Loading article…
| |
| 名前 | |
|---|---|
| 推奨されるIUPAC名
(5 S ,6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-5-ヒドロキシイコサ-6,8,11,14-テトラエン酸 | |
| その他の名前
5-ヘテ、5(S)-ヘテ
| |
| 識別子 | |
| |
3Dモデル（JSmol）
|
|
| チェビ |
|
| チェムBL |
|
| ケムスパイダー |
|
| ECHA 情報カード | 100.161.309 |
| |
パブケム CID
|
|
| ユニ |
|
CompTox ダッシュボード ( EPA )
|
|
| |
| |
| プロパティ | |
| Ｃ20Ｈ32Ｏ3 | |
| モル質量 | 320.473 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
| |
5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-HETE、5( S )-HETE、または5 S -HETE）は、エイコサノイド、すなわちアラキドン酸の代謝物です。これは、ヒトや他の動物種の多様な細胞型によって生成されます。これらの細胞は、形成された5( S )-HETEを5-オキソエイコサテトラエン酸（5-オキソ-ETE）、5( S ),15( S )-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（5( S ),15( S )-ジHETE）、または5-オキソ-15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-オキソ-15( S )-HETE）に代謝します。
5( S )-HETE、5-オキソ-ETE、5( S )、15( S )-ジHETE、および5-オキソ-15( S )-HETEは、効力は異なりますが、細胞を活性化する共通のメカニズムと共通の一連の活性を共有しています。したがって、これらは構造的に関連する代謝物のファミリーです。動物実験と限られた一連のヒト研究では、この代謝物ファミリーがホルモン様オートクリンおよびパラクリンシグナル伝達物質として機能し、急性炎症およびアレルギー反応のアップレギュレーションに寄与することが示唆されています。この能力において、これらの代謝物は自然免疫システムのメンバーである可能性があります。
試験管内研究では、5( S )-HETE および/またはそのファミリーの他のメンバーは、特定の種類の癌の成長促進、骨吸収の刺激、アルドステロンおよびプロゲステロンの分泌のシグナル伝達、分娩の誘発、および動物およびヒトにおけるその他の反応への寄与にも活性を示す可能性があることが示唆されています。ただし、これらの反応、ならびに炎症およびアレルギーにおける 5( S )-HETE ファミリーのメンバーの役割は証明されておらず、さらに多くの研究が必要です。
5( S )-HETE ファミリーのメンバーの中で、5( S )-HETE は最初に発見され、はるかに徹底的に研究されているため、このファミリーの他のメンバーよりも優先されます。しかし、5-オキソ-ETE はこのファミリーの中で最も強力なメンバーであり、したがって生理学と病理学に関して重要なメンバーである可能性があります。5-オキソETE は最近の研究で注目を集めています。
命名法
5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸は、5( R )-ヒドロキシイコサテトラエン酸（すなわち、5( R )-HETE）立体異性体ではなく、 5-ヒドロキシ残基の（ S）配置を示すために、より正確には5( S )-ヒドロキシイコサテトラエン酸または5( S )-HETE）と呼ばれます。 5( R )-HETEは初期の文献ではほとんど考慮されなかったため、5( S )-HETEは頻繁に5-HETEと呼ばれていました。 この慣習は時々続いています。 5( S )-HETE のIUPAC名、(5 S ,6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-5-ヒドロキシイコサ-6,8,11,14-テトラエン酸は、5( S )-HETE の構造を、 S -ヒドロキシルキラリティーだけでなく、4 つの二重結合のそれぞれに対するシス - トランス異性体形状も表記することにより明確に定義します。E はトランス、Z はシス二重結合形状を表します。文献では、5( S )-HETE に対して、5( S )-ヒドロキシ-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -エイコサテトラエン酸という 、別名ですが明確な名前がよく使用されています。
発見の歴史
