Loading article…
| TYK2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TYK2、IMD35、JTK1、チロシンキナーゼ2、非受容体チロシンタンパク質キナーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 176941; MGI : 1929470;ホモロジーン: 20712;ジーンカード：TYK2; OMA :TYK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
非受容体チロシンタンパク質キナーゼTYK2は、ヒトではTYK2遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
TYK2はJAKファミリーの最初のメンバーとして記述された（他のメンバーはJAK1、JAK2、JAK3）。[7] TYK2はIFN-α、IL-6、IL-10、IL-12シグナル伝達 に関与していることが示唆されている。
関数
この遺伝子はチロシンキナーゼ、より具体的にはヤヌスキナーゼ（JAK）タンパク質ファミリーのメンバーをコードしています。このタンパク質はI型およびII型サイトカイン受容体の細胞質ドメインと関連し、受容体サブユニットをリン酸化することでサイトカインシグナルを伝達します。また、I型およびIII型インターフェロンシグナル伝達経路の両方の構成要素でもあります。そのため、抗ウイルス免疫において役割を果たす可能性があります。[6]
サイトカインは、免疫細胞や他の臓器系の細胞の生存、増殖、分化、機能を制御することで、免疫と炎症において重要な役割を果たします。[8]したがって、サイトカインとその受容体を標的とすることは、このような疾患を治療する効果的な手段です。タイプIおよびIIサイトカイン受容体は、Janusファミリーキナーゼ（JAK）と結合して細胞内シグナル伝達に影響を与えます。インターロイキン、インターフェロン、ヘモポエチンなどのサイトカインは、同族受容体と結合するJanusキナーゼを活性化します。[9]
哺乳類のJAKファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、チロシンキナーゼ2（TYK2）の4つのメンバーがあります。[7] Jaksとサイトカインシグナル伝達の関係は、インターフェロンI型（IFN-1）シグナル伝達に関与する遺伝子のスクリーニングで、一連のサイトカイン受容体によって活性化される必須要素としてTYK2が特定されたときに初めて明らかになりました。[10] TYK2は、マウスモデルの分析に基づいて以前に認識されていたよりもヒトにおいて広範かつ重要な機能を持ち、TYK2は主にIL-12およびI型IFNシグナル伝達で機能することを示しています。TYK2欠損は、マウス細胞よりもヒト細胞でより劇的な影響を及ぼします。しかし、IFN -αおよびβとIL-12シグナル伝達に加えて、TYK2はIL-23、IL-10、およびIL-6シグナル伝達に大きな影響を及ぼします。 IL-6 は、IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、オンコスタチン M (OSM)、毛様体神経栄養因子、カルディオトロフィン 1 、カルディオトロフィン様サイトカイン、およびLIFを含む大規模なサイトカインファミリーに共通する gp-130 受容体鎖を介してシグナル伝達を行うため、TYK2 もこれらのサイトカインを介したシグナル伝達に影響を与える可能性があります。最近、 IL-12 と IL-23 は TYK2 を活性化するリガンドと受容体サブユニットを共有していることが認識されました。IL-10 は重要な抗炎症性サイトカインであり、 IL-10 −/−マウスは致命的な全身性自己免疫疾患を患います。
TYK2はIL-10によって活性化され、その欠損はIL-10の生成およびIL-10への応答能力に影響を与える。[11]生理学的条件下では、免疫細胞は一般に多くのサイトカインの作用によって制御されており、異なるサイトカインシグナル伝達経路間のクロストークがJAK-STAT経路の制御に関与していることが明らかになっている。[12]
炎症における役割
アテローム性動脈硬化症は炎症の特徴である細胞および分子のイベントの結果であることが現在では広く認められています。 [13]血管の炎症は、炎症を起こした血管によって局所的に産生され、肝臓でのアンジオテンシノーゲン合成の誘導を担うサイトカインである IL-6 の合成と分泌を誘導する Ang-IIの上方制御によって引き起こされる可能性があります。これは、JAK/STAT3 経路を介して肝臓でのアンジオテンシノーゲン合成の誘導を担うサイトカインであり、標的細胞上の高親和性膜タンパク質受容体を介して活性化されます。この受容体は IL-6R 鎖と呼ばれ、チロシンキナーゼ( Jaks 1/2 および TYK2 キナーゼ) に関連するgp-130 をリクルートします。 [14]慢性喘息患者の肺では、サイトカインIL-4およびIL-13が増加します。IL-4/IL-13 複合体を介したシグナル伝達は、JAK-1 および TYK2 キナーゼの活性化を担うIL-4Rα鎖を介して発生すると考えられています。[15]関節リウマチにおけるTYK2の役割は、実験的関節炎に抵抗性のあるTYK2欠損マウスで直接観察されています。[16] TYK2 −/−マウスは少量のIFN-αに対する反応性の欠如を示しましたが、高濃度のIFN-α/βには正常に反応します。