自動インスリン投与システム

自動インスリン投与システムは、血糖値に応じてインスリン投与量を自動的に調整することで、インスリンを必要とする糖尿病患者を支援するために設計された自動（または半自動）システムです。現在利用可能なシステム（2020年10月時点）は、単一のホルモン、インスリンのみを投与（および投与量を調節）できます。現在開発中の他のシステムは、必要に応じて投与できる1つ以上の追加ホルモンを追加することで現在のシステムを改良し、膵臓の内分泌機能に近いものを提供することを目指しています。

膵臓の内分泌機能は、インスリンとグルカゴンというホルモンを産生する膵島細胞によって担われています。人工膵臓技術は、体内の血糖値の変化に応じてこれらのホルモンを血流に分泌する働きを模倣します。血糖値のバランスを保つことは、脳、肝臓、腎臓の機能にとって非常に重要です。^[2]そのため、糖尿病患者は、体がインスリンを自ら産生できない場合でも、血糖値をバランスよく保つ必要があります。^[2]

自動インスリン供給 (AID) システムは、人工膵臓という用語でよく言及されますが、この用語には正確で普遍的に受け入れられている定義はありません。自動インスリン供給以外の用途については、 「人工膵臓 (曖昧さ回避)」を参照してください。

最初の自動インスリン投与システムはバイオステーターとして知られていました。^[要出典]

現在利用可能な AID システムは、その機能に基づいて 3 つのクラスに大別されます。最初にリリースされたシステムは、すでに低い血糖値または予測される低血糖値に応じてインスリン投与を停止することしかできません(予測低血糖停止)。ハイブリッド クローズド ループシステムでは、投与量を増減できますが、ユーザーは食事のインスリン投与 (ボーラス) を開始し、通常は食事情報を「アナウンス」または入力します。完全にクローズド ループでは、食事の際の手動のインスリン投与アクションやアナウンスは必要ありません。^{[引用が必要]}

閾値停止システムから一歩進んだ予測低血糖停止（PLGS）システムは、CGMからの最近の過去の測定値に基づいて、数学モデルを使用して将来の血糖値を予測します。これにより、システムは予測された低血糖イベントの前にインスリンの投与を減らすか停止することができます。^[3]

ハイブリッドクローズドループ（HCL）システムは、持続血糖モニターの値に応じて基礎インスリン投与速度を上下に調整することで、PLGSシステムの機能をさらに拡張します。この基礎インスリンの調整により、システムは高血糖と低血糖の両方のイベントの大きさと期間を減らすことができます。ユーザーは依然として食事時のボーラスを手動で開始する必要があります。^[4] 高度なハイブリッドクローズドループシステムには高度なアルゴリズムがあります。

完全閉ループ（FCL）

完全閉ループ（FCL）システムは、食事時のインスリン入力や食事のアナウンスを必要とせずに、血糖値の変化に応じてインスリン投与を調整します。^[5]

自動インスリン投与システムは、血糖値を測定する持続血糖モニター、インスリンを投与するポンプ、CGM とポンプからのデータを使用して必要なインスリン調整を決定するアルゴリズムという 3 つの異なるコンポーネントで構成されています。

米国では、食品医薬品局 (FDA) が各コンポーネントを個別に承認することを許可しているため、承認が迅速化され、イノベーションが段階的に進むようになっています。各コンポーネントについては、以下で詳しく説明します。

持続血糖モニター(CGM) は、皮下間質液中のブドウ糖レベルに基づいて患者の血液中のブドウ糖濃度を推定するウェアラブル センサーです。ブドウ糖反応酵素でコーティングされた細い生体適合性センサー ワイヤを皮膚に挿入すると、システムは発生した電圧を読み取り、それに基づいて血糖値を推定します。従来の指穿刺血糖測定器に対する CGM の最大の利点は、CGM が 60 秒ごとに新しい測定値を取得できることです (ほとんどの機器は 5 分ごとにしか測定しません)。これにより、サンプリング頻度によって現在の血糖値だけでなく過去の測定記録も提供できます。これにより、コンピューター システムは過去の短期的な傾向を将来に予測し、患者に血糖値が今後どうなるかを示します。

