Loading article…
免疫調節異常多腺性内分泌腸症X連鎖症候群（IPEX症候群）はまれな自己免疫疾患です。これは自己免疫多腺性症候群の1つです。IPEXは、自己免疫性腸症、皮膚炎（湿疹）、および自己免疫性内分泌障害（最も多いのは1型糖尿病）を呈することが最も多いですが、他の症状も存在します。[ 5 ]
IPEXは、転写因子フォークヘッドボックスP3（FOXP3 ）をコードする遺伝子FOXP3の変異によって引き起こされます。FOXP3は、制御性T細胞（Treg ）系統のマスターレギュレーターとして広く考えられています。[ 6 ] [ 7 ] FOXP3の変異は、CD4 + Tregの機能不全につながる可能性があります。健康な人では、Tregは免疫恒常性を維持します。[ 8 ]有害なFOXP3変異があると、Tregは正常に機能せず、自己免疫を引き起こします。[ 8 ] [ 9 ]
IPEXの発症は通常乳児期に起こります。治療せずに放置すると、2歳または3歳までに致命的になることがよくあります。[ 10 ] [ 11 ]骨髄移植は一般的に最良の治療選択肢と考えられています。[ 11 ] IPEXは男性のみに影響し、 X連鎖劣性遺伝形式 で遺伝します。[ 1 ] [ 2 ]病原性FOXP3変異の女性保因者は症状がなく、女性の症例は知られていません。[ 4 ]
IPEXの最も一般的な症状は、難治性下痢、1型糖尿病、湿疹という古典的な三徴候で説明されます。症状は通常、出生後まもなく始まります。[ 12 ]
その他の症状としては、甲状腺疾患、腎機能障害、血液疾患、頻繁な感染症、自己免疫性溶血性貧血、食物アレルギーなどが挙げられる。[ 10 ]
IPEXに関連する最も一般的な内分泌疾患は1型糖尿病、特に新生児糖尿病です。このタイプの糖尿病では、免疫系がインスリン産生細胞を攻撃します。これにより、膵臓はインスリンを産生できなくなります。糖尿病は膵臓に永久的な損傷を与える可能性があります。[ 13 ]
甲状腺疾患もよく見られる。[ 14 ]
IPEXに関連する 最も一般的な腸疾患は難治性下痢である。嘔吐や胃炎もよく見られる。その他の症状としては、セリアック病、潰瘍性大腸炎、イレウスなどがある。[ 14 ]
最も一般的な皮膚症状は皮膚炎です。皮膚炎は、湿疹様（主にアトピー性皮膚炎）、魚鱗癬様、乾癬様、またはこれらの組み合わせの3つの形態で発生する可能性があります。その他の皮膚症状には、口唇炎、爪ジストロフィー、脱毛症などがあります。[ 14 ]
IPEX患者は通常、正期産で正常な体重と身長で生まれます。しかし、最初の症状は生後数日で現れる可能性があり、[ 15 ]子宮内発育遅延と羊水中の胎便の証拠がある新生児と診断された症例も報告されています。[ 16 ]
IPEX症候群は、 FOXP3遺伝子を介してX連鎖劣性遺伝パターンで男性に遺伝する。FOXP3の細胞遺伝学的位置はXp11.23である。[ 6 ] [ 7 ] FOXP3遺伝子は12個のエクソンを持ち、完全な読み取りオープンフレームは431個のアミノ酸をコードする。FOXP3はFKHファミリーの転写因子のメンバーであり、プロリンリッチ（PRR）アミノ末端ドメイン、タンパク質間相互作用に重要な中央の亜鉛フィンガー（ZF）ドメインおよびロイシンジッパー（LZ）ドメインを含む。また、核局在およびDNA結合活性に必要なカルボキシル末端FKHドメインも持つ。ヒトでは、エクソン2および7がスプライシングされてタンパク質から除外されることがある。[ 17 ]
単一塩基置換、欠失、スプライシング変異など、さまざまな変異が発見されています。2018年のデータでは、IPEX症候群を引き起こすFOXP3遺伝子の70を超える変異が記述されています。この数は過去10年間で劇的に増加しました。[ 18 ] 2010年には、文献で知られているFOXP3の変異はわずか20でした。 [ 19 ]一部の変異はFOXP3の発現を機能不全にし、T regの産生に欠陥をもたらします。これらの個体は循環CD4+/CD25+/FOXP3+ T reg細胞を持っていません。FOXP3の発現低下が報告されており、これらの個体は正常レベルの機能不全タンパク質を発現し、新生児期またはそれ以降の人生で軽度の症状を引き起こします。他の個体はFOXP3タンパク質を全く発現しません。[ 20 ]機能不全タンパク質の発現につながるFOXP3の変異の一般的な場所は、フォークヘッドドメインと呼ばれるDNA結合ドメインです。この変異により、切断されたタンパク質はDNA結合部位に結合できなくなります。これにより、 Tregの発達と機能に関する機能が損なわれます。Tregの欠如または機能不全は自己免疫症状を引き起こします。[ 19 ]
