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| エイリアス | FOXP3、AIID、DIETER、IPEX、JM2、PIDX、XPID、フォークヘッドボックスP3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：300292; MGI : 1891436;ホモロジーン: 8516;ジーンカード：FOXP3; OMA :FOXP3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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FOXP3（フォークヘッドボックスP3）は、スカーフィンとしても知られ、免疫系の反応に関与するタンパク質です。 [5] FOXタンパク質ファミリーのメンバーであるFOXP3は、制御性T細胞の開発と機能における制御経路のマスターレギュレーターとして機能するようです。[6] [7] [8]制御性T細胞は一般的に免疫反応を抑えます。がんでは、制御性T細胞の活動が過剰になると、免疫系ががん細胞を破壊できなくなります。自己免疫疾患では、制御性T細胞の活動が不足すると、他の自己免疫細胞が体自身の組織を攻撃する可能性があります。[9] [10]
正確な制御メカニズムはまだ確立されていないが、FOXタンパク質はフォークヘッド/ウィングドヘリックスファミリーの転写制御因子に属し、転写中に同様のDNA結合相互作用を介して制御を及ぼすと推定されている。制御性T細胞モデルシステムでは、FOXP3転写因子は制御性T細胞機能に関与する遺伝子のプロモーターを占有し、T細胞受容体の刺激後に重要な遺伝子の転写を阻害する可能性がある。[11]
構造
ヒトFOXP3遺伝子には11のコーディングエクソンが含まれています。エクソン-イントロン境界はマウスとヒトの遺伝子のコーディング領域全体で同一です。ゲノム配列解析により、FOXP3遺伝子はX染色体のp腕（具体的にはX p 11.23）にマッピングされます。[5] [12]
生理
Foxp3は、天然T制御細胞（nTreg 、 T細胞の系統）と適応型/誘導型T制御細胞（a/iTreg）の特異的マーカーであり、CD25やCD4 5RBなどの他のより特異的でないマーカーによっても識別されます。[6] [7] [8]動物実験では、Foxp3を発現するTregは免疫寛容、特に自己寛容の伝達に重要です。 [13]
Foxp3陽性T細胞の誘導または投与は、動物実験において、糖尿病、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、甲状腺炎、腎疾患のモデルにおいて（自己免疫）疾患の重症度を著しく軽減した。[14]移植片対宿主病の治療に制御性T細胞を使用したヒト試験では有効性が示された。[15] [16]
さらなる研究により、T細胞は当初考えられていたよりも本質的に可塑性が高いことが示されています。[17] [18] [19]これは、患者に移植された制御性T細胞が、制御細胞ではなく炎症誘発性のTヘルパー17（Th17）細胞に変化する可能性があるため、治療での制御性T細胞の使用はリスクがある可能性があることを意味します。 [17] Th17細胞は炎症誘発性であり、a/iTregと同様の環境で生成されます。[17] Th17細胞はTGF-βとIL-6（またはIL-21）の影響下で生成されますが、a/iTregはTGF-βのみの影響下で生成されるため、炎症誘発性のシナリオと制御誘発性のシナリオの違いは、単一のインターロイキンの存在です。IL-6とIL-21のどちらが決定的なシグナル分子であるかは、免疫学の研究室で議論されています。[要出典] Foxp3は、制御性T細胞（T regまたはCD4 +細胞）を制御する主要な転写因子である。[20] CD4 +細胞は、細菌やウイルスなどの外来侵入者から動物を保護する役割を担う白血球である。[20]この遺伝子の機能障害は、X連鎖自己免疫免疫不全症候群としても知られるIPEX症候群（IPEX）や多くの癌を引き起こす可能性がある。[21] CD4 +細胞は厳密に制御されており、活性化して適切に機能するためにはSTAT -5やAhRなどの複数の転写因子を必要とするが、Foxp3はT reg系統のマスター制御因子として特定されている。[20] Foxp3は、脱アセチル化酵素やヒストンアセチル化酵素などの制御因子 が作用するかどうかに応じて、転写活性化因子または抑制因子として機能する。 [20] Foxp3遺伝子はナイーブT細胞をTreg細胞に変換することも知られており、Treg細胞は生体内および生体外で抑制能力を発揮し、Foxp3が抑制媒介分子の発現を調節できることを示唆している。[20] Foxp3の遺伝子標的を明らかにすることは、 Treg細胞の抑制能力を理解する上で非常に重要である可能性がある。
病態生理学
ヒトの疾患では、制御性T細胞、特にFoxp3を発現するT細胞の数の変化が、多くの病状で見られる。例えば、腫瘍のある患者は、局所的にFoxp3陽性T細胞が過剰で、これが癌細胞の形成を抑制する体の能力を阻害する。[22]逆に、全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患の患者は、Foxp3陽性細胞の相対的な機能不全を示す。[23] Foxp3遺伝子は、IPEX症候群（免疫調節異常、多腺性内分泌障害、腸管障害、X連鎖性）でも変異している。[24] [25] IPEXの患者の多くは、FOXP3のDNA結合フォークヘッドドメインに変異がある。[26]
