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| エイリアス | IAPP、DAP、IAP、膵島アミロイドポリペプチド | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：147940; MGI : 96382;ホモロジーン: 36024;ジーンカード：IAPP; OMA :IAPP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アミリン、または膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）は、37残基のペプチドホルモンです。[5]膵臓β細胞からインスリンと約100：1（インスリン：アミリン）の比率で 共分泌されます。アミリンは、胃内容排出を遅らせ、満腹感を促進し、食後の血糖値の急上昇を防ぐことで、血糖調節の役割を果たします。
IAPPは89残基のコード配列から処理される。 プロ膵島アミロイドポリペプチド（プロIAPP、プロアミリン、プロ膵島タンパク質）は膵臓ベータ細胞（β細胞）で67アミノ酸、7404ダルトンのプロペプチドとして生成され、プロテアーゼ切断などの翻訳後修飾を受けてアミリンを生成する。[6]
合成
ProIAPP は 67 個のアミノ酸から構成され、 89 個のアミノ酸のコード配列の翻訳後に急速に切断される22 個のアミノ酸のシグナル ペプチドが続きます。ヒトの配列 ( N 末端からC 末端まで) は次のとおりです。
(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. [6] [7]シグナルペプチドは、タンパク質の翻訳および小胞体への輸送中に除去されます。小胞体内に入ると、システイン残基番号2と7の間にジスルフィド結合が形成されます。[8]分泌経路の後半では、前駆体は追加のタンパク質分解および翻訳後修飾を受けます（ ^で表示） 。プロタンパク質変換酵素2 （PC2）酵素によってN末端から11アミノ酸が除去され、プロタンパク質変換酵素1/3（PC1/3）によってproIAPP分子のC末端から16アミノ酸が除去されます。[9] C末端ではカルボキシペプチダーゼEが末端のリジンとアルギニン残基を除去する。[10]この切断によって生じた末端グリシンアミノ酸により、ペプチジルグリシンα-アミド化モノオキシゲナーゼ（PAM）酵素がアミン基を付加する。これにより、前駆体タンパク質プロIAPPから生物学的に活性なIAPPへの変換が完了する（IAPP配列：KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY）。[6]
規制
IAPPとインスリンはともに膵臓β細胞によって産生されるため、β細胞機能障害（脂肪毒性と糖毒性による）はインスリンとIAPPの産生と放出の両方に影響を与える。[11]
インスリンとIAPPは、共通の調節プロモーターモチーフを共有しているため、同様の因子によって調節されています。[12] IAPPプロモーターは、腫瘍壊死因子アルファ[13]や脂肪酸[ 14] など、インスリンに影響を与えない刺激によっても活性化されます。2型糖尿病の特徴の1つはインスリン抵抗性です。これは、体がインスリンを効果的に利用できず、インスリン産生が増加する状態です。プロインスリンとプロIAPPは共分泌されるため、プロIAPPの産生も増加します。IAPPの調節についてはほとんどわかっていませんが、インスリンとの関連は、インスリンに影響を与える調節メカニズムがIAPPにも影響を与えることを示しています。したがって、血糖値はプロIAPP合成の調節に重要な役割を果たしています。
関数
アミリンは内分泌 膵臓の一部として機能し、血糖コントロールに貢献します。ペプチドは膵島から血液循環に分泌され、腎臓のペプチダーゼによって除去されます。尿中には存在しません。
アミリンの代謝機能は、血漿中の栄養素 [特にグルコース] の出現を抑制することがよく知られています。[15]そのため、食事に反応して膵臓のベータ細胞からインスリンとともに分泌され、インスリンの相乗効果を発揮します。全体的な効果は、食後の血中グルコースの出現速度 (Ra) を遅くすることです。これは、胃内容排出の協調的な減速、消化液分泌の抑制 [胃酸、膵酵素、胆汁排出]、および結果としての食物摂取量の減少によって達成されます。血中への新しいグルコースの出現は、糖新生ホルモンであるグルカゴンの分泌を阻害することによって減少します。これらの作用は、主に脳幹のグルコース感受性部位である最後野を介して行われますが、低血糖時には無効になる場合があります。これらは総合的にインスリンの総需要を減らします。[16]