ノーベル賞受賞者のベングト・I・サミュエルソンと同僚は、1976年にウサギの好中球によって生成されるアラキドン酸の代謝物として5( S )-HETEを初めて記述しました。[1]数年後、ヒトの好中球の細胞質カルシウムの上昇、走化性、および互いの凝集によって示される細胞表面接着性の増加を刺激することが判明し、生物学的活性が関連付けられました。[2]好中球によって生成されるアラキドン酸代謝物として以前発見されたロイコトリエン B4 (LTB 4 ) も、ヒト好中球のカルシウム上昇、走化性、自己凝集を刺激し、5( S )-ヒドロキシエイコサテトラエン酸として 5( S ) -HETE と構造的に類似していることから、 5( S )-HETE は LTB 4が使用するのと同じ細胞表面受容体、すなわちロイコトリエン B4 受容体を介して細胞を刺激すると考えられていました。しかし、好中球でのさらなる研究により、5( S )-HETE は LTB 4が使用する受容体とは異なる受容体、および他のさまざまな好中球刺激を介して作用することが示されました。この 5( S )-HETE 受容体は、オキソエイコサノイド受容体 1 (OXER1 と略記)と呼ばれています。 [3] [4]
5(S)-HETE生産
5( S )-HETE は、n-6多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸 (すなわち 5 Z、8 Z、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸) がALOX5 (アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、5-LO、5-LOX とも呼ばれる) によって細胞内で代謝された産物です。ALOX5 はアラキドン酸をそのヒドロペルオキシド誘導体であるアラキドン酸 5-ヒドロペルオキシド、すなわち 5( S )-ヒドロペルオキシ-6 E、8 Z、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸 (5( S )-HpETE) に代謝します。その後、5( S )-HpETE は放出され、遍在する細胞ペルオキシダーゼによって 5( S )-HETEに急速に変換されます。
アラキドン酸 + O 2 → 5( S )-HpETE → 5( S )-HETE
あるいは、5( S )-HpETEはさらにそのエポキシド、5(6)-オキシド-エイコサテトラエン酸、すなわちロイコトリエン A4（すなわち、5 S、6 S -エポキシ-7 E、9 E、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸または5 S -5,6-オキシド-7 E、9 E、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸）に代謝される可能性がある。その後、ロイコトリエン A4は、ロイコトリエンA4加水分解酵素によってロイコトリエン B4に、またはロイコトリエンC4合成酵素によってロイコトリエン C4にさらに代謝される可能性がある。最後に、ロイコトリエン C4はロイコトリエンD4に代謝され、その後ロイコトリエンE4に代謝される可能性がある。[5] 特定の細胞や組織によって生成されるこれらの代謝物の相対的な量は、適切な酵素の相対的な含有量に大きく依存します。
細胞による5( S )-HETEの選択的合成（すなわち、5( R )-HETEの同時合成なしの5( S )-HETEの合成）は、その形成酵素であるALOX5の存在とレベルに依存し、一般的には比例します。ヒトALOX5は、特に炎症やアレルギーに関与する自然免疫応答を制御する細胞で高度に発現しています。そのような細胞の例としては、好中球、好酸球、Bリンパ球、単球、マクロファージ、肥満細胞、樹状細胞、アテローム性動脈硬化組織の単球由来泡沫細胞などがあります。[5] ALOX5は他の多くの細胞タイプでも発現していますが、通常は比較的低レベルです。これらの細胞による5( S )-HETEの産生は、通常、生理学的機能を果たします。しかし、ALOX5は、前立腺、肺、結腸、結腸直腸、膵臓などの特定の種類のヒト癌細胞で、悪性形質転換の結果として高レベルで過剰発現する可能性があります。これらの細胞では、ALOX5依存性の5( S )-HETE産生が病理学的機能を果たしているようで、癌細胞の増殖と拡散を促進します。[6] [7] [8] [9]
5( S )-HETEは、非酵素酸化反応の結果として、 5( R )-HETEと他の多くの(S,R) -ヒドロキシ多価不飽和脂肪酸と組み合わせて生成されることもあります。これらの生成物の形成は、酸化ストレスを受けるあらゆる組織で発生する可能性があります。[10] [11]
5(S)-HETE代謝
5( S )-ETE は、その本来の活性に加え、他の生物活性生成物に変換される中間体として機能します。最も重要なのは、5-ヒドロキシエイコサノイド脱水素酵素 (すなわち 5-HEDH) が 5( S )-HETEの 5-ヒドロキシ残基をケトン残基に変換して5-オキソエイコサテトラエン酸(すなわち 5-オキソ-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -エイコサテトラエン酸、略して 5-オキソ-ETE) を形成することです。5-HEDH は、次の反応を触媒する可逆的に作用するNADP + / NADPH依存性酵素です。
