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| アダール | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | ADAR、ADAR1、ADAR2、ADAR3、ADARB1、ADARB2、ADAR1p150、ADAR1p110、IFI-4、DSH、P136、アデノシンデアミナーゼRNA特異的、DRADA、IFI4、AGS6、G1P1、K88DSRBP、DSRAD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 146920; MGI : 1889575;ホモロジーン: 9281;ジーンカード：ADAR; OMA :ADAR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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二本鎖RNA特異的アデノシンデアミナーゼ 酵素ファミリーは、ADARファミリー遺伝子によってコードされています。[5] ADARは、 RNAに作用するアデノシンデアミナーゼの略です。[6] [7]この記事では、ADARタンパク質に焦点を当てています。この記事では、このファミリー内のすべてのタンパク質の進化の歴史、構造、機能、メカニズム、重要性について詳しく説明します。[5]
ADAR酵素は二本鎖RNA（dsRNA）に結合し、脱アミノ化によってアデノシンをイノシン（ヒポキサンチン）に変換します。[8] ADARタンパク質は転写後に作用し、RNAのヌクレオチド含有量を変更します。 [9] RNA中のアデノシンからイノシン（AからI）への変換は、通常のA：Uペアリングを破壊し、RNAを不安定にします。イノシンは構造的にグアニン（G）に類似しており、イノシンとシトシン（I：C）の結合につながります。[10]イノシンは通常、翻訳中にグアノシンを模倣しますが、ウラシル、シトシン、アデノシンにも結合できますが、好ましくありません。
コドンの変化はRNA編集から生じ、タンパク質のコード配列とその機能の変化につながる可能性がある。[11]編集部位のほとんどは、非翻訳領域（UTR）、Alu要素、長鎖散在核要素（LINE）などのRNAの非コード領域に見られる。 [12]コドンの変化は代替転写スプライスバリアントを生じさせる可能性がある。ADARは、編集とは無関係な方法でトランスクリプトームに 影響を与え、おそらく他のRNA結合タンパク質を妨害する。[9]
この遺伝子の変異は、HIV、麻疹、黒色腫などいくつかの疾患と関連している。最近の研究では、RNA編集と筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経系疾患との関連が示唆されている。ADARに関連する非定型RNA編集は、統合失調症、てんかん、自殺傾向のあるうつ病などの精神疾患とも相関している可能性がある。[13]
発見
ADAR酵素とその関連遺伝子は、1987年にブレンダ・バスとハロルド・ウェイントラブによる研究の結果として偶然発見されました。[14]これらの研究者は、アフリカツメガエルの胚の発生に重要な役割を果たす遺伝子を特定するために、アンチセンスRNA阻害を使用していました。アフリカツメガエルの卵母細胞に関する以前の研究は成功していました。しかし、バスとウェイントラブがアフリカツメガエルの胚に同一のプロトコルを適用したとき、彼らは胚の発生遺伝子を特定できませんでした。この方法がうまくいかなかった理由を解明するために、彼らは卵母細胞と胚の両方で二重鎖RNAを比較し始めました。これにより、彼らは胚内のRNA:RNAハイブリッドを変性させる、発生的に制御された活動を発見しました。
1988年、リチャード・ワグナーらはアフリカツメガエルの胚で起こる活性をさらに研究した。[15]彼らは、プロテイナーゼ処理後に活性が消失したことから、RNAの巻き戻しの原因はタンパク質であると判定した。このタンパク質はdsRNAに特異的で、 ATPを必要としない。このタンパク質のdsRNAに対する活性は、dsRNAを再ハイブリダイゼーションのポイントを超えて修飾するが、完全に変性させることはないことが明らかになった。最終的に、研究者らは、この巻き戻しはアデノシン残基のイノシンへの脱アミノ化によるものであると判定した。この修飾により、イノシンとウリジンの塩基対の不一致が生じ、dsRNAの不安定化と巻き戻しにつながる。
進化と機能
ADARは最も一般的なRNA編集形態の1つであり、選択的活性と非選択的活性の両方を有する。[16] ADARは、細胞がイノシンをグアノシンと解釈するため、遺伝子産物の出力を変更および制御することができる。ADARは小さなRNA分子の機能性を変えることができる。最近、ADARは、その編集能力またはRNA結合機能により、スプライシングおよびcircRNA生合成の調節因子としても発見された。 [17] [18] [19] ADARは、すべての真核生物に存在する重要なタンパク質であるADAT（tRNAに作用するアデノシンデアミナーゼ）から、後生動物時代の初期にdsRNA結合ドメインの追加によって進化したと考えられている。これは、クラウン後生動物につながる系統で発生した可能性が高い。重複したADAT遺伝子が、少なくとも1つの二本鎖RNA結合をコードする別の遺伝子に結合されたとき。ADARファミリーの遺伝子は、その存在の歴史を通じて大部分が保存されてきました。これは、現代の門の大部分に存在することと合わせて、RNA編集が後生動物の遺伝子の制御に不可欠であることを示しています。ADARは、植物、菌類、襟鞭毛藻類などのさまざまな非後生動物真核生物では発見されていません。