[12] [17]さらに、これらのマウスはIL-6とIL-10に正常に反応することから、TYK2はIL-6とIL-10シグナル伝達の媒介には不要であり、IFN-αシグナル伝達には主要な役割を果たしていないことが示唆されます。 TYK2 −/−マウスは表現型的には正常ですが、TYK2 −/−マウスから分離されたさまざまな細胞で炎症性刺激に対して異常な反応を示します。[18] TYK2欠損マクロファージで観察された最も顕著な表現型は、 LPS刺激による一酸化窒素産生の欠如でした。 LPSシグナル伝達の分子メカニズムのさらなる解明により、TYK2とIFN-βの欠損はLPS誘発性エンドトキシンショックに対する抵抗性につながるが、STAT1欠損マウスは感受性があることが示された。[19] TYK2阻害剤の開発は、創薬における合理的なアプローチであると思われる。[20]
臨床的意義
この遺伝子の変異は、血清中の免疫グロブリンEの上昇を特徴とする原発性免疫不全症である高免疫グロブリンE症候群（HIES）と関連している。[21] [22] [23]
TYK2は、乾癬などの免疫介在性炎症性疾患の発症における炎症カスケード反応において中心的な役割を果たしていると思われる。[24]小分子TYK2阻害剤である薬剤デュクラバシチニブ（Sotyktuとして販売）は、2022年に中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬として承認された。
TYK2のP1104Aアレルは、ホモ接合体として保有すると結核のリスクを高めることが示されており、集団遺伝学的解析によると、ヨーロッパに結核が到来したことで、このアレルの頻度は現在から約2,000年前に3分の1に減少したことが示唆されている。[25]
インタラクション
チロシンキナーゼ2はFYN、[26] PTPN6、[27] IFNAR1、[28] [29] Ku80 [30]およびGNB2L1と相互作用することが示されている。[31]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000105397 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000032175 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Krolewski JJ、Lee R、Eddy R、 Shows TB、Dalla - Favera R (1990 年 3 月) 。「新しいヒトチロシンキナーゼ遺伝子の同定と染色体マッピング」。Oncogene。5 ( 3): 277–282。PMID 2156206。
- ^ ab 「Entrez Gene: TYK2 チロシンキナーゼ 2」。
- ^ ab Stark GR, Kerr IM, Williams BR, Silverman RH, Schreiber RD (1998). 「細胞はインターフェロンにどのように反応するか」. Annual Review of Biochemistry . 67 (1): 227–264. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.227 . PMID 9759489.
- ^ Nicola N (1994).サイトカインとその受容体のガイドブック。オックスフォード[オックスフォードシャー]：オックスフォード大学出版局。ISBN 0-19-859947-1。
- ^ Kubo M, Hanada T, Yoshimura A (2003年12月). 「サイトカインシグナル伝達と免疫の抑制因子」. Nature Immunology . 4 (12): 1169–1176. doi :10.1038/ni1012. PMID 14639467. S2CID 20626224.
- ^ Velazquez L、Fellous M、Stark GR 、Pellegrini S (1992 年 7 月)。「インターフェロン α/β シグナル伝達経路におけるタンパク質チロシンキナーゼ」。Cell . 70 (2): 313–322. doi :10.1016/0092-8674(92)90105-L. PMID 1386289. S2CID 140206909.
- ^ Shaw MH、Freeman GJ、Scott MF、Fox BA、Bzik DJ、Belkaid Y、Yap GS (2006 年 6 月)。「Tyk2 は IL-10 シグナル伝達を媒介し、IFN-γ 依存性 IL-10 再活性化を促進することで、適応型 Th1 免疫を負に制御する」。Journal of Immunology。176 ( 12 ): 7263–7271。doi : 10.4049 /jimmunol.176.12.7263。PMID 16751369。
- ^ ab Shimoda K, Kato K, Aoki K, Matsuda T, Miyamoto A, Shibamori M, et al. (2000年10月). 「Tyk2はIFNαシグナル伝達に限定された役割を果たしているが、IL-12を介したT細胞機能には必要である」. Immunity . 13 (4): 561–571. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00055-8 . PMID 11070174.
