インスリン（薬）

薬としてのインスリンは、高血糖を治療するために使用されるタンパク質ホルモンであるインスリンのあらゆる医薬品製剤です。^{[ 6 ]}このような状態には、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、および糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧性高血糖状態などの糖尿病の合併症が含まれます。^{[ 6 ]}インスリンは、高カリウム血症（高カリウム血症）の治療にもグルコースとともに使用されます。 ^{[ 7 ]}通常は皮下注射で投与されますが、一部の形態は静脈または筋肉への注射でも使用できます。^{[ 6 ]}さまざまな期間に適したさまざまなタイプのインスリンがあります。これらのタイプは、より厳密には、インスリンは天然の分子と同一であるのに対し、インスリンアナログは作用時間を調整できるようにわずかに異なる分子を持っていますが、広義にはすべてインスリンと呼ばれることがよくあります。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 8 ]} 2023年には、米国で157番目に多く処方された薬であり、300万件以上の処方箋があった。^{[ 9 ] [ 10 ]} 

インスリンは豚や牛の膵臓から作られる。 ^{[ 11 ]}ヒト用インスリンは、豚由来のインスリンを改変するか、主に大腸菌やサッカロミセス・セレビシエを用いた組換え技術によって作られる^{。[ 11 ] [ 12 ]}インスリンには、速効型（レギュラーインスリンなど）、中間型（NPHインスリンなど）、長時間作用型（インスリングラルギンなど）の3つの主要なタイプがある。^{[ 11 ]}

インスリンは、糖尿病や糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧性高血糖状態などの急性合併症を含む多くの疾患の治療に使用されます。また、高カリウム血症の治療にもグルコースと併用されます。妊娠中の使用は胎児にとって比較的安全です。^{[ 6 ]}インスリンはかつて、インスリンショック療法と呼ばれる精神科治療に使用されていました。^{[ 13 ]}

副作用には、低血糖（低血糖症）、低カリウム血症（低血中カリウム）、アレルギー反応などがあります。^{[ 6 ]}インスリンアレルギーは、約2%の人にみられ、そのほとんどの反応はインスリン自体ではなく、亜鉛、プロタミン、メタクレゾールなどのインスリンに添加された防腐剤によるものです。ほとんどの反応はI型過敏症反応であり、アナフィラキシーを引き起こすことはまれです。インスリンアレルギーが疑われる場合は、皮膚プリックテスト、パッチテスト、場合によっては皮膚生検によって確認できます。インスリン過敏症反応に対する第一選択治療には、抗ヒスタミン剤による対症療法が含まれます。その後、影響を受けた人は、反応している特定の物質を含まない製剤に切り替えるか、脱感作療法を受けます。^{[ 14 ]}

皮膚への副作用

その他の副作用としては、注射部位の痛みや皮膚の変化などが挙げられます。注射部位をローテーションせずに皮下注射を繰り返すと、脂肪肥大やアミロイドーマが発生し、皮膚の下に硬く触知できる結節として現れることがあります。^{[ 15 ]}

インスリンは膵臓で産生される内因性ホルモンです。^{[ 20 ]} インスリンタンパク質は進化の過程で高度に保存されており、哺乳類と無脊椎動物の両方に存在します。インスリン/インスリン様成長因子シグナル伝達経路（IIS）は、線虫（例：C. elegans）、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、マウス（Mus musculus）などの種で広く研究されています。その作用機序は種間で非常に類似しています。^{[ 21 ]}

1型糖尿病と2型糖尿病はどちらも膵臓機能の低下を特徴とするが、その程度は異なる。^{[ 20 ]}糖尿病に罹患している人は糖尿病患者と呼ばれる。多くの糖尿病患者は、血糖値を安全な目標範囲内に維持するために外因性のインスリンを必要とする。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

