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グランザイムは、細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞内の細胞質顆粒から放出されるセリンプロテアーゼです。標的細胞にプログラム細胞死（アポトーシス）を誘導し、癌化した細胞やウイルスまたは細菌に感染した細胞を除去します。[ 1 ]グランザイムは細菌も殺し[ 2 ] 、ウイルスの複製を阻害します。NK細胞およびT細胞では、グランザイムはパーフォリンとともに細胞傷害性顆粒にパッケージ化されています。グランザイムは粗面小胞体、ゴルジ体、およびトランスゴルジ体でも検出されます。細胞傷害性顆粒の内容物は、グランザイムが標的細胞の細胞質に入ることを可能にする機能を持っています。顆粒は標的細胞と形成された免疫シナプスに放出され、そこでパーフォリンがグランザイムを標的細胞のエンドソームに、そして最終的に標的細胞の細胞質に送達することを媒介します。グランザイムはセリンエステラーゼファミリーの一部である。[ 3 ]これらは、好中球エラスターゼやカテプシンGなどの自然免疫細胞によって発現される他の免疫セリンプロテアーゼと密接に関連している。[ 4 ]
グランザイムBは、カスパーゼ（特にカスパーゼ-3）を活性化することでアポトーシスを活性化します。カスパーゼ-3は、細胞死を実行するためにカスパーゼ活性化DNaseを含む多くの基質を切断します。グランザイムBはまた、ミトコンドリアの膜透過性を変化させるためにBaxおよびBakタンパク質をリクルートするBidタンパク質、アポトソームを介してカスパーゼ-9を活性化するために必要な構成要素の1つであるシトクロムc 、アポトーシス阻害タンパク質（IAP）を抑制するSmac/DiabloおよびOmi/HtrA2などのタンパク質を切断します。グランザイムBはまた、カスパーゼ活性がない場合でもアポトーシスに関与する多くのタンパク質を切断します。他のグランザイムは、カスパーゼ依存性およびカスパーゼ非依存性のメカニズムによって細胞死を活性化します。[ 1 ]
グランザイムは標的細胞を殺すだけでなく、細胞内病原体も標的にして殺すことができます。グランザイムAとBは電子伝達系の構成要素を切断することで細菌に致命的な酸化損傷を引き起こします[ 2 ]。一方、グランザイムBはウイルス蛋白質を切断してウイルスの活性化と複製を阻害します[ 5 ] 。グランザイムは核酸DNAとRNAに直接結合します。これにより、核酸結合蛋白質の切断が促進されます[ 4 ] 。
最近では、Tリンパ球に加えて、樹状細胞、B細胞、肥満細胞などの他のタイプの免疫細胞でもグランザイムが発現していることが示されています。さらに、グランザイムは、ケラチノサイト、肺胞細胞、軟骨細胞などの非免疫細胞でも発現している可能性があります。[ 6 ]これらの細胞タイプの多くは、パーフォリンを発現しないか、免疫シナプスを形成しないため、グランザイムBは細胞外に放出されます。細胞外グランザイムBは、調節不全または慢性炎症に関連する疾患で細胞外空間に蓄積し、細胞外マトリックスタンパク質の分解と組織の治癒およびリモデリングの障害につながる可能性があります。[ 7 ]細胞外グランザイム B は、アテローム性動脈硬化症、 [ 8 ]動脈瘤、[ 9 ] [ 10 ]血管漏出、[ 11 ]慢性創傷治癒、[ 10 ] [ 12 ]および皮膚老化の病因に関与している。[ 13 ]
1986年、ユルク・チョップとそのグループは、グランザイムの発見に関する論文を発表した。その論文では、細胞傷害性Tリンパ球やナチュラルキラー細胞が運ぶ細胞溶解顆粒中に存在する様々なグランザイムを精製、特性解析、発見した方法について論じている。ユルクは8種類のグランザイムを同定し、それぞれの部分的なアミノ酸配列を発見した。これらの分子は、ユルクとそのチームがグランザイムという名称を考案し、科学界で広く受け入れられるまでの5年間、非公式にGrsと呼ばれていた。[ 14 ]