- ^ Ross R (1999年1月). 「アテローム性動脈硬化症 - 炎症性疾患」. The New England Journal of Medicine . 340 (2): 115–126. doi :10.1056/NEJM199901143400207. PMID 9887164.
- ^ Brasier AR、 Recinos A、Eledrisi MS (2002 年 8 月)。「血管炎症とレニン-アンジオテンシン系」。動脈硬化、血栓 症、および血管生物学。22 (8): 1257–1266。doi : 10.1161/ 01.ATV.0000021412.56621.A2。PMID 12171785。
- ^ Wills-Karp M (2000 年7 月)。「マウス喘息モデルを用いたヒト喘息の免疫調節異常の理解」。免疫薬理学。48 (3): 263–268。doi : 10.1016 /S0162-3109(00)00223-X。PMID 10960667 。
- ^ Shaw MH、Boyartchuk V、Wong S、Karaghiosoff M、Ragimbeau J、Pellegrini S、他 (2003 年 9 月)。「Tyk2 擬似キナーゼドメインの自然変異が、B10.Q/J マウスの感染および自己免疫に対する感受性の変化の原因である」。Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 。100 ( 20): 11594–11599。Bibcode :2003PNAS..10011594S。doi : 10.1073 / pnas.1930781100。PMC 208803。PMID 14500783。
- ^ Karaghiosoff M, Neubauer H, Lassnig C, Kovarik P, Schindler H, Pircher H, et al. (2000年10月). 「Tyk2欠損マウスにおけるサイトカイン応答の部分的障害」. Immunity . 13 (4): 549–560. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00054-6 . PMID 11070173.
- ^ Potla R、Koeck T、Wegrzyn J、Cherukuri S、Shimoda K、Baker DP、他 (2006 年 11 月)。「Tyk2 チロシンキナーゼ発現は、一次プロ B リンパ球におけるミトコンドリア呼吸の維持に必要である」。 分子細胞生物学。26 (22): 8562–8571。doi : 10.1128 /MCB.00497-06。PMC 1636766。PMID 16982690。
- ^ Karaghiosoff M、Steinborn R、Kovarik P、Kriegshäuser G、Baccarini M、Donabauer B、et al. (2003 年 5 月)。「リポ多糖誘発性エンドトキシンショックにおける I 型インターフェロンと Tyk2 の中心的役割」。Nature Immunology。4 ( 5 ) : 471–477。doi :10.1038/ni910。PMID 12679810。S2CID 19745533 。
- ^ Thompson JE (2005 年 6 月). 「JAK タンパク質キナーゼ阻害剤」. Drug News & Perspectives . 18 (5): 305–310. doi :10.1358/dnp.2005.18.5.904198. PMID 16193102.
- ^ 峯岸 勇、斎藤 正之、森尾 剛、渡辺 健、上松 功、土屋 誠、他 (2006 年 11 月)。「ヒトチロシンキナーゼ 2 欠損症は、自然免疫および獲得免疫に関与する複数のサイトカインシグナルにおける必須の役割を明らかにする」。 免疫。25 ( 5 ): 745–755。doi : 10.1016 /j.immuni.2006.09.009。PMID 17088085。
- ^ Watford WT、O'Shea JJ (2006 年 11 月)。「ヒト tyk2 キナーゼ欠損症: もう一つの原発性免疫不全症候群」。 免疫25 ( 5 ): 695–697。doi : 10.1016 /j.immuni.2006.10.007。PMID 17098200。
- ^ 峯岸 勇、烏山 秀（2007年12月）。「高免疫グロブリンE症候群とチロシンキナーゼ2欠損症」。アレルギーと臨床免疫学の最新見解。7 （ 6）：506-509。doi ： 10.1097 /ACI.0b013e3282f1baea。PMID 17989526。S2CID 24042412 。
- ^ Shang L、Cao J、Zhao S、Zhang J 、 He Y (2022-09-16) 。 「免疫 応答と乾癬の治療におけるTYK2」。Journal of Inflammation Research。15：5373–5385。doi ：10.2147 / JIR.S380686。PMC 9488612。PMID 36147687。
- ^ Kerner G、Laval G、Patin E、Boisson-Dupuis S、Abel L、Casanova JL、Quintana-Murci L（2021年3月）。「古代ヒトDNA分析により、過去2,000年間のヨーロッパ人の結核の負担が大きいことが明らかに」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。108 （3）：517–524。doi ： 10.1016 /j.ajhg.2021.02.009。PMC 8008489。PMID 33667394 。
- ^ Uddin S, Sher DA, Alsayed Y, Pons S, Colamonici OR, Fish EN , et al. (1997年6月). 「p59fynとインターフェロン活性化Jakキナーゼの相互作用」.生化学および生物物理学的研究通信. 235 (1): 83–88. doi :10.1006/bbrc.1997.6741. PMID 9196040.