インスリン ポンプはインスリンを皮下に投与します。インスリン ポンプ本体自体に AID システムで使用されるアルゴリズムを組み込むこともできますし、Bluetooth 経由で別のモバイル デバイス (電話など) に接続してデータを送信したり、インスリン投与を調整するためのコマンドを受信したりすることもできます。

アルゴリズム

各 AID システムのアルゴリズムは異なります。商用システム (下記参照) では、制御アルゴリズムの動作の詳細についてはほとんどわかっていません。オープン ソース システムでは、コードとアルゴリズムが公開されています。一般に、すべてのアルゴリズムは、CGM データを取得し、予測された血糖値とユーザーの個人設定 (基礎速度、インスリン感受性、炭水化物比率など) に基づいて、血糖値を目標範囲内に維持または達成するためにインスリン投与量を推奨するという同じ基本機能を実行します。

システムによっては、ユーザーがシステムの目標を調整する機能を持つ場合があり、また、一般的にインスリンの投与量を増減するようにシステムに要求するさまざまな設定を持つ場合もあります。

市販されているかどうかは国によって異なります。各国で承認されているシステムには、MiniMed 670Gまたは780G、TandemのControl-IQ、Omnipod 5、CamAPS FX、Diabeloop DBLG1などがあります（後述）。^[6]

2016年9月、FDAはメドトロニック社のMiniMed 670Gを承認した。これは、承認された最初のハイブリッドクローズドループシステムである。このデバイスは、患者の基礎インスリン投与量を自動的に調整する。^[7]これは、持続血糖モニター、インスリンポンプ、および較正用の血糖値計で構成される。持続モニターによる血糖値の検出に基づいて、インスリン投与量を自動的に変更する機能を持つ。これは、血糖データを分析してその後の調整を行うアルゴリズムに送信することによって行われる。^[7]このシステムには2つのモードがある。手動モードでは、ユーザーが基礎インスリンの投与速度を選択できる。自動モードでは、5分ごとにCGMの測定値から基礎インスリンレベルを調節する。^[8]

タンデム ダイアビティーズ ケア t:Slim X2 は、2019 年に米国食品医薬品局によって承認され、代替コントローラー対応 (ACE) インスリン ポンプとして指定された最初のインスリン ポンプです。ACE インスリン ポンプを使用すると、持続血糖モニター、自動インスリン投与 (AID) システム、およびその他の糖尿病管理デバイスをポンプに統合して、パーソナライズされた糖尿病治療システムを作成できます。t:slim X2 の多くのユーザーは、2018 年に FDA によって承認された持続血糖モニターである Dexcom G6 とポンプを統合しています。これは、統合治療システムでの使用が承認された最初の CGM でした。このデバイスでは、指穿刺によるキャリブレーションは必要ありません。^[9]

2023年5月、FDAは6歳​​以上の1型糖尿病患者を対象にiLet Bionic Pancreasシステムを承認した。^{[5] [4]}このデバイスは、感知した血糖値に応じてインスリンとグルカゴンの両方を送達するために閉ループシステムを使用する。2017年に発表された第4世代のiLetプロトタイプは、タッチスクリーンインターフェースを備えたiPhoneとほぼ同じサイズである。インスリンとグルカゴンの両方のための2つのチャンバーが含まれており、デバイスは1つのホルモンのみ、または両方を使用するように構成可能である。^[10] 2020年と2021年に440人のI型糖尿病患者を対象とした研究が、標準治療と比較してインスリンのみを送達するデバイス構成を使用して実施された。デバイスの使用により、循環血糖コントロールの改善（持続モニタリングによる測定）とグリコヘモグロビンの減少（標準治療群では変化なし）がもたらされた。^{[11]しかし、重度の}低血糖イベント の発生率は、標準治療患者と比較してデバイス使用者の1.5倍以上高かった。^[11]