マウスでは、Foxp3 変異 (フォークヘッドドメインを欠くタンパク質をもたらすフレームシフト変異) が「Scurfy」の原因であり、これは X 連鎖劣性マウス変異体で、生後 16 ～ 25 日でヘミ接合体の雄が死亡する。 [5]これらのマウスでは、 CD 4 + T リンパ球の過剰増殖、広範囲の多臓器浸潤、および多数のサイトカインの上昇がみられる。この表現型は、 CTLA-4、TGF-β 、ヒト疾患 IPEXの発現が欠如しているマウス、またはマウスの Foxp3 遺伝子の欠失 (「scurfy マウス」) に類似している。scurfy マウスで観察される病理は、CD4 + T 細胞活性を適切に制御できないことから生じるようである。Foxp3 遺伝子を過剰発現するマウスでは、T 細胞がより少なく観察される。残りの T 細胞は、胸腺の発達は正常に見えるものの、増殖および細胞溶解反応が乏しく、インターロイキン-2 の産生も乏しい。組織学的分析では、末梢リンパ器官、特にリンパ節に適切な数の細胞が不足していることが示されています。[要出典]
がんにおける役割
Foxp3 は制御性 T 細胞の分化に役割を果たしているほか、複数の証拠から、Foxp3 が癌の発生に重要な役割を果たしていることが明らかになっています。
Foxp3 発現のダウンレギュレーションは、乳がん、前立腺がん、卵巣がんの患者から採取した腫瘍標本で報告されており、Foxp3 が潜在的な腫瘍抑制遺伝子であることを示しています。Foxp3 の発現は、膵臓がん、黒色腫、肝臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、子宮頸がんなど、その他のがん種から採取した腫瘍標本でも検出されました。ただし、これらの報告では、対応する正常組織は分析されておらず、そのため、Foxp3 がこれらの腫瘍において腫瘍形成促進分子であるか、腫瘍形成抑制分子であるかは不明のままでした。[引用が必要]
2 種類の機能的証拠は、Foxp3 が癌の発達において腫瘍抑制転写因子として働くことを強く支持している。第一に、Foxp3 は乳癌細胞と前立腺癌細胞において HER2、Skp2、SATB1、MYC 癌遺伝子の発現を抑制し、腫瘍抑制遺伝子 P21 と LATS2 の発現を誘導する。第二に、黒色腫、[要出典]神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞株における Foxp3 の過剰発現は、in vitro および in vivo で著しい成長阻害効果を誘導する。ただし、この仮説は今後の研究でさらに調査する必要がある。[要出典]
Foxp3は、CD39やCD8などの他の抗腫瘍酵素のリクルーターである。[21] CD39の過剰発現は、黒色腫、白血病、膵臓がん、大腸がん、卵巣がんなどの複数のがんの患者で発見されている。[21]この過剰発現は腫瘍細胞を保護し、「脱出期」を作り出すことを可能にしている可能性がある。[21]癌性腫瘍の「脱出期」とは、腫瘍が急速に増殖し、細胞外マトリックスから独立して独自の免疫抑制腫瘍微小環境を作り出すことで臨床的に見えなくなる段階である。[21]癌細胞が「脱出期」に達すると、免疫系を完全に回避できるようになり、免疫原性が低下して臨床的に検出されにくくなり、癌が進行して体中に広がる可能性がある。一部の癌患者では、変異したCD4 +細胞の数が多いことも知られている。これらの変異細胞は、大量のTGF-βと IL- 10 (それぞれ形質転換成長因子βと抑制性サイトカイン) を産生し、免疫系へのシグナルを抑制して腫瘍の脱出を可能にします。[21]そのため、 Foxp3 多型 (rs3761548) は、Treg細胞の活性とIL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節性サイトカインの分泌に影響を与えることで、胃がんなどのがんの発生に寄与している可能性があります。[27]ある実験では、15 mer の合成ペプチド P60 が Foxp3 の機能能力を阻害することができました。 P60 は細胞内に侵入し、次に Foxp3 に結合して、 Foxp3 が核に移行する能力を妨げます。[28]このため、 Foxp3 は転写因子NF -κB とNFAT を適切に抑制できなくなりました。どちらもDNAの転写、サイトカイン産生、細胞生存を制御するタンパク質複合体です。[28]これにより、細胞のアポトーシス能力が阻害され、細胞周期が停止し、影響を受けた癌細胞が生き残り、増殖する可能性があります。
自己免疫
Foxp3制御経路の変異または破壊は、自己免疫性甲状腺炎や1型糖尿病などの臓器特異的な自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。 [ 29]これらの変異は胸腺内で発達する胸腺細胞に影響を及ぼします。Foxp3によって制御されるこれらの胸腺細胞は、胸腺形成中に胸腺によって成熟したTreg細胞に変換されます。[29]自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）の患者は、胸腺形成プロセスに影響を及ぼし、胸腺内でTreg細胞の適切な発達を妨げるFoxp3変異を持っていることがわかりました。[ 29]これらの機能不全のTreg細胞は、その転写因子によって効率的に制御されていないため、健康な細胞を攻撃し、これらの臓器特異的な自己免疫疾患を引き起こします。 Foxp3 が自己免疫系の恒常性維持を助けるもう一つの方法は、抑制を媒介する分子の発現を調節することです。例えば、Foxp3 は細胞外アデノシンの細胞質への移行を促進することができます。[30]これは、腫瘍抑制に不可欠な律速酵素CD39 をリクルートしてATP をADPに加水分解し、さまざまな細胞集団の免疫抑制を調節することによって行われます。[30]
参照
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外部リンク
- IPEX症候群に関するGeneReviews/NIH/NCBI/UWエントリー
- FOXP3+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)