5-HEDH は双方向に作用します。過剰な NADH +が存在する場合、 5( S )-HETE を 5-オキソ-ETE に優先的に酸化しますが、過剰な NADPH が存在する場合、5-オキソ-ETE を 5( S )-HETE に優先的に還元します。細胞は通常、NADPH のレベルを NADP +よりもはるかに高く維持するため、通常、5-オキソ-ETE はほとんどまたはまったく生成しません。ただし、酸化ストレスを受けると、細胞は NADPH よりも NADH +のレベルが高くなり、5-オキソ-ETE を優先的に生成します。さらに、in vitro研究では、細胞は 5( S )-HETE を高レベルの 5-NEDH および NADP +を含む細胞に転送し、転送された 5( S )-HETE を 5-オキソ-ETE に変換できることが示されています。 5-オキソ-ETEは、酸化ストレス下またはALOX5に富む細胞が5( S )-HETEを上皮細胞、内皮細胞、樹状細胞、およびALOX5活性をほとんど示さず5-NEDHおよびNADP +レベルが高い特定の（前立腺、乳腺、肺など）癌細胞に転移できる条件下で、生体内で優先的に形成されることが示唆されている。5-オキソ-ETEは5( S )-HETEよりも30～100倍強力であるため、5-HEDHの主な機能は5-HETE産生の生物学的影響を高めることであると考えられる。[12]
細胞は5-( S )-HETEを他の方法で代謝する。細胞は以下を使用する：[12] [2] [13] [14] [15]
- 5( S )-HETEを膜リン脂質にエステル化するアシルトランスフェラーゼ。この反応は、5( S )-HETEを貯蔵してその後の細胞刺激中に放出したり、機能的に重要な方法で細胞膜の特性を変えたりするのに役立つ可能性がある。
- シトクロムP450（おそらくCYP4F3 ）は、 5( S )-HETE を 5( S ),20-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（5,20-ジHETE）に代謝します。刺激細胞における 5,20-ジHETE は 5( S )-HETE よりも約 50 ～ 100 倍弱いため、この代謝は 5( S )-HETE 不活性化の経路を表すと提案されています。
- ALOX15は5( S )-HETEを5( S ),15( S )-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（5,15-ジHETE）に代謝します。5,15-ジHETEは刺激細胞において5( S )-HETEよりも約3～10倍弱いです。
- 12-リポキシゲナーゼ（すなわちALOX12 ）は5( S )-HETEを5( S )、12( S )-ジHETEに代謝します。この製品の活性はまだ完全に評価されていません。
- シクロオキシゲナーゼ-2は5( S )-HETEを5( S )、15( R )-ジHETEおよび5( S )、11( R )-ジHETEに代謝します。これらの生成物の活性はまだ十分に評価されていません。
- アスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2は5( S )-HETEを5( S ),15( R )-ジHETEに代謝します。この製品の活性はまだ完全に評価されていません。
上記の生成物の一部を生成する代替経路としては、a) CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、およびCYP2S1などのシトクロム P450 (CYP) 酵素による 5( S )-HpETE から 5-オキソ-ETE への代謝、b)ヘムまたはその他の脱水剤による 5-HETE から 5-オキソ-ETE への非酵素的変換、 c) 5 ( S )、15( S )-ジヒドロキシイコサテトラエン酸の 5-HEDH ベースの酸化による 5-オキソ-15 ( S )-ヒドロキシ-ETE の形成、d) ALOX5 による 15-ヒドロキシイコサテトラエン酸(15( S )-HETE)への攻撃による5( S )、15( R )-ジヒドロキシ-エイコサテトラエン酸の形成などがあります。e) 5-オキソ-ETEのアラキドン酸15-リポキシゲナーゼ-1ベースまたはアラキドン酸15-リポキシゲナーゼ-2ベースの代謝による5-オキソ-15( S )-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸（5-オキソ-15( S )-ヒドロキシ-ETE ）の形成、およびf)マウスマクロファージ50-60キロダルトンの細胞質タンパク質の作用による5( S )-HpETEおよび5( R )-HpETEの5-オキソ-ETEへの変換。[12]
作用機序
OXER1受容体