1916年、ニコラエ・C・パウレスク（1869-1931）は、糖尿病の犬を正常化する水性膵臓抽出物の開発に成功した。1921年、彼はパリ生物学会で、糖尿病の犬における膵臓抽出物の成功的な効果を中心とした4つの論文を発表した。パウレスクによる食物同化における膵臓の役割に関する研究は、1921年8月にベルギーのリエージュにある国際生理学アーカイブに掲載された。当初、臨床使用のためのインスリンを得る唯一の方法は、他の動物の膵臓から抽出することであった。動物の腺は、食肉加工産業の廃棄物として入手できた。インスリンは主に牛（ウシ）（ソーバーン・ブレイルスフォード・ロバートソン（オーストラリア）、イーライ・リリー・アンド・カンパニー（米国））と豚（ブタ）（ノルディスク・インスリン研究所）から得られた。精製インスリン8オンスの製造には、豚の部位が最大2トン必要になる場合がある。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}これらの供給源からのインスリンは、ヒトインスリンと非常に類似しているため、ヒトに有効である（ウシインスリンでは3つのアミノ酸の違い、ブタインスリンでは1つのアミノ酸の違い）。^{[ 27 ]}当初、製剤の純度が低かったため、非インスリン物質の存在によりアレルギー反応が生じた。純度は1920年代から着実に向上し、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）法のおかげで、1970年代半ばには最終的に99%の純度に達した。合成「ヒト」インスリンであっても、軽度のアレルギー反応が時折発生する。^{[ 27 ]}

1982年から、組換えDNA技術を用いた遺伝子工学技術により、臨床使用のための生合成「ヒト」インスリンが製造されるようになった。ジェネンテック社は、最初のそのようなインスリンであるヒューマリンを製造するために使用された技術を開発したが、自社ではその製品を商業的に販売しなかった。イーライリリー社は1982年にヒューマリンを販売した。 ^{[ 28 ]}ヒューマリンは、実際のヒトDNAを宿主細胞（この場合は大腸菌）に挿入する現代の遺伝子工学技術を使用して製造された最初の医薬品である。宿主細胞はその後、正常に成長および増殖し、挿入されたヒトDNAにより、ヒトインスリンの合成バージョンを生産する。製造業者は、これにより多くの不純物の存在が減少すると主張している。しかし、そのようなインスリンから作られた臨床製剤は、いくつかの重要な点で内因性ヒトインスリンと異なっている。たとえば、近年、それ自体が全身作用を持つことが示されている Cペプチドが存在しない。ノボノルディスク社も、酵母プロセスを使用して独自に遺伝子操作インスリンを開発した。^{[ 29 ] [ 30 ]}

国際糖尿病連合が2002年に加盟国におけるインスリンへのアクセスと入手可能性について実施した調査によると、現在世界で販売されているインスリンの約70%は、遺伝子組み換えの生合成「ヒト」インスリンである。^{[ 31 ]}現在臨床で使用されているインスリンの大部分はこのように製造されているが、これらのインスリンがアレルギー反応を起こしにくいかどうかについては、臨床経験から相反する証拠が得られている。副作用が報告されており、これには、低血糖によって患者が昏睡に陥る可能性がある警告サインの消失、痙攣、記憶喪失、集中力の低下などが含まれる。^{[ 32 ]}しかし、国際糖尿病連合の2005年の立場表明では、「ある種類のインスリンを他の種類よりも優先する圧倒的な証拠はない」と明確に述べており、「現代の高度に精製された」動物インスリンは完全に許容できる代替品である。^{[ 33 ]}

2006年1月以降、米国およびその他いくつかの国で流通しているインスリンはすべて合成「ヒト」インスリンまたはその類似体です。米国で使用するためにウシまたはブタ由来のインスリンを入手するには、FDAの特別な輸入手続きが必要ですが^{[ 34 ]}、2005年以前にリリー社が製造したブタインスリンの在庫が残っている可能性があり、また、ブタレンテインスリンは、糖尿病の伴侶動物の治療における獣医療用途として、米国でVetsulin(SM)というブランド名で販売されています^{[ 35 ] 。}

