ジダノシン

ジダノシン（ddI ）は、 Videxなどの商品名で販売されている、HIV/AIDSの治療に使用される薬剤です。^{[ 1 ]}これは、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の一部として、他の薬剤と併用して使用されます。逆転写酵素阻害剤クラスに属します。

ジダノシンは1975年に初めて記述され、1991年に米国での使用が承認された。^{[ 2 ]}

ジダノシンで最もよくみられる副作用は、下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、発熱、頭痛、発疹です。^{[ 3 ]}主要なジダノシン試験では、参加者の21～26%に末梢神経障害が発生しました。^{[ 4 ]}

膵炎はまれにしか見られませんが、時折死亡例があり、ブラックボックス警告の対象となっています。^{[ 5 ]}その他に報告されている重篤な有害事象としては、網膜の変化、視神経炎、肝機能の変化などがあります。これらの重篤な有害事象の一部は、飲酒によってリスクが高まります。

2010年2月、米国食品医薬品局は、ジダノシン（ビデックス）を使用している患者は、まれではあるが致命的となる可能性のある肝疾患である非肝硬変性門脈圧亢進症のリスクがあるとの声明を発表した。^{[ 6 ]}

• アロプリノールとの重大な相互作用も報告されており、これらの薬剤の併用は避けるべきである。^{[ 4 ]}
• インジナビルとデラビルジンの血漿中濃度は、ジダノシンと同時に投与すると低下することが示されているため、これらの薬剤は異なる時間に投与する必要がある。^{[ 4 ]}
• ケトコナゾール、イトラコナゾール、シプロフロキサシンは、緩衝剤との相互作用のため、ジダノシンとは別の時間に投与する必要があります。^{[ 4 ]}
• ザルシタビンやスタブジンなど、毒性が重複する薬剤との併用は推奨されません。^{[ 7 ]}
• アルコールはジダノシンの毒性を悪化させる可能性があるため、ジダノシン服用中は飲酒を避けることが推奨されます。^{[ 4 ]}

ジダノシンに対する薬剤耐性は、ジドブジン（ZDV）に対する耐性よりも遅いものの、確かに発現する。生体内で観察される最も一般的な変異は、ウイルスpol遺伝子のL74Vであり、これはザルシタビンに対する交差耐性を付与する。その他に観察される変異には、K65RおよびM184Vがある。^{[ 4 ] [ 8 ]}

ジダノシン（ddI）はアデノシンのヌクレオシド類似体である。^{[ 9 ]}他のヌクレオシド類似体とは異なり、通常の塩基を持たず、代わりに糖環にヒポキサンチンが結合している。細胞内では、ddIは細胞内酵素によってリン酸化され、ジデオキシアデノシン三リン酸（ddATP）の活性代謝物となる。他の抗HIVヌクレオシド類似体と同様に、取り込まれることで鎖終結剤として働き、天然のdATPと競合することでウイルスの逆転写酵素を阻害する。

ジダノシンの経口吸収はかなり低い（42%）が、吸収は速い^{[ 4 ]}。食物はジダノシンの生物学的利用能を大幅に低下させるため、この薬は空腹時に投与する必要がある^{[ 4 ]} 。血漿中の半減期はわずか1.5時間であるが^{[ 4 ]}、細胞内環境では12時間以上である。腸溶性製剤も現在市販されている。排泄は主に腎臓によるものであり、腎臓はジダノシンを積極的に分泌し、その量は経口投与量の20%である。

ジダノシンの関連プロドラッグである2′,3′-ジデオキシアデノシン（ddA）は、1964年にブリガムヤング大学の有機化学教授であるモリス・J・ロビンズとRKロビンズによって初めて合成されました。その後、国立がん研究所（NCI）のサミュエル・ブローダー、三ツ谷弘明、ロバート・ヤーチョアンは、ddAとddIが試験管内でHIVの複製を阻害できることを発見し、ジダノシンがHIV感染患者に有効であることを示す初期臨床試験を実施しました。NCIを代表して、彼らはこれらの活性に関する特許を取得しました。NCIは製品を直接販売しないため、国立衛生研究所（NIH）は、ddIをビデックス錠として販売するための10年間の独占ライセンスをブリストル・マイヤーズ スクイブ社（BMS）に付与しました。

ジダノシンは、1991年10月9日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたのをはじめ、多くの国でHIV感染症の治療薬として承認された2番目の薬剤となった。FDAの承認により、最初の抗HIV薬であるジドブジン（ZDV、AZTとしてよく知られている）の価格が引き下げられた。

ジダノシンは酸性に対する安定性が低く、胃酸によって容易に分解されます。そのため、FDAが承認した当初の製剤では、胃酸を中和する制酸緩衝剤を含むチュアブル錠が使用されていました。しかし、このチュアブル錠は大きくて壊れやすいだけでなく、味も悪く、緩衝剤によって下痢を引き起こす可能性がありました。FDAは当初の製剤を1日1回服用することを承認していませんでしたが、一部の人はそのように服用することができました。

10年間のライセンス期間が終了すると、BMSはVidexをVidex ECとして再処方し、その特許を取得しました。この再処方は2000年にFDAの承認を受けました。新しい製剤は、緩衝剤の代わりにコーティングされたマイクロカプセルを含む小型カプセルです。FDAは1日1回の投与を承認しています。また、同じ10年間の期間が終了すると、NIHは非独占的ライセンスの下でジダノシンをBarr Laboratoriesにライセンス供与し、ジダノシンは米国で販売された最初のジェネリック抗HIV薬となりました。

ddIに関する特許のうち1つは2006年8月29日に米国で失効したが、他の特許はそれ以降も有効である。