5( S )-HETEファミリーのメンバーは、細胞を刺激するための共通の受容体標的を共有していますが、これは、ALOX5の他の主要産物、すなわち、ロイコトリエン B4、ロイコトリエン C4、ロイコトリエン D4、ロイコトリエン E4、リポキシンA4 、およびリポキシンB4 によって標的とされる受容体とは異なります。5( S )-HETEファミリーの他のメンバーは、主に専用のGタンパク質共役受容体であるオキソエイコサノイド受容体1（すなわち、OXER1、OXE、OXE-R、hGPCR48、HGPCR48、またはR527受容体とも呼ばれる）に結合し、それによって活性化することにより細胞を刺激します。 [12] [16] OXER1は、 Giアルファサブユニット（Gαi）とGベータガンマ複合体（Gβγ）で構成されるGタンパク質複合体 に結合します。 OXER1は5-( S )-HETEファミリーのメンバーに結合すると、このGタンパク質複合体をGαiとGβγ成分に解離させます。Gβγは、細胞機能応答につながるシグナル経路を活性化する成分であると考えられます。[12] OXER1によって刺激される細胞活性化経路には、カルシウムイオンを動員し、MAPK/ERK、p38ミトゲン活性化プロテインキナーゼ、細胞質ホスホリパーゼA2、PI3K / Akt、プロテインキナーゼCベータおよびイプシロンを活性化する経路が含まれます。[12] [17] 5-オキソ-ETE、5-オキソ-15( S )-HETE、5( S )-HETE、5 ( S )、15( S )-ジHETE、5-オキソ-20-ヒドロキシ-ETE、5( S )、20-ジHETE、および5,15-ジオキソ-ETEのOXER1受容体への結合、活性化、およびそれによって細胞応答を刺激する相対的効力は、それぞれ約100、30、5-10、1-3、1-3、1、および<1です。[3] [17] [18]
その他の受容体
5-HETEファミリー作動薬とそのOXER1受容体のヒトの生理機能と疾患における役割の証明は、これまで試験されたマウス、ラット、その他のげっ歯類がOXER1を欠損しているために困難を極めている。げっ歯類は、これらの問題を調査するための最も一般的な生体内モデルである。OXER1は、ヒト以外の霊長類、その他の広範囲の哺乳類、および様々な魚種で発現しており、OXER1を発現して5-oxo-ETEを作る猫のアレルギー性気道疾患モデルが、最近このような研究のために開発された。[17] [19]いずれにせよ、培養されたマウスMA-10 ライディッヒ細胞は、5-oxo-ETEに反応するが、OXER1を欠損している。この細胞、ならびにマウスおよび他のげっ歯類の5-oxo-ETEへの反応は、OXER11に密接に関連する受容体、すなわちマウスナイアシン受容体1、Niacr1によって媒介されることが示唆されている。 OXER1の相同遺伝子であるNiacr1は、ナイアシンのGタンパク質共役受容体であり、5-オキソ-ETEに反応する。[20]また、マウスのヒドロキシカルボン酸（HCA）ファミリーのGタンパク質共役受容体、脂肪酸のGタンパク質共役受容体であるHCA1（GPR81）、HCA2（GPR109A）、およびHCA3（GPR109B）の1つ以上が、げっ歯類の5-オキソ-ETEへの反応に関与している可能性も示唆されている。[20] 5-オキソ-ETEおよびおそらくその類似体に対するヒトの細胞反応には、少なくとも孤立した例では、これらの受容体の1つ以上が関与している可能性がある。
PPARγ
5-オキソ-15( S )-ヒドロキシ-ETEと、程度は低いが5-オキソ-ETEもペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）に結合して活性化するが、5( S )-HETEは結合しない。オキソ類似体によるOXER1受容体とPPARγの活性化は、細胞に対して相反する効果をもたらす可能性がある。例えば、5-オキソ-ETE結合OXER1は様々なタイプのヒト癌細胞株の増殖を刺激するが、5-オキソ-ETE結合PPARγは増殖を阻害する。[21]
その他のメカニズム
ヒト好中球膜のホスファチジルエタノールアミン分画にアシル化された5( S )-HETEは、好中球細胞外トラップ（血液中を循環し、細菌を捕捉する能力を持つ好中球由来の抗菌タンパク質を含む細胞外DNAスキャフォールド）の形成をこれらの細胞が阻害することに関係している。この阻害がOXER1の関与を反映しているとは考えにくい。[22] 5-オキソ-ETEは、OXER1に関係していないと思われるメカニズムによって、収縮したヒト気管支を弛緩させるが、それ以外は未定義である。[17] [23]
臨床的意義
炎症