糖尿病の臨床治療としてインスリンを使用する際には、いくつかの課題があります。^{[ 38 ]}

• 管理方法。
• 適切な投与量と投与タイミングを選択する。インスリン1単位が処理できる炭水化物の量は個人差や1日を通して大きく異なりますが、1IEあたり7～20グラムが一般的です。
• 適切なインスリン製剤を選択する（通常は「作用発現速度と作用持続時間」に基づいて選択する）。
• 食事の摂取時間、量、種類に合わせて、投与量と投与タイミングを調整する。
• 運動内容に合わせて、投与量と投与タイミングを調整する。
• 例えば、病気によるストレスの増加など、他の状況に合わせて、投与量、種類、投与タイミングを調整する。
• 皮下投与による血流への吸収のばらつき
• 投与量が非生理的である理由は、インスリンとCペプチドの組み合わせを門脈に徐々に直接放出するのではなく、インスリン単独の皮下ボーラス投与を行うためである。
• 炭水化物を摂取したり、血糖値が高くなったりするたびに注射を打つのは、単に面倒なだけだ。
• （インスリンの投与量が多すぎるなど）間違いがあった場合は危険です。

インスリン製剤は、ペプチドホルモンと、pHを調整し変性や吸収を遅らせる防腐剤を混合して作られます。^{[ 39 ]}インスリンアナログは、吸収と生化学的活性を改善しながらホルモンの機能を維持します。これは、皮下注射されるインスリンでは現状では不可能な特性です。インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジンは、β細胞で産生されるインスリンを模倣するために急速に吸収されるアナログですが、インスリンデテミルとインスリングラルギンは、インスリン作用の急速な低下を避けるために着実に吸収されます。しかし、2005年にコクランが実施したメタアナリシス^{[ 40 ]} 、 2007年にドイツの医療分野における品質と費用対効果研究所[IQWiG]が実施したメタアナリシス^{[ 41 ]} 、および同じく2007年にカナダ保健医療技術庁（CADTH）が実施したメタアナリシス^{[ 42 ]}では、インスリンアナログは従来のインスリンに比べて臨床的な利点がないことが一貫して示されています。^{[ 41 ] [ 42 ]}しかし、インスリンアナログはヒトインスリンよりも耐熱性が高いため、冷蔵設備が限られている地域や極度の高温地域での臨床使用に好まれている。^{[ 43 ]}

一般的に使用されるインスリンの種類は、生化学的活性の速度によって区別されます。^{[ 20 ]}速効型インスリンには、インスリンアナログであるアスパルト、リスプロ、グルリジンが含まれます。これらは5～15分以内に作用し始め、3～4時間活性があります。ほとんどのインスリンは六量体を形成し、活性型で血液中に入るのを遅らせますが、これらのアナログインスリンは六量体を形成しませんが、通常のインスリン活性があります。米国では現在、迅速に作用するように設計されているが、通常のヒトインスリンと同じ遺伝子構造を保持する新しい種類が規制当局の承認待ちとなっています。^{[ 44 ] [ 45 ]}短時間作用型インスリンには、30分以内に作用し始め、約5～8時間活性がある通常のインスリンが含まれます。 ^{[ 46 ]}中間作用型インスリンには、1～3時間で作用し始め、16～24時間活性があるNPHインスリンが含まれます。^{[ 47 ]}

長時間作用型インスリンには、アナログ製剤のグラルギンU100とデテミルがあり、これらは1〜2時間以内に作用し始め、大きなピークやディップがなく、約24時間活性が持続しますが、これは多くの個人で異なります。^{[ 48 ] [ 49 ]}超長時間作用型インスリンには、アナログ製剤のインスリングラルギンU300とデグルデクがあり、これらは30〜90分以内に作用し始め、24時間以上活性が持続します。^{[ 19 ]}インスリンイコデクやインスリンエフシトラアルファなどの新しい長時間作用型インスリンは、週1回の使用を想定して設計されています。研究によると、これらは毎日使用するインスリンと同様の血糖コントロールを提供し、低血糖のリスクも同程度で、投与ルーチンがより簡便です。^{[ 50 ]}配合インスリン製剤は、速効型および短時間作用型インスリンとNPHインスリンなどの長時間作用型インスリンを組み合わせたものです。配合剤は、速効型インスリン（速効型は5～15分、短時間作用型は30分）で作用し始め、16～24時間活性が持続します。混合インスリンの比率が異なるいくつかのバリエーションがあります（例：Novolog Mix 70/30は、アスパルトプロタミン（NPHに類似）70％とアスパルト30％を含んでいます）。^{[ 51 ]}