ADARには2つの機能があると示唆されています。無害な非ゲノムコード化タンパク質の生成を誘導してプロテオームの多様性を高めることと、重要な翻訳部位を保護することです。従来の考えでは、その主な役割は転写産物の多様性を高め、タンパク質の変異を拡大し、タンパク質の進化を促進することです。[5]
ADAR酵素の形態
哺乳類には、ADAR（ADAR1）、 ADARB1（ADAR2）、ADARB2 （ADAR3）の3種類のADAR酵素が存在します。[5]
ADAR (ADAR1) および ADAR2 (ADARB1)
ADAR 1 と 2 は、どちらも体のさまざまな組織内に存在します。これらの 2 つの ADAR 形式は触媒活性があることもわかっており、反応の触媒として使用できます。両方の形式は、タンパク質の発現パターン構造も似ており、基質として二本鎖 RNA 構造を必要とします。[11] ただし、編集活性は異なり、ADAR 1 と 2 はどちらも R/G 部位で GluR-B pre-mRNA を編集できますが、ADAR2 だけが Q/R 部位を変更できます。[20] ADAR1 には、ADAR1p150 と ADARp110 という 2 つのアイソフォームがあることがわかっています。ADAR1p110 は通常核内に存在しますが、ADAR1p150 は核と細胞質の間を行き来し、主に細胞質に存在します。
ADAR3 (ADARB2)
ADAR 3は、脳組織内にのみ存在するという点で、他の2つのADARとは異なります。また、触媒活性に関しては不活性であると考えられています。[11] ADAR3はマウスの記憶と学習に関連していることが判明しており、神経系で重要な役割を果たしていることを示しています。in vitro研究では、ADAR3がADAR1と2の調節に役割を果たしている可能性も示されています。[21]
触媒活性
生化学反応
ADARはアデノシンからイノシンへの加水分解脱アミノ化反応を触媒します。 [8]活性化水分子は、炭素6アミン基との求核置換反応でアデノシンと反応します。水和中間体は短時間存在し、その後アミン基はアンモニアイオンとして離脱します。
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ADARによるアデノシンからイノシンへの変換
アクティブサイト
ヒトでは、ADAR酵素は2～3個のアミノ末端dsRNA結合ドメイン（dsRBD）と1個のカルボキシ末端触媒デアミナーゼドメインを有する。[22] dsRBDには、保存されたα-β-β-β-α構成がある。[11] ADAR1には、 ZαおよびZβとして知られるZ-DNA結合領域が2つ含まれる。 [23] [24] ADAR2およびADAR3には、アルギニンに富む一本鎖RNA（ssRNA）結合ドメインがある。ADAR2の結晶構造は解明されている。[22]酵素活性部位には、水と水素結合するグルタミン酸残基（E396）がある。ヒスチジン（H394）と2つのシステイン残基（C451およびC516）は、亜鉛イオンと配位する。亜鉛は水分子を活性化し、求核加水分解脱アミノ化を起こす。触媒コア内にはイノシトールヘキサキスリン酸(IP6)があり、アルギニンとリジン残基を安定化します。
二量化
哺乳類では、AからIへの変換にはADAR1とADAR2のホモ二量体化が必要であるが、ADAR3は必要ではない。 [11]生体内研究では、RNA結合が二量体化に必要かどうかは決定的ではない。ADARファミリー変異体を用いた研究では、変異体はdsRNAに結合できないが、二量体化は可能であることが示されており、タンパク質間相互作用に基づいて結合する可能性があることを示唆している。[11] [25]
病気における役割
エカルディ・グティエール症候群および両側線条体壊死/ジストニア
ADAR1は、変異するとエカルディ・グティエール症候群に寄与することが多い複数の遺伝子の1つです。[26] エカルディ・グティエール症候群は、主に皮膚と脳に影響を与える遺伝性炎症性疾患であり、脳脊髄液中のIFN-αレベルが高いことが特徴です。[27]この炎症は、ウイルス感染と戦うために活性化されるようなインターフェロン誘導性遺伝子の誤った活性化によって引き起こされます。ADAR1の変異と機能喪失は、二本鎖RNA（dsRNA）の不安定化を防ぎます。[28]このdsRNAの蓄積は、ウイルス感染がなくてもIFN産生を刺激し、炎症反応と自己免疫反応を引き起こします。[29]ノックアウトマウスの表現型は、Z-DNAとZ-RNAに見られる左巻き二本鎖構造に特異的に結合するZαドメインを含むADAR1のp150フォームによって救済されるが、このドメインを欠くp110アイソフォームでは救済されない。[30]ヒトでは、ZαドメインのP193A変異は、エカルディ・グティエール症候群[26]と、両側線条体壊死/ジストニアに見られるより重篤な表現型の原因である。[31]これらの発見は、左巻きZ-DNA構造の生物学的役割を確立した。[32]