5( S )-HETE および他のファミリー メンバーは、刺激されたヒト多形核好中球 ( PMN ) によって生成されるアラキドン酸の産物として最初に検出されました。PMN は白血球の一種で、感染に対する宿主の免疫防御に関与していますが、関節炎などの異常な炎症誘発性免疫応答にも関係しています。その後すぐに、これらの細胞の移動 ( 走化性 )、脱顆粒 ( 顆粒内の抗菌性および組織損傷性の内容物の放出 )、殺菌性および組織損傷性の活性酸素種の生成、および自然免疫系の他の防御誘発性および炎症誘発性応答の開始を刺激する活性も確認されました。例えば、グラム陰性細菌であるサルモネラトリフィムリウムやグラム陰性細菌の外表面にあるリポ多糖は、ヒト好中球による 5( S )-HETE と 5-オキソ-ETEの産生を促進します。このファミリーのメンバーは、自然免疫系の別の血液細胞であるヒト単球を刺激し、炎症誘発性CC ケモカインである単球走化性タンパク質-1および単球走化性タンパク質-3 と相乗的に作用して単球機能を刺激します。5-オキソ-ETE はまた、PMN と共に炎症の制御に関与する他の 2 つの細胞タイプ、ヒトリンパ球および樹状細胞を刺激します。また、in vivo研究では、5-オキソ-ETE をヒトボランティアの皮膚に注射すると、PMN および単球由来マクロファージの局所的蓄積が引き起こされます。[17]さらに、5( S )-HETEファミリーメンバー の1つ以上の産生とヒトOXER1受容体の相同遺伝子の発現は、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ゾウ、パンダ、オポッサム、フェレットなどの様々な哺乳類種と数種の魚類で起こる。例えば、実験的に誘発された喘息を患っているネコは肺洗浄液中に5-オキソ-ETEを蓄積し、ネコの白血球はoxer1依存性のメカニズムによって5-オキソ-ETEを生成し、それに反応する。また、OXER1相同遺伝子と、明らかに5-オキソ-ETEは、ゼブラフィッシュにおける浸透圧障害によって引き起こされる組織損傷に対する炎症反応に必要である。[12] [24] [19]
上記の結果は、5-オキソ-ETEファミリーのメンバーとOXER1受容体またはその相同分子が、微生物からの防御、損傷組織の修復、およびヒトや他の動物種の病理学的炎症反応に寄与する可能性があることを示唆している。[12] しかし、マウスや他のげっ歯類にはOXER1相同分子は存在しない。げっ歯類の組織は5-オキソ-ETEに対する反応性を示すものの、げっ歯類のような疾患の重要な動物モデルにoxer1または他の明確な5-オキソETE受容体が存在しないことが、5-オキソ-ETEの生理学的および病理学的役割の理解の進歩を妨げている。[19]
アレルギー
アレルギー反応に関係する以下のヒト細胞型または組織は、5-HETE（立体異性体は通常定義されていない）を生成する：喘息患者および非喘息患者から分離された肺胞マクロファージ、血液から分離され抗IgE抗体で刺激された好塩基球、肺から分離された肥満細胞、培養された肺動脈内皮細胞、分離されたヒト肺血管系、および特定のアレルゲンで刺激されたアレルゲン感作ヒト肺標本。[17] [25]さらに、培養されたヒト気道上皮細胞株、正常気管支上皮、および気管支平滑筋細胞は、アレルギー性炎症反応に共通する要素である酸化ストレスによって大幅に増加する反応で、5( S )-HETEを5-オキソ-ETEに変換する。[17]最後に、5-HETEは喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に検出され、5-オキソ-ETEはアレルギー誘発性気管支痙攣を起こした猫の気管支肺胞洗浄液中に検出される。[17] [19] [26]
5-HETE代謝物ファミリーのうち、5-オキソ-ETEはアレルギー反応に寄与する可能性が最も高いと考えられています。アレルギー反応に関与する細胞型であるヒト好酸球顆粒球の走化性、顆粒に結合した組織損傷酵素の放出、組織損傷活性酸素種の産生を刺激する効力が非常に高いです。[ 17 ]また 、好酸球を刺激して細胞質ホスホリパーゼA2（PLA2G4A ）を活性化し、それによって血小板活性化因子（PAF）や5-HETEファミリーの代謝物を形成する可能性も非常に高いです。 [17] [27] PAF自体は、ヒトアレルギー反応のメディエーターであると提案されており、通常、ヒト白血球中の5-HETEファミリー代謝物と同時に形成され、これらの代謝物、特に5-オキソ-ETEと相乗的に作用して好酸球を刺激します。[17] [28] [29] [30] 5-オキソ-ETEは、少なくとも他の4つのアレルギー反応の潜在的な寄与因子、RANTES、エオタキシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、および顆粒球コロニー刺激因子と協力し、ヒト好酸球を刺激し、アレルギー反応に寄与する別の細胞型であるヒト好塩基球顆粒球の走化性を強力に刺激します。[17]最後に、5-オキソ-ETEは皮内注射後にヒトの皮膚への好酸球の浸潤を刺激し（その作用は健康な被験者と比較して喘息患者でより顕著である）、ブラウンノルウェーラットの気管内に注入されると好酸球が肺に浸潤する。[17] これらの結果は、アレルゲン刺激の最初の組織部位で生成された5-オキソ-ETEが標的細胞のOXER1を介して作用し、循環する好酸球と好塩基球を肺、鼻腔、皮膚、およびおそらく他のアレルゲン沈着部位に引き寄せ、喘息、鼻炎、皮膚炎、および他のアレルギー反応部位に寄与することを示唆している。[17] [31]