多くの薬とは異なり、インスリンは現時点では経口摂取できません。消化管に導入された他のほとんどすべてのタンパク質と同様に、インスリンは断片（単一のアミノ酸成分）に分解され、その時点で全ての活性が失われます。インスリンを消化管から保護し、錠剤として投与できるようにする方法についての研究が行われてきました。今のところ、これは完全に実験段階です。^{[ 52 ]}

妊娠中は、自然発生的な高血糖が起こり、妊娠糖尿病（GDM）につながることがあります。妊娠糖尿病（GDM）は、妊娠中に発症または初めて認識されるあらゆる程度の耐糖能異常と定義され、世界中の妊婦の6～20％にみられます。^{[ 69 ]}妊娠中のインスリン療法の要は、中性プロタミンハゲドーン（NPH）インスリンであり、1日に2～4回投与されます。GDMの女性や、血糖値を頻繁にチェックし、血糖測定器を使用する1型糖尿病の妊婦は、リスプロやアスパルトなどの速効型インスリンアナログの持続注入を使用します。しかし、患者にインスリンを投与するレジメンを選択する際には、多くの考慮事項があります。妊婦のGDMを管理する際には、これらのガイドラインが重要であり、特定の生理学的要因や興味深いことに社会文化的環境によっても異なります。現在の周産期ガイドラインでは、インスリンの1日投与量を少なくすることを推奨しており、女性の生理的特徴や自己モニタリングの頻度を考慮に入れています。上記のようなパラメータに基づいた専門的なインスリン療法計画を用いることの重要性が強調されており、包括的なアプローチは推奨されていません。^{[ 70 ]}

妊娠前から糖尿病を患っている女性は、妊娠初期にインスリン感受性が最も高くなります。低血糖は意識障害、けいれん、母体障害を引き起こす可能性があるため、低血糖を防ぐために血糖値を綿密にモニタリングする必要があります。^{[ 71 ]}低出生体重児も低血糖の結果である可能性があり、特に1型糖尿病患者では、2型糖尿病患者よりもインスリン感受性が高く、低血糖状態に気づかない可能性が高いため、その可能性が高くなります。妊娠16週以降、妊娠前から糖尿病を患っている女性はインスリン抵抗性が高まり、インスリン需要が週ごとに変動する可能性があるため、血糖値を綿密にモニタリングすることが不可欠です。インスリンの必要量は妊娠ごとに増加する可能性があります。したがって、経産婦ではその後の妊娠で血糖コントロールの必要性が高まることが現実的です。^{[ 71 ]}

運動能力向上を目的としたインスリンの使用の可能性は、1998年の長野冬季オリンピックの時点で既に示唆されており、ピーター・ソンクセンが2001年7月号のJournal of Endocrinologyで報告している。非糖尿病の選手が合法的にインスリンを使用できるかどうかという疑問は、ロシアの医療関係者によって提起された。^{[ 72 ] [ 73 ]}インスリンが実際に運動能力を向上させるかどうかは不明だが、その使用に対する懸念から、国際オリンピック委員会は1998年に非糖尿病の選手によるこのホルモンの使用を禁止した。^{[ 74 ]}

マーク・ファイナル＝ワダ記者とランス・ウィリアムズ記者による著書『ゲーム・オブ・シャドウズ』（2001年）には、野球選手バリー・ボンズが、服用していたとされる成長ホルモンの効果を高めるためにインスリン（およびその他の薬物）を使用していたという疑惑が記されている。^{[ 75 ]}ボンズは最終的に、 BALCO に対する政府の捜査の一環として、連邦大陪審の前で証言した。^{[ 76 ]}