アミリンは、関連ペプチドであるカルシトニンやカルシトニン遺伝子関連ペプチドとともに骨代謝にも作用します。[15]
げっ歯類のアミリンノックアウトでは、食物摂取後に食欲が正常に減少しない。[要出典]多くの神経ペプチドと同様に、アミリンがアミド化ペプチドであるため、食欲に影響を及ぼすと考えられている。
構造
ヒト型のIAPPは、アミノ酸配列KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYを持ち、システイン残基2と7の間にジスルフィド結合がある。アミド化されたC末端とジスルフィド結合は、両方ともアミリンの完全な生物学的活性に必要である。[8] IAPPは、 in vitroでアミロイド線維を 形成することができる。線維化反応において、初期の前線維構造は、β細胞およびインスローマ細胞培養に対して極めて有毒である。[8]後期のアミロイド線維構造も、細胞培養に対して何らかの細胞毒性作用を有するようである。研究により、線維は最終生成物であり、一般にアミロイドタンパク質/ペプチドの中で最も有毒な形態であるとは限らないことが示されている。非線維形成ペプチド（ヒトアミリンの1〜19残基）は、全長ペプチドと同様に有毒であるが、ラットアミリンの対応するセグメントは有毒ではない。[17] [18] [19]固体NMR分光法によっても、ヒトアミリンのフラグメント20-29が膜を断片化することが実証されています。[20]ラットとマウスには6つの置換（そのうち3つは位置25、28、29のプロリン置換）があり、アミロイド線維の形成を防ぐと考えられていますが、in vitroでのアミロイド線維形成の傾向からわかるように、完全には防げません。[21] [22]ラットIAPPは、トランスジェニックげっ歯類で過剰発現した場合、β細胞に対して無毒です。
歴史
アミリン沈着が糖尿病と関連付けられる以前、科学者は既に1901年に、糖尿病の一部の症例で見られる「膵島硝子化」という現象について記述していた。[23] [24]この現象の徹底的な研究は、ずっと後になってから可能になった。1986年、インスリン産生腫瘍からの凝集体の分離に成功し、IAP（インスリンAミロイドペプチド）と呼ばれるタンパク質が特徴付けられ、糖尿病患者の膵臓からアミロイドが分離されたが、分離された物質は完全な特徴付けには不十分であった。[25]これは、1986年からの研究の継続である2つの研究チームによってわずか1年後に達成された。[26] [27]
臨床的意義
プロIAPPは2型糖尿病および膵島β細胞の喪失に関連している。[28]プロIAPPの凝集によって開始される 膵島アミロイド形成は、膵島β細胞の進行性喪失に寄与している可能性がある。プロIAPPは、IAPPが凝集してアミロイドを形成することを可能にする最初の顆粒を形成し、それがβ細胞の アミロイド誘発性アポトーシスにつながる可能性があると考えられている。
IAPPはインスリンと共分泌されます。2型糖尿病のインスリン抵抗性により、インスリン産生の需要が高まり、プロインスリンが分泌されます。[29] プロIAPPも同時に分泌されますが、これらの前駆体分子をそれぞれインスリンとIAPPに変換する酵素は、高レベルの分泌に追いつくことができず、最終的にプロIAPPが蓄積することになります。
特に、N末端切断部位で起こるプロIAPPのプロセシング障害は、アミロイド形成の重要な要因である。[29]プロIAPPの翻訳後修飾はカルボキシ末端とアミノ末端の両方で起こるが、アミノ末端のプロセシングは分泌経路の後の段階で起こる。これが、分泌の需要が高い条件下ではプロセシング障害の影響を受けやすい理由の1つである可能性がある。[10] したがって、2型糖尿病の条件（高血糖濃度とインスリンおよびIAPPの分泌需要の増加）は、プロIAPPのN末端プロセシング障害につながる可能性がある。プロセシングされていないプロIAPPは、 IAPPが蓄積してアミロイドを形成する核として機能する可能性がある。[30]