ヒトの気道の収縮（アレルゲン誘発性喘息の特徴）における5-HETE ファミリー作動薬の役割は現在のところ不明である。5-HETE は単離したヒト気管支筋の収縮を刺激し、この筋肉を収縮させるヒスタミンの能力を高め、モルモットの肺切片を収縮させる。 [32] 5-オキソ-ETE はまた、モルモットから採取した新鮮気管支、培養気管支、培養肺平滑筋の収縮反応を刺激するが、これらの研究とは正反対に、ヒトから単離した気管支を弛緩させると報告されている。[23] [33] [34] 後者の気管支収縮反応はシクロオキシゲナーゼ-2 阻害薬またはトロンボキサン A2 受容体拮抗薬によって阻害されたため、5-オキソ-ETE 誘発性のこのトロンボキサン生成によって媒介されていると考えられる。いずれにしても、5-オキソ-ETEのヒト気管支に対する弛緩作用にはOXER1は関与していないようである。[17]
癌
5-オキソ-ETE ファミリーのアゴニストは、いくつかの種類のヒト癌の成長にも寄与するとも考えられている。これは、培養された特定のヒト癌細胞株の増殖を刺激する能力、これらの細胞株における OXER1 mRNA および/またはタンパク質の存在、これらの細胞株による 5-オキソ-ETE ファミリーのメンバーの生成、これらの細胞における 5-リポキシゲナーゼの阻害による細胞死 (アポトーシス) の誘導、および/またはヒト腫瘍から採取した組織における 5-リポキシゲナーゼの過剰発現に基づいている。これらの研究により、5-オキソ-ETE ファミリーのメンバーによって少なくとも部分的に媒介されていると示唆されているヒト癌には、前立腺、乳房、肺、卵巣、および膵臓の癌が含まれる。[17] [21] [35] [36]
ステロイドの生産
5( S )-HETEと5( S )-HpETEは、培養ラット卵巣球状層細胞によるプロゲステロンの産生を刺激し[37] 、培養ラット精巣ライディッヒ細胞によるプロゲステロンとテストステロンの分泌を増強する。[38]両方の代謝物は、環状アデノシン一リン酸刺激を受けたMA-10マウスライディッヒ細胞 によって作られ、これらの細胞を刺激してステロイド生成急性調節タンパク質を転写させ、結果としてステロイドを生成する。[39] [40] この結果は、栄養ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン）がこれらのステロイド産生細胞を刺激して5( S )-HETEと5( S )-HpEPEを生成し、それが今度はステロイド生成急性調節タンパク質の合成を増加させることを示唆している。後者のタンパク質は、ミトコンドリアの外膜から内膜へのコレステロールの移動というステロイド生成の律速段階を促進し、それによって栄養ホルモン誘導性のタンパク質キナーゼAの活性化と連携して作用し、プロゲステロンとテストステロンを生成します。[41] この経路はヒトでも機能する可能性があります。ヒトH295R副腎皮質細胞はOXER1を発現し、5-オキソ-ETEに反応してステロイド生成急性調節タンパク質メッセンジャーRNAの転写を増加させ、明らかなOXER1依存性経路によってアルドステロンとプロゲステロンを生成します。[20]
ラットおよびマウスの細胞はOXER1を欠損している。引用されているマウスMA-10細胞の5-oxo-ETEに対する応答は、OXER1の相同分子であるマウスナイアシン受容体1 （Niacr1）（ナイアシンの活性を媒介するGタンパク質共役受容体）によって媒介されるか、またはマウスヒドロキシカルボン酸（HCA）ファミリーのGタンパク質共役受容体、脂肪酸のGタンパク質共役受容体であるHCA1（ GPR81）、HCA2（GPR109A）、およびHCA3（GPR109B ）の1つ以上によって媒介されることが示唆されている。 [20]いずれにせよ、ヒトH295R副腎皮質細胞はOXER1を発現し、ステロイド生成急性調節タンパク質メッセンジャーRNAの転写を増加させるとともに、明らかなOXER1依存性経路によってアルドステロンとプロゲステロンの産生を増加させることで5-oxo-ETEに応答する。[20]
骨のリモデリング
試験管内混合培養システムでは、5( S )-HETEは単球から放出され、ナノモル濃度以下で破骨細胞依存性骨再吸収を刺激する。[42]また、マウス頭蓋冠臓器培養において、形態形成タンパク質-2（BMP-2）誘導性骨様結節形成を阻害する。[43] これらの結果から、5( S )-HETE、そしておそらくより強力な5-オキソ-ETEが骨リモデリングの調節に寄与していることが示唆される。
分娩
5( S )-HETE は、分娩中のヒトの子宮内で増加します。[44] 3～150 nMでは、満期で分娩前のヒト子宮下部から採取した子宮筋層切片の自発収縮率と全体的な収縮力の両方が増加します。 [45]また、試験管内システムでは、羊膜または無傷の羊膜-絨毛膜-脱落膜を通過し、それによってヒトの分娩中にプロスタグランジン E2とともに羊膜から子宮に移動すると考えられます。[46] これらの研究により、5( S )-HETE は、おそらくプロスタグランジン E2 の確立された役割と協力して、ヒトの分娩の開始に役割を果たす可能性があります。