特にボディビルダーは、筋肉量を増やすために外因性インスリンやその他の薬物を使用しているとされている。ボディビルダーは、糖分の多い食事の前に最大10 IUの通常の合成インスリンを注射しているとされている。 ^{[ 74 ]} 2008年の報告書では、インスリンはアナボリックステロイドや成長ホルモン（GH）と併用されることがあり、「アスリートはGH、IGF-I、インスリンを大量に自己投与することで潜在的な害にさらされている」と示唆されている。^{[ 77 ] [ 78 ]}インスリンの乱用は、ボディビルダーのゲント・ウェイクフィールドとリッチ・ピアーナ の死因の一つとして挙げられている。^{[ 79 ]}

外因性インスリンの乱用は、摂取した炭水化物を処理するのに必要な量を超えて使用すると、低血糖性昏睡や死亡のリスクを伴います。急性リスクには、脳損傷、麻痺、死亡が含まれます。症状には、めまい、脱力感、震え、動悸、発作、錯乱、頭痛、眠気、昏睡、発汗、吐き気などがあります。過剰摂取した人は全員、数時間から数日間続く可能性のある医学的評価と治療を受ける必要があります。^{[ 82 ]}

米国国立中毒データシステム（2013年）のデータによると、中毒センターに報告されたインスリン症例の89.3%は治療ミスによる意図的でないものです。残りの10%は意図的なものであり、自殺未遂、乱用、犯罪目的、二次的利益、またはその他の不明な理由を反映している可能性があります。^{[ 82 ]}外因性インスリンによって誘発された低血糖は、末梢循環中のインスリンとCペプチドの比率を調べることによって化学的に検出できます。^{[ 83 ]}この種のアプローチは、アスリートによる外因性インスリンの乱用を検出するために使用できると示唆されています。^{[ 84 ]}

インスリンは、糖尿病患者の治療をモニタリングしたり、入院患者の中毒の診断を確定したり、不審死の法医学的調査を支援したりするために、血清、血漿、または血液中で測定されることが多い。利用可能なインスリンの種類が多数あり、投与経路が多様であり、インスリン依存性糖尿病患者に抗インスリン抗体が存在し、薬剤の体外での不安定性があるため、得られたインスリン濃度の解釈は複雑である。その他の潜在的な交絡因子としては、市販のインスリン免疫測定法が生合成インスリン類似体に対して広範囲に交差反応すること、降圧剤の過剰投与に対する解毒剤として高用量の静脈内インスリンを使用すること、および死後の体内でのインスリンの再分布などが挙げられる。状況によっては、交差反応性が定量結果に影響を与える問題を回避し、検体中の特定のインスリンの種類を特定するのに役立つため、免疫測定法よりもクロマトグラフィー法によるインスリン測定法の方が望ましい場合がある。^{[ 85 ]}

インスリンと他の抗糖尿病薬の併用療法は、インスリン分泌能が残っている糖尿病患者に最も有益であると思われる。^{[ 86 ]}インスリン療法とスルホニル尿素の併用は、経口薬による二次的治療失敗後の2型糖尿病患者の治療において、インスリン単独よりも効果的であり、血糖プロファイルの改善またはインスリン必要量の減少につながる。^{[ 86 ]}

インスリンは、 1922年にカナダでチャールズ・ベストとフレデリック・バンティングによって初めて医薬品として使用されました。^{[ 87 ] [ 88 ]}

これは、インスリンの医療利用の歴史における重要な節目を時系列で示したものです。インスリンの発見、抽出、精製、臨床利用、合成に関する詳細については、「インスリン」の項を参照してください。