グランザイムの分泌は、ウェスタンブロット法またはELISA法を用いて検出および測定できる。グランザイムを分泌する細胞は、フローサイトメトリーまたはELISPOT法によって同定および定量できる。あるいは、グランザイムの活性は、そのプロテアーゼ活性に基づいて測定することもできる。
カレンの論文「がんおよび免疫におけるグランザイム」では、グランザイムAが感染症や炎症状態にある患者で高濃度で検出されることが知られていると論じている。グランザイムは炎症反応の開始を助けることもわかっている。「例えば、関節リウマチ患者では、腫れた関節の滑液中のグランザイムA濃度が上昇している」[ 15 ] 。グランザイムが細胞外状態にある場合、マクロファージや肥満細胞を活性化して炎症反応を開始する能力がある。グランザイムと体細胞との相互作用はまだ解明されていないが、その過程の理解は絶えず進歩している。グランザイムKなどの他のグランザイムは、敗血症を起こした患者で高濃度で検出されている。グランザイムHは、ウイルス感染症患者と直接相関することがわかっている。科学者たちは、グランザイムHがウイルス性タンパク質に見られる「タンパク質分解」を検出することに特化していると結論づけることができる。[ 15 ]
カレン氏は論文の中で、グランザイムは免疫調節、つまり感染中に免疫系の恒常性を維持する役割を担っている可能性があると述べている。「ヒトでは、パーフォリン機能の喪失により、家族性血球貪食性リンパ組織球症と呼ばれる症候群が生じる[…]」[ 15 ] 。この症候群は、T細胞とマクロファージの両方が病原体と戦うために増殖し、有害なレベルの炎症性サイトカインをもたらすため、死に至る可能性がある。過剰活性化は、重要な臓器の炎症、過剰に活性化したマクロファージが血球を貪食することによる貧血を引き起こし、致命的となる可能性がある。
トラパニの論文では、グランザイムが感染症と戦う能力に加えて、他の機能も持っている可能性があることについて述べている。グランザイムAには、B細胞の増殖を引き起こし、癌の増殖や形成の可能性を減らす特定の化学物質が含まれている。マウスでの実験では、グランザイムAとBはウイルス感染の制御に直接関係しているのではなく、免疫系の反応を加速させるのに役立つ可能性があることが示されている。[ 16 ]
カレンの論文「がんと免疫におけるグランザイム」では、免疫監視のプロセスを「前がん細胞や悪性細胞が免疫系によって損傷していると認識され、その結果排除の標的となるプロセス」と説明しています。[ 15 ]腫瘍が進行するには、体内および周囲の環境が成長を促進する条件が必要です。ほとんどすべての人が、体内の腫瘍と戦うのに適した免疫細胞を持っています。研究によると、免疫系は前がん細胞の増殖を阻止し、確立された腫瘍の退縮を仲介する能力さえ持っています。がん細胞の危険な点は、免疫系の機能を阻害する能力を持っていることです。腫瘍は初期段階で非常に弱い場合でも、免疫系の機能を阻害する化学物質を放出し、増殖して有害になる可能性があります。グランザイムとパーフォリンを持たないマウスは、全身に腫瘍が広がるリスクが高いことが試験で示されています。[ 15 ]
腫瘍は免疫抑制性TGF-βを分泌することで免疫監視から逃れる能力を持つ。TGF-βはT細胞の増殖と活性化を阻害する。TGF-βの産生は、腫瘍が用いる最も強力な免疫回避機構である。TGF-βは、パーフォリン、グランザイムA、グランザイムBを含む5種類の細胞傷害性遺伝子の発現を阻害し、その結果、T細胞による腫瘍除去が阻害される。
パーフォリンがリンパ腫から体を守る役割は、 p53がリンパ腫の監視においてパーフォリンほど大きな役割を果たしていないことが科学者によって発見されたときに強調されました。パーフォリンとグランザイムは、さまざまな種類のリンパ腫の形成から体を守る直接的な能力を持っていることがわかりました。[ 15 ]