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酵素学において、レチナール脱水素酵素（レチナールデヒドロゲナーゼ、 RALDHとも呼ばれる）は、レチナールをレチノイン酸に変換する化学反応を触媒する。この酵素は酸化還元酵素ファミリーに属し、特にアルデヒドまたはオキソドナー基に作用し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）またはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP +）をアクセプター基とするクラスに属し、系統名はレチナール：NAD +酸化還元酵素である。この酵素はレチノール代謝に関与する。この酵素が触媒する反応の概略図は以下のとおりである。
レチナール脱水素酵素は、同一ユニットの四量体であり、二量体の二量体から構成されています。 [ 1 ]レチナール脱水素酵素モノマーは、ヌクレオチド結合ドメイン、四量体化ドメイン、および触媒ドメインの3つのドメインから構成されています。二量体は、互いに交差する上下半分を形成する二量体からなる「X」としてイメージできます。興味深いことに、レチナール脱水素酵素のヌクレオチド結合ドメインは、ロスマンフォールドに通常の6本ではなく5本のβストランドを含んでいます。[ 2 ]これは、多くのアルデヒド脱水素酵素で保存されているようです。四量体化ドメインは「X」に沿って赤道方向に位置し、ヌクレオチド結合領域は「X」の先端にあります。四量体化ドメインの近くには、基質が重要な触媒領域にアクセスできる深さ12Åのトンネルがあります。[ 1 ]触媒ドメインのC末端付近の残基は、他のアルデヒド脱水素酵素において特異性を付与することがわかっている。多くのアルデヒド脱水素酵素に共通するのは触媒システインであり、これは構造が解明されている網膜脱水素酵素の1つであるALDH1A2（別名RALDH2）に存在することがわかっている。[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]
網膜脱水素酵素は、アルデヒド脱水素酵素と呼ばれるより大きなファミリーのサブセットです。特に、ALDH1A サブファミリーの 3 つの酵素、ALDH1A1 (別名 RALDH1)、ALDH1A2 (別名 RALDH2)、およびALDH1A3 (別名 RALDH3) は、網膜に優先的に作用することが知られています。ヒトでは少なくとも 19 種類のアルデヒド脱水素酵素が見つかっていますが、その多く ( ALDH2など) は網膜に対する親和性が低いです。[ 5 ]酵素の活性部位への入口トンネルのサイズが、ALDH1A1 で観察される網膜を基質とする特異性をもたらしているようです。 ALDH1A1では入口トンネルの溶媒アクセス可能な直径は150Å3なので、比較的大きなレチナールを収容できますが、ALDH2では溶媒アクセス可能な直径はわずか20Å3なので、レチナールへのアクセスは制限されますが、アセトアルデヒドは十分に収容できます。[ 6 ]
網膜脱水素酵素の提案されているメカニズムは、活性部位の重要なシステイン残基が網膜のアルデヒド基を攻撃してチオヘミアセタール中間体を形成することから始まります。[ 3 ]次に、酵素によってヒドリドシフトが促進され、NADHとチオエステル中間体が形成されます。このヒドリドシフトは、網膜脱水素酵素のサブセット（クラス3）で立体特異的であることが示されています。 [ 7 ]次に、チオエステル中間体は、活性部位の近くにあるグルタミン酸残基によって求核性が高められた水分子によって攻撃されます。 [ 8 ]活性部位の近くにあるグルタミン酸残基が反応中に一般塩基として作用するのか、それともより限定的で、触媒システインを脱プロトン化してシステインをより求核性にするだけなのかについては、議論があります。[ 8 ]速度論的研究により、この反応はまずNAD +が結合し、続いてレチナールが結合し、レチナールが触媒的に分解されてレチノイン酸になり、レチノイン酸が放出され、最後にNADHが放出されるという順序通りの経路をたどることが示され、このメカニズムが支持されている。[ 9 ]
