自己免疫調節因子

自己免疫調節因子（AIRE）は、ヒトではAIRE遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[ 5 ] [ 6 ]}これは、21q22.3染色体上の13kbpの遺伝子で、545個のアミノ酸をコードしています。^{[ 7 ]} AIREは、胸腺の髄質（内側の部分）で発現する転写因子です。これは、自己免疫疾患を引き起こす自己反応性T細胞を除去するメカニズムの一部です。T細胞を体のあらゆる部分からの正常で健康なタンパク質に曝露し、これらのタンパク質に反応するT細胞は破壊されます。 

各T細胞は、抗原提示細胞によって主要組織適合性複合体（MHC）分子と複合体として提示された特定の抗原を認識します。この認識は、細胞表面に発現するT細胞受容体によって行われます。T細胞受容体は、ランダムにシャッフルされた遺伝子セグメントによって生成され、それぞれが独自の抗原特異性を持つ非常に多様なT細胞集団が生まれます。その後、体自身のタンパク質を認識する受容体を持つT細胞は、胸腺内にいる間に除去される必要があります。AIREの作用により、髄質胸腺上皮細胞（mTEC）は体の他の場所から主要なタンパク質（組織限定抗原、TRA）を発現し、これらのタンパク質に反応するT細胞は細胞死（アポトーシス）によって除去されます。このように、AIREは自己認識T細胞のネガティブセレクションを促進します。 ^{[ 8 ]} AIREに欠陥があると、通常は体内で産生される抗原を認識するT細胞が胸腺から出て循環系に入る可能性があります。これにより、さまざまな自己免疫疾患が発生する可能性があります。

この遺伝子は、1997年にAaltonenらとNagamineらの2つの独立した研究グループによって初めて報告され、彼らはヒト染色体21q22.3からこの遺伝子を単離およびクローン化することに成功した。彼らの研究により、AIRE遺伝子の変異が自己免疫性多腺症候群I型の病因であることが示された。^{[ 6 ] [ 5 ] [ 9 ]} AIREタンパク質に関するより詳細な知見は、2000年にHeinoらによって提供された。彼らは免疫組織化学を用いて、AIREタンパク質が主に胸腺髄質上皮細胞で発現していることを示した。^{[ 10 ]}

胸腺では、自己免疫調節因子（AIRE）が広範囲にわたる臓器特異的遺伝子の転写を誘導し、通常は末梢組織に限定されているタンパク質の産生を引き起こします。この異所性発現は「免疫学的自己シャドウ」を作り出し、発達中のT細胞を末梢抗原に曝露させることで、自己反応性T細胞のネガティブセレクションを促進し、中枢性免疫寛容を誘導します。この発見は、ダイアン・マティス研究室の研究者（免疫学者マーク・アンダーソンを含む）と、クリストファー・グッドナウ研究室の研究者（エイドリアン・リストンがこの研究を主導）の共同研究によって達成されました。

研究によると、AIREは二次リンパ組織の間質細胞のサブセットでも発現しているが、これらの細胞は髄質胸腺上皮細胞とは異なる組織限定抗原を発現している。^{[ 11 ] [ 12 ]}自己抗原に強く結合する自己反応性T細胞は胸腺で（ネガティブセレクションの過程を介して）排除されることが重要であり、そうでない場合は、後で対応する自己抗原に遭遇して結合し、自己免疫反応を開始する可能性がある。したがって、胸腺におけるAIREによる非局所タンパク質の発現は、通常胸腺には存在しない抗原に結合する自己反応性T細胞の排除を促進することにより、自己免疫の脅威を軽減する。さらに、AIREは二次リンパ組織に存在する間質細胞集団で発現していることがわかっているが、これらの細胞はmTECとは異なる組織限定抗原を発現しているようである。^{[ 13 ]}

ノックアウトマウスを用いた研究では、AIREは胸腺で完全なスペクトルの自己抗原の転写を開始することによって機能することが実証されている。^{[ 11 ]}この発現により、成熟中の胸腺細胞は末梢臓器に対して寛容になり、それによって自己免疫疾患を回避することができる。^{[ 12 ]}

AIRE遺伝子は他の多くの組織でも発現している。^{[ 14 ]} AIRE遺伝子はマウスの33D1+樹状細胞サブセットおよびヒト樹状細胞でも発現している。^{[ 15 ]}

AIREは、クロマチンに結合して遺伝子転写の調節因子として機能する多ドメイン構造から構成されています。AIREの具体的な構成要素には、カスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）、核局在シグナル（NLS）、SANDドメイン、および2つの植物ホメオドメイン（PHD）フィンガーが含まれます。^{[ 16 ]} SANDドメインはアミノ酸鎖の中央（aa 180-280）に位置し、AIREとDNAのリン酸基との結合を媒介します。^{[ 17 ]}このドメインのもう1つの潜在的な役割は、AIREを異種タンパク質に固定することです。^{[ 18 ]} AIREのC末端にある2つのシステインリッチPHDフィンガードメインは、プロリンリッチ領域によって隔てられたPHD1（aa 299-340）とPHD2（aa 434-475）です。 ^{[ 19 ]}これらのフィンガードメインは、ヒストンH3の尾部のメチル化の程度を通してクロマチンマークを読み取る役割を果たします。より具体的には、PHD1はH3尾部の非メチル化をエピジェネティックマークとして認識することができます。^{[ 20 ]}

AIREの重要な特徴は、二量体や三量体にホモマー化する能力であり、これにより特定のオリゴヌクレオチドモチーフに結合することができます。^{[ 21 ]}この特性は、N末端に位置する均一染色領域（HSR）に由来します。HSRはαヘリックス4ヘリックス束構造のため、遺伝子のコンフォメーション変化に敏感です。^{[ 22 ]}このドメインに関わる変異や欠失は、オリゴマー形成を阻害することで遺伝子転写の活性化を不可能にし、APS-1を引き起こす可能性があります。

従来の転写因子のように標的遺伝子プロモーターのコンセンサス配列に結合する代わりに、AIREは多分子複合体によって実行される協調的なシーケンスに関与します。最初に同定されたAIREパートナーは、核小体に局在し、多くの転写因子の共活性化因子であるCREB結合タンパク質（CBP）です。 ^{[ 22 ]}他のAIREパートナーには、正の転写伸長因子b（P-TEFb）とDNA活性化タンパク質キナーゼ（DNA-PK）が含まれます。^{[ 23 ] [ 24 ]} DNA-PKは、in vitroでAIREをThr 68とSer 156でリン酸化します。 ^{[ 24 ]}もう1つのパートナーは、DNAトポイソメラーゼ（DNA-TOP）IIαです。このイソメラーゼ酵素はDNAトポロジーに作用し、一時的なDNA切断を引き起こすことで、正および負のDNAスーパーコイルを除去します。その結果、局所的なクロマチンが緩和され、遺伝子転写の開始と開始後のイベントが促進されます。^{[ 25 ]} DNA-TOPIIαは二本鎖DNA切断を行うことで、非相同末端結合によるDNA切断と修復に関与するDNA-PKとポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ( PARP1 )をリクルートする。 ^{[ 26 ]}

AIRE遺伝子は、まれな自己免疫症候群である自己免疫性多腺性内分泌症候群1型（APS-1）、別名自己免疫性多腺性内分泌症-カンジダ症-外胚葉性異形成症（APECED）で変異している。^{[ 5 ] [ 6 ]}世界の特定の集団では、異なる変異がより一般的である。^{[ 27 ]} AIREの最も一般的なエクソン変異は、エクソン1、2、6、8、および10で発生する。エクソン1と2はHSRをコードし、エクソン6はSANDドメインをコードし、エクソン8はPHD-1ドメインにあり、エクソン10は2つのPHDフィンガードメイン間のプロリンリッチ領域に位置している。^{[ 28 ]} AIREの既知の変異には、 Arg 139X、Arg257X、およびLeu 323SerfsX51が含まれる。^{[ 29 ]}

AIREの障害は、さまざまな自己免疫疾患の発症につながり、この症候群で最も一般的な臨床症状は、副甲状腺機能低下症、原発性副腎皮質機能不全、慢性粘膜皮膚カンジダ症である。^{[ 30 ]}

Aireのマウス相同遺伝子のノックアウトにより、ヒト患者の疾患メカニズムを研究するために使用されるトランスジェニックマウスモデルが作成された。 ^{[ 31 ]}

自己免疫調節因子はCREB結合タンパク質と相互作用することが示されている。^{[ 22 ] [ 32 ]}

• CD分子のリストに対応するヒトの分化クラスターのリスト
• 免疫系
• 免疫寛容

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるAIRE+タンパク質
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトAIREゲノムの位置とAIRE遺伝子の詳細ページ。
• UniProt : O43918（自己免疫調節因子）のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要（PDBe-KB）。