長く点在する核要素

長鎖散在核エレメント（LINE）^[1]（長鎖散在ヌクレオチドエレメント^[2]または長鎖散在エレメント^{[3]としても知られる）は、多くの}真核生物のゲノムに広く分布する非LTR（長末端反復配列）レトロトランスポゾンのグループである。^[4]^{[5] LINEは、}mRNAへの転写を開始するための内部Pol IIプロモーターを含み、1つまたは2つのタンパク質、ORF1およびORF2をコードしている。^{[6] ORF1内に存在する機能ドメインはLINE間で大きく異なるが、多くの場合RNA/DNA結合活性を示す。ORF2はレトロトランスポジションを成功させるために不可欠であり、}逆転写酵素とエンドヌクレアーゼ活性の両方を持つタンパク質をコードしている。^[7]

LINEはヒトゲノムの中で最も豊富な転移因子であり^[8]、配列の約20.7%がLINE由来であることが確認されています。ヒトに見られる唯一の活性なLINE系統はLINE -1クラスに属し、L1Hと呼ばれています。^[9]ヒトゲノムには、推定100,000の短縮型LINE-1要素と4,000の完全長LINE-1要素が含まれています。^[10]ランダムな突然変異の蓄積により、多くのLINEの配列は、転写も翻訳もされなくなるほど退化しています。LINE DNA配列の比較は、ゲノム内のトランスポゾン挿入の日付を特定するために使用できます。

発見の歴史

約6.4kbの長さのLINE由来配列の最初の記述は、1980年にJ. Adamsらによって発表されました。^[11]

LINEの分類

構造的特徴と必須タンパク質ORF2pの系統発生に基づいて、LINEはR2、RanI、L1、RTE、I、Jockeyと呼ばれる6つの主要なグループに分けられます。これらのグループはさらに少なくとも28の系統に細分化できます。^[12]

植物ゲノムでは、これまでL1およびRTE系統のLINEのみが報告されている。^[13]^[14]^[15] L1要素がいくつかのサブ系統に多様化するのに対し、RTE型LINEは高度に保存されており、多くの場合単一のファミリーを構成している。^[16]^[17]

真菌では、Tad、L1、CRE、Deceiver、Inkcapのような要素が同定されており、^[18] Tadのような要素は真菌のゲノムにのみ出現します。^[19]

すべての LINE は少なくとも 1 つのタンパク質 ORF2 をコードします。このタンパク質にはRT とエンドヌクレアーゼ (EN) ドメイン (N 末端APEまたは C 末端RLE、まれに両方) が含まれます。リボヌクレアーゼ Hドメインが存在することもあります。進化の過程で古くから存在する R2 および RTE スーパーファミリーを除き、LINE は通常 ORF1 という別のタンパク質をコードします。このタンパク質にはGag ナックル、L1 のような RRM ( InterPro : IPR035300 )、エステラーゼなどが含まれる場合があります。植物、真菌、昆虫では LINE エレメントはLTR レトロトランスポゾンに比べて比較的まれですが、脊椎動物、特に哺乳類では優勢で、ゲノムの約 20% を占めます。^[12]^{: 図 1}

L1要素

LINE -1/L1要素は、今日でもヒトゲノム中で活性な要素の一つであり、メガバットを除く全ての獣類哺乳類^[20]^[21]に見られる。^[22]

その他の要素

L2およびL3要素の残骸はヒトゲノム中に見つかっている。^[23] L2およびL3要素はおよそ2億～3億年前に活動していたと推定されている。獣人ゲノム内に見つかっているL2要素は古いため、隣接する標的部位の重複がない。^[24] L2（およびL3）要素はCR1系統、ジョッキーと同じグループに属している。^[25]

入射

人間の場合

最初のヒトゲノム草案では、ヒトゲノムに占める LINE 要素の割合は 21%、コピー数は 850,000 とされていた。このうち、L1、L2、L3 要素はそれぞれ 516,000、315,000、37,000 コピーを占めていた。増殖にL1要素に依存する非自律的なSINE要素は、ヒトゲノムの 13% を占め、コピー数は約 150 万である。^[23]これらはおそらく RTE ファミリーの LINE に由来している。^[26]最近の推定によると、典型的なヒトゲノムには平均 100 個の可動性を持つ L1 要素が含まれているが、かなりのばらつきがあり、一部の個人はより多くの活性 L1 要素を含む可能性があり、これらの個人は L1 誘発性突然変異を起こしやすい。^[27]

統合失調症患者の脳でもL1コピー数の増加が見られ、LINE要素がいくつかの神経疾患に関与している可能性があることを示唆している。 ^[28]

伝搬

LINE 要素は、いわゆるターゲットプライミング逆転写機構 (TPRT) によって伝播します。これは、カイコBombyx moriのR2要素で初めて説明されました。

ORF2（および存在する場合はORF1）タンパク質は、主にコードするmRNAとシスで会合し、リボ核タンパク質（RNP）複合体を形成します。これは、おそらく2つのORF2と未知の数のORF1三量体で構成されています。^[29]複合体は核に輸送され、そこでORF2エンドヌクレアーゼドメインがDNAを開きます（哺乳類のTTAAAAヘキサヌクレオチドモチーフ^[30]）。したがって、3'OH基が解放され、逆転写酵素がLINE RNA転写物の逆転写をプライミングします。逆転写後、ターゲット鎖が切断され、新しく作成されたcDNAが組み込まれます^[31]

新しい挿入により短い標的部位重複 (TSD) が生じ、新しい挿入の大部分は 5' 末端が著しく切断され (ヒトでの平均挿入サイズは 900bp)、反転していることも少なくありません (Szak ら、2002 年)。5'UTR が欠落しているため、新しい挿入のほとんどは機能しません。

LINE活動の規制

宿主細胞は、例えばエピジェネティックサイレンシングを通じてL1レトロトランスポジション活性を制御することが示されている。例えば、L1配列由来の小さな干渉RNAのRNA干渉（RNAi）メカニズムは、 L1レトロトランスポジションの抑制を引き起こす可能性がある。^[32]

植物ゲノムでは、LINEのエピジェネティックな修飾は、近くの遺伝子の発現の変化や表現型の変化につながる可能性があります。アブラヤシのゲノムでは、カルマ型LINEのメチル化が、この植物のソマクローナルな「マントル」変異体の基礎となり、大幅な収量減少を引き起こします。^[33]

ヒトAPOBEC3CによるLINE-1要素の制限が報告されており、これはA3CとORF1pの相互作用によるもので、逆転写酵素の活性に影響を与えます。^[34]

病気との関連

L1 が原因となる疾患の歴史的な例としては、挿入変異によって引き起こされる血友病 A が挙げられます。^[35]レトロエレメント挿入によって引き起こされる疾患は、ある種の癌や神経疾患など、約 100 例知られています。^{[36]上皮細胞癌 (}癌)では、 L1 の動員と腫瘍形成の相関が報告されています。 ^[37] LINES の低メチル化は、染色体不安定性および遺伝子発現の変化と関連しており^[38]、さまざまな組織タイプのさまざまな癌細胞タイプで発見されています。^[39]^[38] MET オンコ遺伝子に位置する特定の L1 の低メチル化は、膀胱癌の腫瘍形成と関連しています。^[40]交代勤務睡眠障害^[41]は、夜間の光への曝露により、 L1 誘発性ゲノム不安定性を軽減することが示されているホルモンであるメラトニンが減少するため、癌リスクの増加と関連しています。^[42]

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