増加が観察されるはずであると予想される。最近のデータは、肥満、インスリン抵抗性、および慢性炎症の間に正の相関関係があることを実証することによってこれが可能であることを示しており、[26] [27]これはレジスチンシグナル伝達によって部分的に誘導されると考えられている。この考えは最近、慢性腎臓病患者のレジスチンレベルの上昇が腎機能の低下および炎症と関連しているが、インスリン抵抗性とは関連していないことを示す研究によって異議を唱えられている。[28]それにもかかわらず、レジスチンと炎症反応に関しては、レジスチンは炎症誘発性サイトカインの特徴を備えており、関連するインスリン抵抗性の有無にかかわらず炎症性疾患の重要なノードとして機能する可能性があると結論付けることができる。
このアディポカインは精漿中の炎症マーカーと関連しており、精液レジスチンの濃度はインターロイキン-6（IL-6）、エラスターゼ、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などの炎症誘発性メディエーターの濃度と正の相関関係にある。炎症時にはサイトカインとROSの濃度が上昇し、男性の生殖機能に悪影響を及ぼす可能性がある。[29]ある研究では、精液レジスチンの濃度と精子の運動性および活力の間には負の相関関係があることが示された。（精液レジスチンの濃度は、白血球性精子症の場合や患者が喫煙者の場合に有意に高かった。）[30]
肥満とインスリン抵抗性
賛成の論拠
エネルギー代謝と2型糖尿病におけるレジスチンの役割について仮説されているものの多くは、レジスチンと肥満の間に強い相関関係があることを示す研究から導き出せます。その前提は、血清レジスチン濃度は脂肪の増加とともに上昇するというものです。[8] [14] [31] [32]逆に、血清レジスチン濃度は治療後の脂肪の減少とともに低下します。[33]特に、中心性肥満（ウエストラインの脂肪組織）は、血清レジスチン濃度の上昇に最も寄与する脂肪組織の領域です。[34]これは、中心性肥満とインスリン抵抗性という2つの2つの顕著な特異性の関係を考えると重要です。[9] [35]
レジスチン濃度は肥満とともに上昇するが、この上昇が脂肪蓄積の増加に伴うインスリン抵抗性の原因であるかどうかは疑問視されている。[要出典]いくつかの報告では、レジスチン濃度とインスリン抵抗性 の間には正の相関関係があることが示されている。 [36] [37] [38] [39]これは、レジスチン濃度と2型糖尿病患者の間に相関関係があるという報告によって裏付けられている。[7] [31] [40] [41]レジスチンが2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の発症に寄与しているのであれば、2型糖尿病患者の血清レジスチンを減少させるように薬剤を設計することで治療効果が得られる可能性がある。[42]
レジスチンは循環する低密度リポタンパク質（LDL）のレベルを上昇させ、動脈内のLDLの蓄積を加速させ、心臓病のリスクを高め、心血管疾患と闘うためにコレステロールを減らすために使用される主要な薬であるスタチンの有効性に悪影響を及ぼします。[43]肝臓では、レジスチンはLDLの産生を増加させ、LDL受容体を分解し、LDLを処理する能力を低下させます。
反対意見
肥満と2型糖尿病とのレジスチン関連説を支持する証拠は膨大である。[要出典]それにもかかわらず、この理論は科学界 全体からの支持を欠いており、多くの研究がそれを否定する証拠を提示している。[44] [45] [46]こうした研究では、血清レジスチン濃度が脂肪増加とともに有意に低下することが示されており、[47] [48] [49]これは、レジスチンが肥満者でダウンレギュレーションされているだけでなく、レジスチン濃度の低下が肥満と2型糖尿病との関連に寄与している可能性を示唆している。体重減少が血清レジスチン濃度の低下と一致するという考えに矛盾するデータも提示されており、そうした研究では、体重減少が血清レジスチンの顕著な増加と関連していると報告されている。[21]レジスチンが肥満と2型糖尿病を関連づけるという考えは精査中であり、脂肪細胞などの肥満の特徴だけでなく、多くの組織でレジスチンが普遍的に発現しているとの報告がある[要出典]。
この理論を支持する科学者と反対する科学者はほぼ同じ数いるが[要出典] 、レジスチンがエネルギー恒常性において不完全に定義された役割を果たしているという考えを裏付ける十分な証拠があり、また、感染部位への炎症反応を誘発するのに役立つ特性も示している。
構造
| レジスチン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | レジスチン | ||||||||
| パム | PF06954 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1rgx / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 384 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1rgx | ||||||||
| |||||||||
レジスチンの結晶構造は、その構造を構成する非共有相互作用によって結合された複数のサブユニットの珍しい構成を明らかにしています。結晶構造は、六量体を形成するジスルフィド結合からなる多量体アセンブリを示しています。各タンパク質サブユニットは、カルボキシ末端のジスルフィドに富むベータサンドイッチ「ヘッド」ドメインとアミノ末端のアルファヘリカル「テール」セグメントで構成されています。アルファヘリカルセグメントは結合して 3 本の鎖コイルを形成し、表面に露出した鎖間ジスルフィド結合がテールからテールへの六量体の形成を媒介します。レジスチンの球状ドメインには、5 つのジスルフィド結合 (Cys35-Cys88、Cys47-Cys87、Cys56-Cys73、Cys58-Cys75、および Cys62-Cys77) が含まれています。これは、ジスルフィドパターンが保存されることを示唆しています。
レジスチンおよびレジスチン様分子β (RELMß) の鎖間ジスルフィド結合は、露出時に 84.6% から 89.5% の範囲で高度に溶媒化されるという点で新規です。すべてのジスルフィド結合の平均溶媒露出は 9.9% で、1,209 の鎖間ジスルフィド結合では 16.7% です。したがって、完全なタンパク質で発見された最も高度に露出されたジスルフィド結合は、高解像度のレジスチンのジスルフィドです。
Cys6Ser レジスチン変異体は低濃度で大幅に強力であり、高濃度では野生型レジスチンよりも大きな効果がありました。この結果は、三量体間ジスルフィド結合の処理が活性化への必須ステップを反映している可能性を示唆しています。他の結果からも、Cys6Ser 変異体と野生型レジスチンの両方が主に肝臓を標的としていることが示唆されています。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるレジスチン