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| レチノール脱水素酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.1.1.105 | ||||||||
| CAS番号 | 9033-53-8 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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酵素学では、レチノール脱水素酵素（RDH）（EC 1.1.1.105）は、化学反応を触媒する酵素である。
- レチノール + NAD + レチナール + NADH + H +
場合によっては、NAD +に加えて、またはNAD +とともに、NADP + も反応の優先補因子として作用することがある。酵素の基質は、全トランスまたはシスレチノールである。2006 年までに、RDH 活性を持つ酵素が約 20 種類発見され、研究された。[1]したがって、この酵素の2 つの基質はレチノールとNAD +であり、その 3 つの生成物は、レチナール、NADH ( NADP +が補因子の場合は NADPH )、およびH +である。[1]
この酵素は酸化還元酵素のファミリーに属し、特にNAD +またはNADP +を受容体として供与体のCH-OH基に作用する酵素です。この酵素クラスの系統名はレチノール:NAD +酸化還元酵素です。一般的に使用される他の名前には、レチノール（ビタミンA1）脱水素酵素、MDR、ミクロソームレチノール脱水素酵素、オールトランスレチノール脱水素酵素、レチナール還元酵素、レチネン還元酵素などがあります。この酵素はレチノール代謝に関与しています。[2]文献では、レチノール脱水素酵素を、クラスIVアルコール脱水素酵素（ADH4）などのレチノールを一般に酸化する酵素として言及することがあります。これは、ヒトアルコール脱水素酵素（ADH）ファミリーの中で最も効率的なレチノール 酸化であると報告されています。[3] [4]
構造
最も重要な RDH の 1 つである 11-シス-レチノール脱水素酵素は、11-シスレチナールアルデヒド (高等動物で最も一般的な視覚色素) の形成を触媒します。この酵素は主に網膜色素上皮( RPE ) で発現し、短鎖脱水素酵素( SDR ) /還元酵素スーパーファミリーの一部です。膜貫通酵素は、2 つの疎水性鎖によって膜に固定されています。11-シス-レチノール脱水素酵素の触媒ドメインは内腔区画に限定されており、区画化されたプロセスに由来することを示唆しています。11-シス-レチノール脱水素酵素は、 RPE細胞の滑面小胞体にも主に関連しています。 [7] 32kDaの膜タンパク質（p32）は、 NAD +補因子の存在下で立体特異的な11-シス-レチノール脱水素酵素として作用することがわかっており、p32は視覚色素としてよく見られる11-シス-レチナールの生合成を触媒します。[8]
レチノール脱水素酵素をコードするRDH12遺伝子は、広く研究されているレチノール脱水素酵素遺伝子の一つで、短鎖アルコール脱水素酵素および還元酵素のスーパーファミリーの一部である。RDH12は主に神経網膜で発現し、360アミノ酸ペプチドをコードする7つのエクソンから構成される。[9]
亜鉛分子は補因子NADのリガンド補因子として機能します。レチノールはこれら2つの補因子の間の領域で酵素と相互作用します。[6]
しかし、視覚サイクル中のレチノール脱水素酵素がすべて同定されているわけではなく、ミクロソーム短鎖脱水素酵素/還元酵素と細胞質中鎖アルコール脱水素酵素という2つの大きなRDHおよびRDH様産生クラス間の重複した発現と活性冗長性のために、科学者にとって依然として課題が残っています。[10]
ウシでは、レチノール脱水素酵素は網膜桿体外節の一部として存在し、膜から分離することが困難である。そのストークス半径は、ルブロール12A9混合ミセル中で8.5 nmである。[11]
関数
レチノイド脱水素酵素/還元酵素（酸化還元酵素）は、レチノール脱水素酵素を含め、視覚サイクルにおける重要な酸化還元反応を触媒し、ビタミンAを桿体と錐体の光受容体の発色団である11-シスレチナールに変換する。桿体と錐体のRDHは異なるが関連しており、同じ反応を触媒できると考えられている。RDH12は、視覚サイクルの回復期に退色した光色素から放出される全トランスレチナールを還元する主要な酵素である。RDH12酵素は、シスまたはトランスレチノイド異性体を基質として使用でき、脱水素酵素（レチノールからレチナール）と還元酵素（レチナールからレチノール）の両方として機能することもできる。 [12] [13]
レチノールからレチナールへの変換は、レチノイン酸生合成における律速段階です。脊椎動物では、レチノイン酸は核受容体シグナル伝達経路を制御するリガンドであり、成長と発達、上皮維持に関与しているため、がんやニキビの治療に使用できます。ヒトでは、ADH4は他のADHよりも少なくとも10倍高いV max /K mを示します。[4]
一部のレチノール脱水素酵素は眼外組織に存在し、例えばヒトレチノール脱水素酵素-4（RoDH-4）は肝臓や皮膚でレチノールと1-シス-レチノールをさまざまなアルデヒドに変換します。また、13-シス-レチノイン酸（イソトレチノイン）、3,4-ジデヒドロレチノイン酸、3,4-ジデヒドロレチノールは、酵素の3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素酸化活性の競合阻害剤として作用できることもわかっています。これは、ロアキュテイン（アキュテイン）の有効成分であるイソトレチノインが皮脂腺を抑制し、重度のニキビ治療に使用できる理由を説明できる可能性があります。[15]
疾患の関連性
ミクロソーム11-シス-レチノール脱水素酵素（RDH5）をコードする遺伝子rdh5のミスセンス変異は、網膜白斑の蓄積、錐体および桿体の光色素再生の遅れによって引き起こされる静止性夜盲症、および高齢者錐体ジストロフィーなどの症状を伴う白点眼眼底を引き起こします。[1] [16]
レチノール脱水素酵素をコードするrdh12遺伝子の少なくとも20の変異は、重度で早期発症の常染色体劣性網膜ジストロフィー（arRD）やレーバー先天性黒内障などの疾患に関連している可能性がある。患者は子供の頃から錐体と桿体の機能不全に苦しみ、成人になると法的失明を発症する。これは、RDH12が視覚サイクルで中心的な役割を果たしている可能性があり、有望な治療標的になり得ることを示唆している。[9] [12] RDH12変異体における分解の加速の可能性のあるメカニズムは、細胞質ユビキチンリガーゼによるポリユビキチン化とそれに続くプロテオソームによる分解である。その構造異常が前述の分解の加速を引き起こす。[17]
参考文献
- ^ abc Lidén M, Eriksson U (2006年5月). 「レチノール代謝の理解：レチノール脱水素酵素の構造と機能」J. Biol. Chem . 281 (19): 13001–4. doi : 10.1074/jbc.R500027200 . PMID 16428379.