FOXP3は、他のタンパク質との相互作用に応じて、T reg細胞の抑制因子としても転写活性化因子としても機能することができる。FOXP3の発現は、転写の制御、エピジェネティックな変化および転写後修飾への影響によって特徴づけられる。FOXP3のN末端抑制ドメインは、T reg細胞の転写またはエピジェネティック制御を変化させることができる。転写活性は、N末端ドメインとEosとの相互作用によって変化する。EosはCtBP1と結合し、コアプレッサー複合体を形成する。この複合体はIL2プロモーターに結合し、FOXP3がT reg細胞でIL2転写を抑制することを可能にする。FOXP3は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）7、HDAC9、およびヒストンアセチルトランスフェラーゼTIP60と複合体を形成し、T reg細胞のエピジェネティック活性を変化させる。 FOXP3のN末端ドメインは転写因子RORγおよびRORαを拮抗し、TH17細胞の分化を阻害することもできる。FOXP3は下流の転写因子を介してTCRシグナル伝達と関連している。これらの知見はすべて、 Treg細胞における転写活性および抑制の調節におけるFOXP3の重要性を裏付けている。[ 17 ]
IPEXは治療せずに放置すると死亡率が高いため、早期発見が非常に重要です。[ 20 ] IPEXは通常、以下の基準に基づいて診断されます。[ 1 ] [ 4 ]
IPEX患者は通常、病院で支持療法を受ける必要があります。最も一般的なのは、腸症に対する栄養療法と1型糖尿病（T1D）に対するインスリン療法です。IPEXの治療は、症状の管理、自己免疫の軽減、および/または二次的な症状の治療に重点が置かれる傾向があります。通常、治療には免疫抑制が含まれます。[ 11 ]
使用される薬剤には以下が含まれます。
現在、IPEXの標準治療は骨髄移植です。ドナーとレシピエントのキメラ状態が達成されれば、IPEX患者は完全寛解を達成できます。[ 11 ]
IPEXの予後は、疾患の性質が多様であるため、特定のFOXP3変異だけでなく、他の個々の遺伝子型や環境要因にも大きく依存します。[ 21 ] FOXP3変異が確認された個人の10年および30年生存率は、それぞれ65%および52%であることがわかりました。[ 22 ]造血幹細胞移植（HSCT）を受けた人は、治療を受けなかった人や免疫抑制療法のみを受けた人よりも生存率が高いです。[ 23 ]
1982年、Powellらは、多腺性内分泌障害や下痢などの症状を伴うX連鎖症候群に罹患した19人の男性からなる家族の症例報告を発表した。この家族で最も一般的な症状は、重度の腸疾患、1型糖尿病、皮膚炎であった。この家族の19人の罹患男性のうち、3歳を超えて生存したのは2人だけであった。これらの人は10歳と30歳まで生きた。[ 24 ] Powellの研究は現在、IPEXの最初の記録として広く考えられている。[ 21 ] [ 23 ] [ 22 ] [ 25 ] [ 9 ]
スカーフィーは、免疫学研究に用いられるモデルマウスの一種です。スカーフィーマウスでは、FOXP3遺伝子内に2塩基対が挿入されています。これによりFOXP3遺伝子にフレームシフト変異が生じ、発現タンパク質が切断され、Treg細胞の機能不全を引き起こします。その後、自己反応性CD4 + T細胞と炎症細胞が組織損傷を引き起こします。[ 26 ]スカーフィーマウスは、脾臓とリンパ節が肥大し、目が赤く細くなり、皮膚が鱗状または「波打った」状態になります。また、免疫系に問題があり、生後約3週間で死亡する傾向があります。[ 18 ] 2000年から2001年にかけて、複数の研究により、IPEXがスカーフィーマウスのヒト版であり、FOXP3遺伝子が原因であることが確認されました。[ 10 ]