筋萎縮性側索硬化症（ALS）
運動ニューロンにおいて、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の最も確固としたマーカーはTAR DNA結合タンパク質（TDP-43）である。TDP-43のダウンレギュレーションによりRNA編集が失敗すると、ADAR2酵素を欠く運動ニューロンは制御されない発現をし、異常に透過性のあるCa 2+チャネルにつながる。ADAR2ノックアウトマウスはALS表現型の類似性の兆候を示す。現在、研究者らはADAR2の発現を正常化することによる分子標的療法を開発している。[33]
癌
(ADAR) 誘導性の A から I への RNA 編集は、危険なアミノ酸変異を引き起こす可能性があります。mRNA の編集は通常、ミスセンス変異をもたらし、翻訳の開始領域と終了領域に変化をもたらします。しかし、重要なアミノ酸の変化が発生し、いくつかの細胞プロセスの機能の変化につながる可能性があります。アミノ酸の変化は、二次、三次、四次構造のタンパク質構造の変化につながる可能性があります。研究者は、環状 RNA 前駆体で高レベルの腫瘍遺伝性の A から I への編集を観察し、ADAR と癌の関係を直接確認しました。腫瘍関連の RNA 編集部位のリストは、こちらでご覧いただけます。[34]
肝細胞癌
肝細胞癌（HCC）患者の研究では、ADAR1の上方制御とADAR2の下方制御の傾向が示されています。結果は、不規則な制御がHCCで見られるAからIへの編集パターンの乱れの原因であり、ADAR1はこの文脈で癌遺伝子として機能し、ADAR2は腫瘍抑制活性を持っていることを示唆しています。[35] ADAR発現の不均衡は、遺伝子のタンパク質コード領域におけるAからIへの遷移の頻度を変え、病気を引き起こす変異タンパク質をもたらす可能性があります。ADAR1とADAR2の調節不全は、予後マーカーとして使用できる可能性があります。
悪性黒色腫
研究によると、ADAR1の喪失はメラノーマの増殖と転移に寄与することが示されています。ADAR酵素はマイクロRNAに作用し、その生合成、安定性、および/または結合ターゲットに影響を及ぼす可能性があります。[36] ADAR1はcAMP応答要素結合タンパク質（CREB）によってダウンレギュレーションされ、miRNAに作用する能力が制限される可能性があります。[37]その一例は、ADAR1によって編集されるmiR-455-5pです。ADARがCREBによってダウンレギュレーションされると、編集されていないmiR-455-5pはCPEB1と呼ばれる腫瘍抑制タンパク質をダウンレギュレーションし、生体内モデルでメラノーマの進行に寄与します。
対称性遺伝性色素異常症（DSH1）
ADAR1のGly1007Arg変異やその他の短縮型は、DSH1のいくつかの症例の原因として示唆されている。[38]これは手足の色素沈着を特徴とする疾患であり、日本人と中国人の家族に発生する可能性がある。
HIV
ADAR1タンパク質の発現レベルはHIV感染中に上昇することが示されており、HIVゲノムのAからGへの変異を引き起こし、複製を阻害することが示唆されている。[39] ADAR1によるHIVゲノムの変異は、場合によっては、薬剤耐性に寄与する可能性のある有益なウイルス変異につながる可能性がある。
[37]
ウイルスの活動
抗ウィルス薬
ADAR1はインターフェロン（IFN）誘導性タンパク質（病原体やウイルスに反応して細胞から放出されるタンパク質）であり、細胞の免疫経路を補助することができます。HCVレプリコン、リンパ性脈絡髄膜炎（LCMV ） 、ポリオーマウイルスの排除に効果があることが証明されています。[40] [41]
プロウイルス
ADAR1 は他の状況ではプロウイルスです。ADAR1 の A から I への編集は、麻疹ウイルス[42] [41] [43]インフルエンザウイルス[44]リンパ性脈絡髄膜炎ウイルス[45]ポリオーマウイルス[46]デルタ肝炎ウイルス[47] C 型肝炎ウイルス[48]など、多くのウイルスで発見されています。ADAR1 は他のウイルスでも確認されていますが、広範囲に研究されているのはごく少数です。麻疹ウイルスの研究では、ADAR1 が RNA 編集と dsRNA 活性化プロテインキナーゼ ( PKR ) の阻害という 2 つの異なるメカニズムを通じてウイルスの複製を促進することが示されています。[40] [41]具体的には、ウイルスは dsRNA 依存性および抗ウイルス経路を選択的に抑制することで、ADAR1 を正の複製因子として使用していると考えられています。[49]
参照
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さらに読む
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外部リンク
- Symmetrica Hereditaria 1 の染色異常症に関する OMIM エントリ
- UCSC ゲノム ブラウザにおける ADAR ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける ADAR ヒト遺伝子の詳細。
