ダウンレギュレーションとアップレギュレーション

生化学において、生物の遺伝子発現と遺伝子産物の産生の調節という生物学的文脈では、ダウンレギュレーションとは、細胞が外部刺激に応じてRNAやタンパク質などの細胞成分の産生と量を減少させるプロセスである。細胞成分の量を増加させる補完的なプロセスはアップレギュレーションと呼ばれる。^{[ 1 ]}

ダウンレギュレーションの一例として、ホルモンや神経伝達物質などの分子による特定の受容体の活性化が増加すると、細胞内でその受容体の発現が減少することが挙げられます。これにより、細胞のその分子に対する感受性が低下します。これは、局所的に作用する（負のフィードバック）メカニズムの一例です。

上方制御の一例として、ダイオキシンなどの異種分子に曝露された肝細胞の反応が挙げられる。このような状況では、細胞はシトクロムP450酵素の産生を増加させ、その結果、ダイオキシン分子の分解が促進される。

RNAやタンパク質のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションは、エピジェネティックな変化によっても生じる可能性がある。このようなエピジェネティックな変化によって、RNAやタンパク質の発現が外部刺激に反応しなくなることがある。これは、例えば薬物依存や癌の進行時に起こる。

すべての生細胞は、細胞膜の外側から発せられる信号を受け取り処理する能力を持っています。これは、細胞表面の細胞膜に埋め込まれた受容体と呼ばれるタンパク質を介して行われます。このような信号が受容体と相互作用すると、細胞は分裂、死滅、物質の生成、細胞への物質の出入りなど、何らかの行動を起こすように指示されます。細胞が化学的なメッセージに反応できるかどうかは、そのメッセージに対応する受容体の存在に依存します。メッセージに対応する受容体が多いほど、細胞はそのメッセージに反応しやすくなります。

受容体は細胞のDNAに記された指令に基づいて生成（発現）され、信号が弱いときは増加（アップレギュレーション）し、信号が強いときは減少（ダウンレギュレーション）する。また、細胞にとって不要になった受容体を分解するシステムを調節することによっても、受容体のレベルは上下に制御される。

受容体のダウンレギュレーションは、受容体が内因性メディエーターまたは外因性薬剤由来の過剰なリガンドに慢性的に曝露された場合にも起こり得る。これは、リガンド誘導性の脱感作または受容体の内在化をもたらす。これは通常、動物ホルモン受容体で見られる現象である。一方、受容体のアップレギュレーションは、特に拮抗薬への反復曝露後、またはリガンドの長期欠乏後に、細胞の過感作を引き起こす可能性がある。

一部の受容体作動薬はそれぞれの受容体のダウンレギュレーションを引き起こす一方、ほとんどの受容体拮抗薬はそれぞれの受容体を一時的にアップレギュレーションします。これらの変化によって生じる不均衡は、薬剤の長期使用を中止した際に離脱症状を引き起こすことがよくあります。

毒素やホルモンへの反応として、アップレギュレーションやダウンレギュレーションが起こることもあります。妊娠中のアップレギュレーションの例としては、子宮内の細胞がオキシトシンに対してより敏感になるホルモンが挙げられます。

血中のインスリンホルモン濃度の上昇は、関連する受容体のダウンレギュレーションを引き起こします。 ^{[ 2 ]}インスリンが細胞表面の受容体に結合すると、ホルモン受容体複合体はエンドサイトーシスを受け、その後細胞内リソソーム酵素によって攻撃されます。^{[ 3 ]}インスリン分子の細胞内への取り込みは、ホルモンの分解経路を提供するとともに、細胞表面で結合可能な部位の数を調節します。^{[ 4 ]}血漿濃度が高い場合、ホルモン結合の増加によってもたらされる受容体の細胞内への取り込みと分解の速度が加速されるため、インスリンの表面受容体の数は徐々に減少します。^{[ 5 ]}小胞体内での新規受容体の合成速度と細胞膜への挿入速度は、受容体の破壊速度に追いつきません。時間の経過とともに、インスリンに対する標的細胞受容体のこの自己誘導的な喪失は、標的細胞の高濃度のホルモンに対する感受性を低下させます。^{[ 5 ]}