- ^ Koen AL, Shaw CR (1966). 「網膜と肝臓のレチノールおよびアルコール脱水素酵素」. Biochim. Biophys. Acta . 128 (1): 48–54. doi :10.1016/0926-6593(66)90140-8. PMID 5972368.
- ^ Satre MA、Zgombić-Knight M、Duester G (1994 年 6 月)。「ADH7 遺伝子から決定されたヒトクラス IV アルコール脱水素酵素 (レチノール脱水素酵素) の完全な構造」。J . Biol. Chem . 269 (22): 15606–12。doi : 10.1016 / S0021-9258 (17)40724-1。PMID 8195208。
- ^ ab Chou CF、Lai CL、Chang YC、Duester G、Yin SJ (2002年7月)。「レチノール脱水素酵素として機能するヒトクラスIVアルコール脱水素酵素の運動メカニズム」。J . Biol. Chem . 277 (28): 25209–16. doi : 10.1074/jbc.M201947200 . PMID 11997393。
- ^ ab Xie PT、 Hurley TD（1999年12月）。「メチオニン141はヒトシグマシグマアルコール脱水素酵素における4-メチルピラゾールの結合に直接影響を与える」。Protein Sci . 8（12）：2639–44。doi ：10.1110/ps.8.12.2639。PMC 2144219。PMID 10631979。
- ^ ab "RCSB PDB-101".
- ^ Simon A、Romert A、Gustafson AL、McCaffery JM、Eriksson U (1999 年 2 月)。「網膜色素上皮における 11- cisレチノール脱水素酵素の細胞内局在と膜トポロジーは、11 -cisレチナールアルデヒドの区画化された合成を示唆している」。J . Cell Sci . 112 (4): 549–58. doi :10.1242/jcs.112.4.549. PMID 9914166。
- ^ Simon A、Hellman U、Wernstedt C、Eriksson U (1995 年 1 月)。「網膜色素上皮特異的 11-シス レチノール脱水素酵素は短鎖アルコール脱水素酵素ファミリーに属する」。J . Biol. Chem . 270 (3): 1107–12. doi : 10.1074/jbc.270.3.1107 . PMID 7836368。
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- ^ Nicotra C, Livrea MA (1982年10月). 「ウシ網膜桿体外節由来のレチノール脱水素酵素。可溶化酵素の運動メカニズム」。J . Biol. Chem . 257 (19): 11836–41. doi : 10.1016/S0021-9258(18)33840-7 . PMID 6749847.
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- ^ Maeda A, Maeda T, Imanishi Y, et al. (2005年5月). 「生体内レチノイドサイクルにおける光受容体特異的レチノール脱水素酵素の役割」. J. Biol. Chem . 280 (19): 18822–32. doi : 10.1074/jbc.M501757200 . PMC 1283069. PMID 15755727 .
- ^ 「upload.wikimedia.org」より。
- ^ Karlsson T、Vahlquist A、Kedishvili N、Törmä H (2003 年 3 月)。「13-シス-レチノイン酸はレチノール脱水素酵素 RoDH-4 による 3 α-ヒドロキシステロイドの酸化を競合的に阻害する: 皮脂腺における抗アンドロゲン効果のメカニズム?」Biochem. Biophys. Res. Commun . 303 (1): 273–8. doi :10.1016/S0006-291X(03)00332-2. PMID 12646198。
- ^ Yamamoto H, Simon A, Eriksson U, Harris E, Berson EL, Dryja TP (1999年6月). 「11-シスレチノール脱水素酵素をコードする遺伝子の変異が暗順応の遅延と白点眼眼底を引き起こす」Nat. Genet . 22 (2): 188–91. doi :10.1038/9707. PMID 10369264.
- ^ Lee SA、Belyaeva OV、Kedishvili NY (2010 年 2 月)。「ミクロソームレチノール脱水素酵素 12 (RDH12) の疾患関連変異体は、変異体特異的な速度で分解される」。FEBS Lett . 584 (3): 507–10. doi :10.1016/j.febslet.2009.12.009. PMC 2812597. PMID 20006610 。