その他のアクション
5( S )-HETEは尿細管糸球体フィードバックを調節すると報告されている。[47] 5( S )-HpETEはまた、ラット大脳皮質から調製されたシナプトソーム膜標本のNa + /K + -ATPase活性を阻害し、それによってニューロン間のシナプス依存性コミュニケーションを阻害する可能性があると報告されている。[48]
ホスファチジルエタノールアミンにアシル化された5( S )-HETEは、単離されたヒト好中球によるスーパーオキシドアニオンの刺激産生とインターロイキン-8の放出を増加させ、好中球細胞外トラップ（NETS）の形成を阻害することが報告されている。NETSは血液循環細菌をトラップして中和を助ける。[22]ヒト内皮細胞によってホスファチジルコリンとグリセロールエステルにエステル化された5( S )-HETEは、プロスタグランジン産生の阻害に関連することが報告されている。[49]
参照
参考文献
- ^ Borgeat P、Hamberg M、Samuelsson B (1976年12月)。「ウサギ多形核白血球によるアラキドン酸とホモ-γ-リノレン酸の変換。新規リポキシゲナーゼ由来のモノヒドロキシ酸」。The Journal of Biological Chemistry。251 ( 24): 7816–20。doi : 10.1016/ S0021-9258 (19)57008-9。PMID 826538 。
- ^ ab Rossi AG、O'Flaherty JT (1991 年 12 月)。「5-ヒドロキシイコサテトラエノエートの生体作用と血小板活性化因子との相互作用」。脂質。26 ( 12 ): 1184–8。doi : 10.1007/bf02536528。PMID 1668115。S2CID 3964822。
- ^ ab O'Flaherty JT、Taylor JS、Thomas MJ (1998年12 月)。「好中球における 5-オキソクラスのエイコサノイドの受容体」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 49): 32535–41。doi : 10.1074 /jbc.273.49.32535。PMID 9829988。
- ^ Powell WS、Rokach J (2005 年 3 月)。「5-リポキシゲナーゼ生成物 5-オキソ-ETE の生化学、生物学、化学」。Progress in Lipid Research。44 ( 2–3): 154–83。doi : 10.1016 /j.plipres.2005.04.002。PMID 15893379 。
- ^ ab Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B (2015 年 4 月). 「5-リポキシゲナーゼは、健康と病気におけるロイコトリエン生合成の鍵となる酵素です」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1851 (4): 331–9。doi :10.1016/ j.bbalip.2014.08.012。PMID 25152163 。
- ^ Osher E、Weisinger G、Limor R、Tordjman K、Stern N (2006 年 6 月)。「血管系における 5 リポキシゲナーゼ システム: 健康と疾患における新たな役割」。分子 細胞内分泌学。252 (1–2 ) : 201–6。doi :10.1016/j.mce.2006.03.038。PMID 16647809。S2CID 17299214 。
- ^ Moore GY、Pidgeon GP (2017)。「がん細胞と腫瘍微小環境のクロストーク：5-リポキシゲナーゼ経路の役割」。International Journal of Molecular Sciences。18 ( 2): 236。doi ：10.3390/ ijms18020236。PMC 5343774。PMID 28125014。
- ^ Bishayee K、Khuda- Bukhsh AR（2013年9月）。「5-リポキシゲナーゼ拮抗薬療法：標的癌化学療法への新たなアプローチ」Acta Biochimica et Biophysica Sinica。45（9）：709–19。doi ：10.1093/abbs/ gmt064。PMID 23752617 。
- ^ Schneider C, Pozzi A (2011). 「癌におけるシクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼ」. Cancer and Metastasis Reviews . 30 (3–4): 277–94. doi :10.1007/s10555-011-9310-3. PMC 3798028. PMID 22002716.
