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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | デラムシクラン |
| ATCコード |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 20 H 31 N O |
| モル質量 | 301.474 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
デラムシクラン（EGIS-3886 ）は、様々なタイプの不安障害を治療するための非ベンゾジアゼピン系抗不安薬です。[1]デラムシクランは、新しい化学構造と標的を有するため、現在市販されている抗不安薬に代わるユニークな薬です。5 -HT 2A受容体の拮抗薬として、[2] 5-HT 2C受容体の逆作動薬として、[3] GABA再取り込み阻害剤として作用します。[4] 2つのセロトニン受容体はGタンパク質共役受容体であり、主要な興奮性セロトニン受容体の2つのタイプです。それらの興奮は、不安と気分に関係しています。[5]デラムシクランは、他の薬物の代謝におけるCYP3A4活性には影響しませんが、 [6] CYP2D6の弱い阻害剤です。[7]いくつかの研究では、この薬はドーパミンD2受容体に対して中程度の親和性を持ち、ドーパミンD1受容体に対しては低い親和性を持つことも示されています。[8]ベンゾジアゼピン系薬剤には鎮静作用と筋弛緩作用の副作用があるため、研究者は抗不安薬としてベンゾジアゼピン系薬剤の代替品を探しています。[9] [10]
商業史
デラムシクランは、ハンガリーのブダペストにある EGIS Pharmaceuticals Ltd によって発見されました。2000 年に EGIS は、デラムシクランのさらなる開発、登録、販売の独占権を Orion Pharma に譲渡する契約を結びました。前臨床、フェーズ I、フェーズ II の試験は成功し、2002 年の第 3 四半期まで、同社とその投資家にとって有望に見えました。 [11]フェーズ I の研究では、デラムシクランの副作用はほとんどないかまったくないことが示されています。[8] [12] [13] [14]フェーズ II の研究では、副作用はほとんどないかまったくなく、ハミルトン不安評価スケールで60 mg の毎日の投与量に統計的に有意な改善が見られましたが、10 mg または 30 mg の毎日の投与量には反応がありませんでした。[10]最後に、2003 年 2 月、プラセボ グループと比較して臨床的に有意でない結果が出たため、フェーズ III の試験中にデラムシクランの全般性不安障害(GAD) に対する使用の開発が中止されました。[11]
薬物動態
血液脳関門を容易に通過できるデラムシクランの薬物動態を調べる臨床試験がいくつか行われています。[2] [15]全体的に、デラムシクランは、経口投与で1日3～150 mg、1日2回投与で10～60 mgの範囲で、ヒトにおいて線形薬物動態を示すことが研究で示されています。 [8]さらに、経口投与を錠剤またはカプセルの形で投与した場合、吸収、分布、代謝、または排泄に違いは見つかりませんでした。[13]
デラムシクランは消化管から急速に吸収されます。研究によると、この薬剤は投与後20分以内に血漿中に検出されます。[13]デラムシクランのTmaxは2～4時間で、投与量による影響を受けません。[8] [14]この時のCmaxは約140 ng/mLです。[ 8]典型的なPTF（ピークトラフ変動）は4週間の投与で70～80%で、投与量による影響を受けません。[8] [14]デラムシクランの経口錠は平均36%のバイオアベイラビリティをもたらし、 [8]これは経口投与に十分な値であり、より侵襲的な経路の必要性を回避できると考えられています。[16]
デラムシクランの薬物動態は、ラット、マウス、ウサギ、イヌでも研究されている。ラットとウサギは薬物の代謝速度が最も速く、イヌはデラムシクランの非線形薬物動態を示す唯一の動物である。[9]ラット 肝細胞における第 I 相代謝はヒトのものと十分に類似しているため、ラットはデラムシクランのヒト代謝の予測モデルとして使用できる。[9]ラットでは、Tmax は 10 mg/kg の単回投与後 0.5 時間であり、デラムシクランの半減期は約 3.5～5.5 時間である。[17]予想どおり、デラムシクランは静脈内投与で最高血漿濃度に達し、次に腹腔内投与、そして経口投与で最低血漿濃度に達する。[17]
デラムシクランの消失半減期を評価した研究では、T1/2は20～32時間の範囲であることが示されています。[13] [18]消失半減期は投与量とともに増加するようです。[14]デラムシクランの蓄積についてはいくつかの証拠がありますが、議論の余地があります。[8] [14]
代謝
薬物の薬理学、毒性、動物モデルの予測可能性をよりよく理解するには、薬物の代謝経路を理解することが重要です。ヒトの代謝経路は完全には明らかではありませんが、デラムシクランの分解では特定の反応が起こることが示されています。たとえば、デラムシクランは分子の複数の位置で側鎖の修飾と酸化を受けます。 [9] 側鎖反応により、フェニルボルネオールとデラムシクランの活性代謝物であるN-デスメチルデラムシクランが形成されます。[9] 分子の酸化により、多くのヒドロキシ、カルボキシ、N-オキシド誘導体が生成されます。[9]
食品との相互作用
薬物の薬物動態にとって、吸着中の食物との相互作用も重要です。これは、必要な投与量に影響するからです。デラムシクランは酸に不安定な化合物です。酸に不安定な化合物は酸性環境では分解されやすいため、食物の存在による胃の pH の低下は、デラムシクランの生物学的利用能に悪影響を及ぼす可能性があります。食物の有無がデラムシクランの吸着に与える影響を調査した臨床研究では、食物と一緒に投与すると、デラムシクランの生物学的利用能が統計的に有意に増加しますが、臨床的には重要ではありません。これは、デラムシクランの臨界不安定点は pH 2 と比較的低いためです。食物の存在は、デラムシクランの消失半減期(T1/2) や平均滞留時間(MRT) に影響しません。[12]
安全性と副作用
すべての臨床試験で、デラムシクランは0.2～150 mgの用量でヒトに忍容性があることが示されています。[13]報告された副作用はすべて軽度から中程度で、最も一般的な副作用は頭痛とめまいでした。どの臨床試験でも重篤な副作用は報告されておらず、用量依存的な副作用は見つかりませんでした。[13]試験参加者は、肝酵素活性の有意な上昇は示さず[8] 、心電図[8] 、 収縮期血圧、拡張期血圧、HDLコレステロール、またはLDLコレステロール値に変化はありませんでした。[14]デラムシクランのもう1つの利点は、他の抗不安薬のように長期試験後に離脱症状が現れないことです。
参照
- チアガビン、別のGABA再取り込み阻害剤
参考文献
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