非商用、FDA承認ではないDIYオプションもいくつかあり、^{[12] [13]}オープンソースコードを使用し、^[14] OpenAPS、^[15] Loop、^[16] AndroidAPSなどが含まれます。 ^[17]

Timesulin、Welldoc、Companion Medical、Bigfoot Biomedicalの元創設者らが協力し、インスリンペンを使い続けたい人のために世界初の自動インスリン投与システムを開発しました。チームはこれを Episodic AID と呼んでいます。

実際の製品名はLunaです。^[18]

Inreda Diabetic BVは、アムステルダムの学術医療センターと共同で、インスリンとグルカゴンを使用した閉ループシステムを開発しました。発案者のロビン・クープス氏は2004年にこの装置の開発を開始し、自身で最初のテストを実施しました。2016年10月、Inreda Diabetic BVは人工膵臓を製造するための最初の要件であるISO 13485ライセンスを取得しました。 ^[19]製品自体はInreda APと呼ばれ、すぐにいくつかの非常に成功した試験が行われました。臨床試験の後、 2020年2月に欧州規制に準拠していることを示すCEマークを取得しました。 ^[20]

2020年10月、健康保険会社メンジスとインレダ・ダイアベティックは、メンジスが保険に加入している患者100人を対象にパイロット試験を開始した。これらの患者は全員、血糖値の調節に非常に深刻な問題を抱えている。彼らは現在、従来の治療の代わりにインレダAPを使用している。^[21]インレダAPを使った別の大規模な試験が2021年7月に開始され、オランダの健康保険がすべての被保険者にこのデバイスをカバーすべきかどうかが決定される予定である。^[22]インレダAPの小型改良版は2023年に発売される予定である。

医療機器によるアプローチでは、持続血糖モニターと埋め込み型インスリンポンプを組み合わせ、コンピューター制御のアルゴリズムと連携して膵臓の正常な機能を代替します。^{[23] [24] [25]}持続血糖モニターの開発は、この統合システムを使用した人工膵臓技術の進歩につながりました。^[26]

連続センサーのみの場合とは異なり、閉ループシステムはモニターからの読み取り値に応じてユーザー入力を必要としません。モニターとインスリンポンプシステムは、送信された読み取り値から計算された正しい量のホルモンを自動的に投与します。このシステムが人工膵臓装置を構成しています。^{[27] [28]}

2017年から近い将来にかけて、人工膵臓システムに関する4つの研究が実施されています。このプロジェクトは、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所の資金提供を受けており、使用承認を申請する前のデバイスのテストの最終段階です。研究の参加者は、デバイスを使用しながら自宅で生活することができ、安全性、有効性、その他多くの要因について遠隔で監視されます。^[29]

バージニア大学の研究者が主導する国際糖尿病クローズドループ試験^[30]では、スマートフォンのユーザーインターフェースを備えたinControlと呼ばれるクローズドループシステムをテストしています。14歳以上の240人が6か月間参加しています。^[29]

ケンブリッジ大学の研究者が主導する1年間の試験は2017年5月に開始され、6歳から18歳までの約150人の参加者が登録されています。^[29]研究されている人工膵臓システムはスマートフォンを使用し、血糖値のコントロールを改善するための低血糖機能を備えています。^[31]

ミネソタ州ミネアポリスの国際糖尿病センターは、イスラエルのシュナイダー小児医療センターと共同で、2019年初頭に開始し、14歳から30歳までの112人の青年と若年成人を対象にした6か月間の研究を計画している。 ^{[29] [32]}この研究の主な目的は、現在のメドトロニック670Gシステムとメドトロニックが開発した新しいシステムを比較することである。新しいシステムには、この分野で依然として大きな課題となっている食事時の血糖コントロールを改善することを目的としたプログラミングが搭載されている。^[32]