アミロイド形成は、膵島β細胞におけるアポトーシス、つまりプログラム細胞死の主要な媒介因子である可能性がある。[30]最初に、プロIAPPは細胞内の分泌小胞内に凝集する。プロIAPPは種子として機能し、成熟したIAPPを小胞内に集め、細胞内アミロイドを形成する。小胞が放出されると、アミロイドは細胞外でさらに多くのIAPPを集めながら成長する。全体的な影響は、β細胞へのイオンの流入によって開始されるアポトーシスカスケードである。
要約すると、プロIAPPのN末端プロセシング障害は、アミロイド形成とβ細胞死を引き起こす重要な要因です。これらのアミロイド沈着は、 2型糖尿病の膵臓の病理学的特徴です。しかし、アミロイド形成が2型糖尿病に関与しているのか、それとも単に2型糖尿病の結果なのかはまだ不明です。[29] それでも、アミロイド形成により2型糖尿病患者のβ細胞の働きが減少することは明らかです。これは、プロIAPPプロセシングの修復がβ細胞死の予防に役立つ可能性があることを示唆しており、2型糖尿病の潜在的な治療法として希望を与えています。
膵島アミロイドポリペプチド（IAPP、またはアミリン）に由来するアミロイド沈着物は、 2型糖尿病患者またはインスリノーマ癌患者の膵島でよく見られる。アミリンと2型糖尿病の発症との関連は以前から知られているが[要出典]、原因としての直接的な役割を確立することは困難であった。いくつかの研究では、アミリンはアルツハイマー病に関連するβアミロイド（Abeta）と同様に、インスリン産生β細胞でアポトーシス細胞死を誘発する可能性があり、この影響は2型糖尿病の発症に関連している可能性があると示唆されている。[31]
2008 年の研究では、食事誘発性肥満ラットにレプチンとアミリンを併用すると、視床下部のレプチン感受性が回復し、体重減少に相乗効果があることが報告されました。 [32]しかし、臨床試験では、以前に完了した臨床試験でメトレレプチンの服用患者 2 名で、抗体活性に関する問題が見つかり、メトレレプチンの体重減少効果が中和された可能性があるため、2011 年にフェーズ 2 で研究が中止されました。この研究では、ヒトホルモン レプチンの一種であるメトレレプチンと、アミリンの糖尿病薬 Symlin であるプラムリンチドを 1 つの肥満治療薬に組み合わせました。[33] プロテオミクス研究では、ヒトアミリンがベータアミロイド(Abeta) と共通の毒性ターゲットを共有していることが示され、2 型糖尿病とアルツハイマー病が共通の毒性メカニズムを共有していることが示唆されました。[34]
薬理学
25、26、29位にプロリン置換されたヒトアミリンの合成類似体、すなわちプラムリンチド（商品名シムリン）は、 1型糖尿病と2型糖尿病の両方の成人患者への使用が2005年に承認されました。インスリンとプラムリンチドは別々に、しかし食前に両方を注射することで、食後の血糖値の変動をコントロールします。[35]
アミリンはインスリン分解酵素によって部分的に分解される。[36] [37]アミリンのもう一つの長時間作用型類似体は、ノボ ノルディスク社が開発中のカグリリンチド（現在、セマグルチドと配合した週1回の皮下注射剤で、提案ブランド名カグリセマで第3相試験中）で、II型糖尿病および肥満の治療薬として使用されている。
受容体
アミリンが高親和性で結合する受容体複合体は少なくとも3つあるようです。3つの複合体はすべて、カルシトニン受容体を核として、さらに3つの受容体活性修飾タンパク質（RAMP1、RAMP2、RAMP3 ）のいずれか1つを含んでいます。[38]
参照
- カルボキシペプチダーゼE
- 膵島
- ペプチジルグリシンα-アミド化モノオキシゲナーゼ（PAM）
- プラムリンタイド
- プロタンパク質転換酵素1/3（PC1/3）
- プロタンパク質転換酵素2（PC2）
- 2型糖尿病
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)にあるアミリン
- 「アミリン核形成部位」。PDB エントリ 1KUW。RCSBタンパク質データバンク。doi :10.2210/pdb1kuw/pdb。2008 年 4 月 16 日時点のオリジナルからアーカイブ。2008 年 5 月28日閲覧。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト DAP ゲノムの位置と DAP 遺伝子の詳細ページ。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト IAPP ゲノムの位置と IAPP 遺伝子の詳細ページ。