- ^ Yetter A、Uddin S、Krolewski JJ、Jiao H、Yi T、Platanias LC (1995 年 8 月)。「インターフェロン依存性チロシンキナーゼ Tyk-2 と造血細胞ホスファターゼの関連」。The Journal of Biological Chemistry。270 ( 31): 18179–18182。doi : 10.1074/jbc.270.31.18179。PMID 7629131。
- ^ Richter MF、Duménil G、Uzé G、Fellous M、Pellegrini S (1998 年 9 月)。「インターフェロン α/β 受容体成分 IFNAR1 の結合と発現に対する Tyk2 JH 領域の特異的な寄与」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 38): 24723–24729。doi : 10.1074/ jbc.273.38.24723。PMID 9733772 。
- ^ Kumar KG、Varghese B、Banerjee A、Baker DP、Constantinescu SN、Pellegrini S、Fuchs SY (2008 年 7 月)。「インターフェロン α 受容体の基底ユビキチン非依存性内部化は、Tyk2 を介した線状エンドサイトーシス モチーフのマスキングによって阻止される」。The Journal of Biological Chemistry。283 ( 27 ): 18566–18572。doi : 10.1074/ jbc.M800991200。PMC 2441555。PMID 18474601。
- ^ Adam L、Bandyopadhyay D、Kumar R (2000 年 1 月)。「インターフェロン α シグナル伝達は、p95Vav の核から細胞質への再分布を促進し、Vav、Ku80、および Tyk2 を含むマルチサブユニット複合体の形成を促進する」。生化学および生物物理学的研究通信。267 (3): 692–696。doi :10.1006/bbrc.1999.1978。PMID 10673353 。
- ^ Usacheva A、Tian X、Sandoval R、Salvi D、Levy D、Colamonici OR (2003 年 9 月)。「WD モチーフ含有タンパク質 RACK-1 は、I 型 IFN 受容体シグナル伝達複合体内の足場タンパク質として機能する」。Journal of Immunology。171 ( 6 ): 2989–2994。doi : 10.4049/ jimmunol.171.6.2989。PMID 12960323。
さらに読む
- Firmbach-Kraft I、Byers M、Shows T、Dalla-Favera R 、Krolewski JJ (1990 年 9 月)。 「tyk2、新しいクラスの非受容体チロシンキナーゼ遺伝子のプロトタイプ」。Oncogene。5 ( 9): 1329–1336。PMID 2216457。
- Partanen J、Mäkelä TP、Alitalo R、Lehväslaiho H、Alitalo K (1990 年 11 月)。「K-562 ヒト白血病細胞で発現する推定チロシンキナーゼ」。米国科学アカデミー紀要。87 (22): 8913–8917。Bibcode : 1990PNAS ... 87.8913P。doi : 10.1073 / pnas.87.22.8913。PMC 55070。PMID 2247464。
- Colamonici O、Yan H、Domanski P、Handa R、Smalley D、Mullersman J、他 (1994 年 12 月)。「p135tyk2 チロシンキナーゼによる I 型インターフェロン受容体のアルファサブユニットへの直接結合およびチロシンリン酸化」。分子細胞生物学。14 ( 12): 8133–8142。doi :10.1128/mcb.14.12.8133。PMC 359352。PMID 7526154 。
- Novak U、Harpur AG、Paradiso L、Kanagasundaram V、Jaworowski A、Wilks AF、Hamilton JA (1995 年 10 月)。「コロニー刺激因子 1 誘導 STAT1 および STAT3 活性化は、マクロファージの Tyk2 および線維芽細胞の Tyk2 および JAK1 のリン酸化を伴う」。Blood。86 ( 8 ) : 2948–2956。doi : 10.1182 /blood.V86.8.2948.2948。PMID 7579387。
- Domanski P、Yan H、Witte MM、Krolewski J、Colamonici OR (1995 年 11 月)。「Tyk-2 チロシンキナーゼのホモ二量体化と分子間チロシンリン酸化」。FEBS Letters。374 ( 3 ): 317–322。doi : 10.1016 /0014-5793(95)01094- U。PMID 7589562。S2CID 35032609 。
- Yetter A、Uddin S、Krolewski JJ、Jiao H、Yi T、Platanias LC (1995 年 8 月)。「インターフェロン依存性チロシンキナーゼ Tyk-2 と造血細胞ホスファターゼの関連」。The Journal of Biological Chemistry。270 ( 31): 18179–18182。doi : 10.1074/ jbc.270.31.18179。PMID 7629131。
