PTPRN

IA-2とIA-2bは、タンパク質チロシンホスファターゼ様（PTP）分子ファミリーに属する。IA-2は、ヒト染色体2q35上の遺伝子によってコードされる979個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。同様に、IA-2bは986個のアミノ酸からなり、ヒト染色体7q36に位置する。IA-2は110 kDaのプロタンパク質として合成され、その後、翻訳後修飾によって130 kDaのタンパク質に変換される。

IA-2とIA-2bは、細胞内ドメインでは74%の相同性を示すが、細胞外ドメインではわずか27%しか相同性を示しない。

IA-2タンパク質は、膵島や脳などの神経内分泌由来の細胞で主に発現しています。IA-2タンパク質は、膵β細胞の分泌顆粒の膜に局在しています。^{[ 7 ] [ 8 ]}

IA-2/bは他のPTPと類似した構造を持つものの、酵素活性に必要な911位のアミノ酸置換（AlaからAsp）が重要な位置で起こっている^{[ 9 ]}。そのため、これらのタンパク質は酵素活性を示さず、その機能は不明のままである^{[ 7 ]} 。これらはインスリン分泌経路においてタンパク質の選別や他のPTPの調節に関与している可能性がある^{[ 10 ] 。}

IA-2は1型糖尿病における2番目に主要な自己抗原である。IA-2自己抗体は、診断時に1型糖尿病患者の78%に認められる。^{[ 11 ]}自己抗体は、IA-2/bの細胞外ドメインではなく、細胞内ドメイン（膜近傍とも呼ばれる）にのみ反応することが示されている。^{[ 7 ]}

1型糖尿病では、IA-2bではなくIA-2が主要なPTP様自己抗原であると示唆されている。IA-2の膜近傍領域はおそらく初期の抗体標的であり、その後、疾患の初期段階で起こると考えられる複数のエピトープ拡散が起こる。^{[ 12 ]}

膵島細胞を標的とする自己抗体は、高血糖が確立される何年も前から出現する可能性があるため、これらの自己抗体は1型糖尿病の予測に用いられる。

血清中には、ICA（膵島細胞細胞質自己抗体）、IAA（インスリンに対する自己抗体）、GAD（グルタミン酸デカルボキシラーゼ）、IA-2（インスリノーマ関連タンパク質2）、ZnT8（膵島β細胞の亜鉛トランスポーター）などの膵島細胞自己抗体が検出される。^{[ 13 ]}

しかし、一次自己抗原が存在し、二次抗原拡散によって他の分子に対する免疫反応が生じるのか、あるいは複数の分子が一次標的となるのかは明らかではない。^{[ 14 ]}

最初の自己免疫標的は通常インスリンまたはGADに向けられ、IA-2またはZnT8が最初の自己抗体として観察されるのは珍しい。最初のβ細胞標的自己抗体の出現を引き起こした原因は不明である。^{[ 15 ]}

IAA抗体は通常、人生の早い時期に現れ、中央年齢は1.49歳です。最初の自己抗体としてGADが存在することはより一般的で、中央年齢は4.04歳です。IA-2が主要な自己抗体として見られることは比較的まれで、中央年齢は3.03歳です。興味深いことに、二次自己抗体は、両方が組み合わさった場合、主要な自己抗体を覆い隠すために異なるパターンに従います。主要な自己抗体がIAAの場合、GADは2歳でピークを迎えて急速に現れます。二次IAAは通常GADの後に発生し、年齢分布は広範囲にわたります。^{[ 14 ]}

自己抗体の出現が膵臓のインスリン炎の過程と一致するかどうか、また一致する場合、自己抗体の組み合わせがどのようなものかは不明である。 ^{[ 13 ]}