網膜脱水素酵素の調節戦略の一部は、生体内での調節がしばらくの間謎のままであった後、ようやく明らかになりつつありますが、現在の調節に関する研究の多くは、直接的なタンパク質調節ではなく、遺伝子発現の調節に焦点を当てています。[ 6 ] 腸管の樹状細胞は、網膜脱水素酵素の活性を介して免疫寛容の調節に役立ちます。これらの細胞での発現は、 TNF受容体4-1-BBによって駆動される可能性があります。[ 10 ]また、ヒトに見られる特定の網膜脱水素酵素、網膜短鎖脱水素酵素/還元酵素（retSDR1）の発現は、腫瘍抑制タンパク質p53およびp63によって増加することが示されており、retSDR1が腫瘍予防活性を持つ可能性があることを示唆しています。[ 11 ]網膜脱水素酵素タイプ1および2遺伝子の発現は、コレステロールまたはコレステロール誘導体の添加によって増強されます。[ 12 ]ジスルフィラムは、アルデヒド脱水素酵素の活性を阻害することにより、アルコール依存症患者のアルデヒド脱水素酵素活性を人工的に調節するために使用される薬剤ですが、網膜脱水素酵素に特異的ではありません。 [ 13 ]ニトロフェン、4-ビフェニルカルボン酸、ビスジアミン、SB-210661などの他の外因性分子も網膜脱水素酵素活性を阻害することがわかっています。[ 14 ]
レチナール脱水素酵素は、細胞シグナル伝達経路で作用するレチノイン酸の生合成において重要な役割を果たします。レチノイン酸は、核内に拡散し、レチノイン酸受容体を介して遺伝子標的に直接結合するという点で、他の細胞シグナル伝達分子とは異なります。[ 15 ] このレチノイン酸シグナル伝達経路は、脊索動物にのみレチナール脱水素酵素が存在することから示唆されるように、脊索動物に特有のものであるようです。 [ 16 ]レチノイン酸シグナル伝達は、神経発生、心臓発生、前肢芽発生、前腸発生、眼発生などの発生過程を制御しているようです。レチノイン酸シグナル伝達は、成体の神経細胞および上皮細胞型の維持にも重要です。[ 17 ]レチノイン酸は、まずアルコール脱水素酵素によってレチノール（ビタミンA）をレチナールに酸化することによって、生物体内で生成されます。次に、レチナール脱水素酵素がレチナールをレチノイン酸に酸化します。ビタミンAからのレチノイン酸の生成は厳密に制御されなければなりません。なぜなら、レチノイン酸とビタミンAのレベルが高いと毒性作用を引き起こす可能性があり、ビタミンA欠乏症は発達上の問題を引き起こすからです。[ 18 ] [ 19 ]これは、先に述べた多くの転写調節戦略の根拠となります。
網膜脱水素酵素にはさまざまなアイソフォームが存在し、発生中の胚内でそのタイプが異なって発現するため、発生において重要な役割を果たします。網膜脱水素酵素タイプ2（ALDH1A2またはRALDH2）は、発生中のレチノイン酸形成の大部分を触媒しますが、すべてではありません。ALDH1A2は妊娠中期の発生に不可欠であり、神経、心臓、肺、前肢の発生を促進します。また、妊娠中期のある期間には、すべてのレチノイン酸形成に関与しています。[ 20 ]発生が進むにつれて、網膜脱水素酵素タイプ1（ALDH1A1またはRALDH1）は網膜の背側窩で活性を開始し、網膜脱水素酵素タイプ3（ALDH1A3またはRALDH3）は嗅覚窩、腹側網膜、尿路で活性になります。ALDH1A2遺伝子ノックアウトは、脳が正常に発達できないため、マウスの発生期に致命的となる。[ 21 ] ALDH1A3遺伝子ノックアウトは、鼻腔が適切に発達せず閉塞するため、マウスの出生時に致命的となる。 [ 22 ] ALDH1A1ノックアウトは致命的ではなく、興味深いことに、レチノイド非依存的な方法でマウスの食事誘発性肥満に対する保護効果を示すことが示されている。[ 23 ]