- Maruyama K, Sugano S (1994年1月). 「オリゴキャッピング: 真核生物mRNAのキャップ構造をオリゴリボヌクレオチドで置き換える簡単な方法」. Gene . 138 (1–2): 171–174. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Trask B、Fertitta A、Christensen M、Youngblom J、Bergmann A、Copeland A、他 (1993 年 1 月)。「ヒト染色体 19 の蛍光 in situ ハイブリダイゼーション マッピング: 540 個のコスミドと 70 個の遺伝子または DNA マーカーの細胞遺伝学的バンドの位置」。Genomics。15 ( 1 ): 133–145。doi : 10.1006 /geno.1993.1021。PMID 8432525 。
- Platanias LC、Uddin S、Yetter A、Sun XJ、White MF (1996 年 1 月)。「I 型インターフェロン受容体はインスリン受容体基質 2 のチロシンリン酸化を媒介する」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 1): 278–282。doi : 10.1074 /jbc.271.1.278。PMID 8550573。
- Gauzzi MC、Velazquez L、McKendry R、Mogensen KE、Fellous M、Pellegrini S (1996 年 8 月)。「インターフェロン α 依存性 Tyk2 活性化には、別のキナーゼによる正の調節チロシンのリン酸化が必要」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 34): 20494–20500。doi : 10.1074/jbc.271.34.20494。PMID 8702790。
- Uddin S、Gardziola C、Dangat A、Yi T、Platanias LC (1996 年 8 月)。「c-cbl プロトオンコジーン産物と Tyk-2 タンパク質チロシンキナーゼとの相互作用」。生化学および生物物理学的研究通信。225 (3): 833–838。doi :10.1006/bbrc.1996.1259。PMID 8780698 。
- Zou J、Presky DH、Wu CY 、 Gubler U (1997 年 2 月)。「インターロイキン 12 受容体サブユニット beta1 および beta2 の細胞質領域と JAK キナーゼとの異なる関連性」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 9): 6073–6077。doi : 10.1074/ jbc.272.9.6073。PMID 9038232。
- Miyakawa Y, Oda A, Druker BJ, Ozaki K, Handa M, Ohashi H, Ikeda Y (1997 年 4 月)。「トロンボポエチンとトロンビンはヒト血小板中の Vav のチロシンリン酸化を誘導する」。Blood . 89 ( 8): 2789–2798. doi : 10.1182/blood.V89.8.2789 . PMID 9108397。
- Uddin S、Sher DA、Alsayed Y、Pons S、Colamonici OR、Fish EN、他 (1997 年 6 月)。「p59fyn とインターフェロン活性化 Jak キナーゼの相互作用」。生化学および生物物理学的研究通信。235 (1): 83–88。doi :10.1006/bbrc.1997.6741。PMID 9196040 。
- Burfoot MS、Rogers NC、Watling D、Smith JM、Pons S、Paonessaw G、他 (1997 年 9 月)。「インターロイキン 4、オンコスタチン M、およびインターフェロンに対するインスリン受容体基質 1 の Janus キナーゼ依存性活性化」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 39): 24183–24190。doi : 10.1074 /jbc.272.39.24183。PMID 9305869。
- Gauzzi MC、Barbieri G、Richter MF、Uzé G、Ling L、Fellous M、Pellegrini S (1997 年 10 月)。「Tyk2 のアミノ末端領域は、インターフェロン α/β 受容体の構成要素であるインターフェロン α 受容体 1 のレベルを維持する」。米国科学アカデミー紀要。94 (22): 11839–11844。Bibcode :1997PNAS ... 9411839G。doi : 10.1073 / pnas.94.22.11839。PMC 23625。PMID 9342324。
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997年10月). 「全長濃縮cDNAライブラリーおよび5'末端濃縮cDNAライブラリーの構築と特性評価」. Gene . 200 (1–2): 149–156. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Ahmad S、 Alsayed YM、Druker BJ、Platanias LC (1997 年 11 月)。「I 型インターフェロン受容体は CrkL アダプタータンパク質のチロシンリン酸化を媒介する」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 48): 29991–29994。doi : 10.1074 /jbc.272.48.29991。PMID 9374471 。