• 1921年 栄養吸収における膵臓の役割に関する研究^{[ 89 ]}
• 1922年、フレデリック・バンティング、チャールズ・ベスト、ジェームズ・コリップは、カナダのトロントにあるコナート研究所で、ヒトにウシインスリン抽出物を使用した。 ^{[ 87 ]}
• 1922年、レナード・トンプソンはインスリン治療を受けた最初の人間となる。
• 1922年、元下院議員ジェームズ・S・ヘイブンズの息子であるジェームズ・D・ヘイブンズが、インスリン治療を受けた最初のアメリカ人となる。^{[ 90 ] [ 91 ]}
• 1922年、米国国務長官の娘であるエリザベス・ヒューズ・ゴセットが、トロントで（公式に）治療を受けた最初のアメリカ人となった。 ^{[ 92 ] [ 93 ]}
• 1923年、イーライリリー社は、バンティングらが使用していたものよりもはるかに純度の高いウシインスリンを商業規模で生産した。
• 1923年、今日のサノフィ・アベンティスの前身の一つであるファルブヴェルケ・ヘキスト社は、ドイツでウシインスリンの商業生産を開始した。
• 1923年、ハンス・クリスチャン・ハーゲドーンがデンマークにノルディスク・インスリン研究所を設立。これは今日のノボノルディスクの前身である。
• 1923年、コンスタンス・コリアーはストラスブールでインスリンによる治療が成功し、健康を取り戻した^{[ 94 ]。}
• 1926年、ノルディスク社は非営利団体としてインスリンを製造するためのデンマークの認可を受ける。
• 1936年、カナダ人のデイビッド・M・スコットとアルバート・M・フィッシャーは、トロントのコナート研究所で亜鉛インスリン混合物を開発し、ノボ社にライセンス供与した。
• 1936年、ヘイゲドーンは、インスリンにプロタミンを加えるとインスリンの作用時間が延長されることを発見した。
• 1946年、ノルディスク社はイソファンブタインスリン（別名：中性プロタミンハゲドーンインスリン、またはNPHインスリン）を開発。
• 1946年、ノルディスク社はプロタミンとインスリンの混合物を結晶化させた。
• 1950 ノルディスクがNPH インスリンを販売
• 1953年、ノボ社は、より持続性の高いインスリンとして亜鉛を添加した豚由来および牛由来のレンテインスリン製剤を開発しました。
• 1955年、フレデリック・サンガーがインスリンのアミノ酸配列を決定した。
• 1965年、王英来、陳璐崔らによって全合成により合成された。
• 1969年、ドロシー・クロウフット・ホジキンはX線結晶構造解析によりインスリンの結晶構造を特徴づけ、記述した。
• 1973年、精製された単成分（MC）インスリンが導入される。
• 1973年、米国はヒト用インスリンの「標準化」を公式にU-100（1ミリリットルあたり100単位）に定めた。それ以前は、インスリンはU-80（1ミリリットルあたり80単位）やU-40（1ミリリットルあたり40単位）など、さまざまな濃度で販売されていたため、効力を「標準化」する取り組みは、投与量の誤りを減らし、医師が患者にインスリンを処方する際の負担を軽減することを目的としていた。他の国々もこれに倣った。
• 1978年、ジェネンテック社は組換えDNA技術を用いて大腸菌でヒトインスリンの生合成を行い、イーライリリー社にライセンスを供与した。
• 1981年、ノボノルディスク社は化学的および酵素的に豚インスリンをヒトインスリンに変換することに成功した。
• 1982年、ジェネンテック社製合成ヒトインスリン（上記）が承認される
• 1983年、イーライリリー社は組換えDNA技術を用いて生合成ヒトインスリン「ヒューマリン」を製造した。
• 1985年、アクセル・ウルリッヒはヒト細胞膜インスリン受容体の配列を解読した。
• 1988年、ノボノルディスク社が組換え型生合成ヒトインスリンを製造
• 1996年、イーライリリー社のインスリンアナログ製剤「ヒューマログ（リスプロ）」が承認された。
• 2000年、サノフィ・アベンティス社のインスリン製剤「ランタス」の「グラルギン」アナログが、米国およびEUで臨床使用の承認を受けた。
• 2004年、サノフィ・アベンティス社のインスリン製剤「アピドラ」（グルリジン）が米国で臨床使用の承認を受けた。
• 2006年、ノボノルディスク社のインスリンアナログ製剤「レベミル（デテミル）」が米国で臨床使用の承認を受けた。
• 2008年、アボット・ラボラトリーズの「FreeStyle Navigator CGM」が承認される。^{[ 95 ]}
• 2013年、米国食品医薬品局（FDA）は、インスリンデグルデクの心臓安全性試験をさらに実施するよう要請した。
• 2015年9月、インスリンデグルデクはFDA（米国食品医薬品局）によって承認されました。