バイオニック・パンクレアスチームが主導する現在の6か月間の研究は2018年半ばに開始され、18歳以上の312人の参加者が登録されました。^[29]

フランスに拠点を置くバイオテクノロジー企業Defymedは、膵臓ベータ細​​胞を含むさまざまな細胞タイプをカプセル化する選択透過性を備えた生体適合性膜を備えたMailPanと呼ばれる埋め込み型バイオ人工デバイスを開発しています。^[33]このデバイスの埋め込みには、患者の抗体がデバイスに入り込んでカプセル化された細胞を損傷するのを防ぐ膜があるため、併用免疫抑制療法は必要ありません。外科的に埋め込まれた後、膜シートは何年も生存します。デバイスが保持する細胞は、人間のドナーではなく幹細胞から生成することができ、手術なしで入出力接続を使用して時間の経過とともに交換することもできます。^{[33] [34]} Defymedは、以前は若年性糖尿病研究財団として知られていたJDRFによって部分的に資金提供を受けていますが、現在はすべての年齢とすべての段階の1型糖尿病のための組織として定義されています。^{[35] [36]}

2018年11月、Defymed社がイスラエルに拠点を置き、幹細胞ベースの再生療法を開発しているバイオ医薬品会社Kadimastem社と提携し、1型糖尿病を治療するバイオ人工膵臓の開発のために2年間で約147万ドルの助成金を受け取ることが発表された。^{[33] [37]} Kadimastem社の幹細胞技術は、ヒト胚性幹細胞の分化を利用して膵臓内分泌細胞を得るものである。これらには、インスリンを産生するベータ細胞と、グルカゴンを産生するアルファ細胞が含まれる。両細胞は膵臓の構造を模倣して、島のようなクラスターに配置されている。^[38]この提携の目的は、血糖値に応じてインスリンを放出するバイオ人工膵臓デバイスに両技術を組み合わせ、臨床試験段階に持ち込むことである。^[33]

カリフォルニア州サンディエゴに拠点を置くバイオテクノロジー企業ViaCyteも、半透性の免疫反応保護膜で作られたカプセル化デバイスを使用した1型糖尿病の解決策を提供することを目指した製品を開発しました。このデバイスには、胚性幹細胞から分化した膵臓前駆細胞が含まれています。 ^[39]外来手術で外科的に移植した後、細胞は内分泌細胞に成熟し、島のようなクラスターに配置され、膵臓の機能を模倣してインスリンとグルカゴンを生成します。^{[40] [41]}この技術は、2014年に前臨床研究からFDAの第1相臨床試験の承認に進み、2018年6月に試験の2年間のデータを発表しました。^[39]彼らは、PEC-Encapと呼ばれる自社製品が、これまでのところ、治療レベルを下回る用量で患者に安全で忍容性が良好であると報告しました。カプセル化された細胞は移植後も生存して成熟することができ、保護膜により免疫系の拒絶反応が減少しました。試験の第2段階では、製品の有効性を評価する予定です。^[42] ViaCyte社はまた、このプロジェクトでJDRFから資金援助を受けています。^[41]

米国では2006年にJDRF（旧称：若年性糖尿病研究財団）が、持続血糖モニタリングと人工膵臓技術の開発、規制承認、受け入れを加速するための複数年にわたる取り組みを開始しました。^{[43] [44]}

完全に自動化された人工膵臓システムを開発し商業化するための草の根の取り組みは、患者擁護団体や糖尿病コミュニティからも直接生まれました。^[45]

2024年4月、NHSは今後5年間でイングランドの1型糖尿病患者にハイブリッドクローズドループシステムの利用を提供すると発表した。^[46]

• Blauw, H.; et al. (2020)、「二ホルモン人工膵臓の臨床検証」、Diabetes Technology & Therapeutics、22、Mary Ann Liebert、INC 140 Huguenot Street、3RD FL、NEW ROCHELLE、NY 10801 USA：A36-A37