このプロセスは、2型糖尿病患者の肝細胞などの標的細胞上のインスリン受容体部位によって示されます。^{[ 6 ]}個人の血糖値が高いため、膵臓のβ細胞（ランゲルハンス島）は、需要を満たし、血液を恒常性レベルに戻すために、通常よりも多くのインスリンを放出する必要があります。^{[ 7 ]}血中インスリン濃度のほぼ一定の上昇は、血糖値の上昇に合わせようとする努力の結果であり、これにより肝細胞上の受容体部位がダウンレギュレーションされ、インスリン受容体の数が減少し、このホルモンに対する感受性が低下することで被験者の抵抗性が高まります。肝臓のインスリン感受性も低下します。これは、血糖値が高い場合でも肝臓で糖新生が継続していることからわかります。これは、成人発症糖尿病につながる、より一般的なインスリン抵抗性のプロセスです。 ^{[ 8 ]}

別の例としては、尿崩症が挙げられます。尿崩症では、腎臓がアルギニンバソプレシンに対して感受性を失います。

家族ベース、養子縁組、双生児研究により、薬物乱用依存症に対する脆弱性には強い（50%）遺伝的要素があることが示されています。^{[ 9 ]}

特に遺伝的に脆弱な個人では、青年期または成人期に乱用薬物に繰り返し曝露されると、エピジェネティックな変化を介して特定の遺伝子やマイクロRNAの発現の安定的なダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションを誘発することにより、依存症を引き起こします。^{[ 10 ]}このようなダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションは、側坐核などの脳の報酬領域で発生することが示されています。^{[ 10 ]}

DNA損傷は、がんの主な根本原因であると考えられています。^{[ 11 ]} DNA損傷は、DNA修復中のエラーによりエピジェネティックな変化を増加させることもあります。 ^{[ 12 ] [ 13 ]}このような突然変異やエピジェネティックな変化は、がんを引き起こす可能性があります（悪性新生物を参照）。^{[ 12 ] [ 13 ]}修復されたDNA遺伝子のエピジェネティックなダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションががんの進行の中心となる可能性についての研究は、2000年以降定期的に行われています。^{[ 14 ]}

DNA修復遺伝子MGMTのエピジェネティックなダウンレギュレーションは、膀胱癌の93%、^{[ 15 ]}胃癌の88%、甲状腺癌の74%、大腸癌の40 ～ 90%、脳癌の50%で発生しています。同様に、LIG4のエピジェネティックなダウンレギュレーションは大腸癌の82%で発生し、NEIL1のエピジェネティックなダウンレギュレーションは頭頸部癌の62% 、非小細胞肺癌の42%で発生しています。

DNA修復遺伝子PARP1とFEN1のエピジェネティックなアップレギュレーションは、多くの癌で発生しています（癌における転写の調節を参照）。PARP1とFEN1は、エラーを起こしやすく変異を誘発するDNA修復経路であるマイクロホモロジー媒介末端結合において必須の遺伝子です。この経路がアップレギュレーションされると、それが引き起こす過剰な変異が癌につながる可能性があります。PARP1は、チロシンキナーゼ活性化白血病^{[ 16 ] 、神経芽腫[ 17 ]}、精巣およびその他の胚細胞腫瘍^{[ 18 ]} 、およびユーイング肉腫^{[ 19} ]で過剰発現しています。FEN1は、乳癌、前立腺癌、胃癌、神経芽腫、膵臓癌、肺癌の大部分でアップレギュレーションされています^{[ 20 ] 。}

• 遺伝子発現の調節
• 転写調節
• エンハンサー（遺伝子）

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における規制緩和