- ^ Powell WS、 Rokach J (2013)。 「好酸球走化性因子5-オキソ-ETEとOXE受容体」。 脂質研究の進歩。52 (4): 651–65。doi : 10.1016 /j.plipres.2013.09.001。PMC 5710732。PMID 24056189。
- ^ O'Flaherty JT、Thomas MJ 、 Lees CJ、McCall CE (1981)。「モノヒドロキシエイコサテトラエン酸の好中球凝集活性」。アメリカ病理学雑誌。104 (1): 55–62。PMC 1903737。PMID 7258296 。
- ^ abcdefgh Powell WS、Rokach J (2015 年 4 月)。「アラキドン酸由来のヒドロキシエイコサテトラエン酸 (HETE) とオキソエイコサテトラエン酸 (oxo-ETE) の生合成、生物学的効果、受容体」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -脂質の分子細胞生物学。1851 (4): 340–55。doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008。PMC 5710736。PMID 25449650。
- ^ Serhan CN (2005). 「リポキシンとアスピリン誘発性 15-エピ-リポキシンは、内因性抗炎症および炎症解消の最初の脂質メディエーターです」。プロスタグランジン、ロイコトリエン、必須脂肪酸。73 (3–4): 141–62。doi :10.1016/ j.plefa.2005.05.002。PMID 16005201 。
- ^ Tejera N, Boeglin WE, Suzuki T, Schneider C (2012年1月). 「活性化ヒト白血球におけるCOX-2依存性および非依存性ジヒドロキシアラキドン酸の生合成」. Journal of Lipid Research . 53 (1): 87–94. doi : 10.1194/jlr.M017822 . PMC 3243484. PMID 22068350 .
- ^ Romano, M; Cianci, E; Simiele, F; Recchiuti, A (2015). 「炎症の解消におけるリポキシンとアスピリン誘発性リポキシン」. European Journal of Pharmacology . 760 : 49–63. doi :10.1016/j.ejphar.2015.03.083. PMID 25895638.
- ^ O'Flaherty JT、Rossi AG（1993年7月）。「5-ヒドロキシイコサテトラエノエートは立体特異的なGタンパク質関連メカニズムによって好中球を刺激する」。The Journal of Biological Chemistry。268（20）：14708–14。doi ：10.1016 /S0021-9258（18） 82391-2。PMID 8392058。
- ^ abcdefghijklmnop Powell WS、Rokach J (2013年10月)。 「好酸球走化性因子5-オキソ-ETEとOXE受容体」。Progress in Lipid Research。52 ( 4): 651–65。doi :10.1016/ j.plipres.2013.09.001。PMC 5710732。PMID 24056189。
- ^ O'Flaherty JT、Cordes JF、 Lee SL、Samuel M、Thomas MJ (1994 年 12 月)。「オキソエイコサテトラエン酸の化学的および生物学的特性」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 一般主題。1201 (3): 505–15。doi :10.1016/0304-4165(94)90083-3。PMID 7803484 。
- ^ abcd Cossette C, Gravel S, Reddy CN, Gore V, Chourey S, Ye Q, Snyder NW, Mesaros CA, Blair IA, Lavoie JP, Reinero CR, Rokach J, Powell WS (2015 年 8 月). 「5-オキソエイコサテトラエン酸 (5-オキソ-ETE) の生合成とネコ顆粒球に対する作用」.生化学薬理学. 96 (3): 247–55. doi :10.1016/j.bcp.2015.05.009. PMC 4830392. PMID 26032638 .
- ^ abcde Cooke M、Di Cónsoli H、Maloberti P、Cornejo Maciel F (2013 年 5 月)。「ステロイド生成細胞におけるエイコサノイド受容体 OXE 受容体の発現と機能」。分子細胞内分泌学。371 (1–2): 71–8。doi : 10.1016 /j.mce.2012.11.003。hdl : 11336 / 8381。PMID 23159987。S2CID 8520991 。
- ^ ab O'Flaherty JT、Rogers LC、Paumi CM、Hantgan RR、Thomas LR、Clay CE、High K、Chen YQ、Willingham MC、Smitherman PK、Kute TE、Rao A、Cramer SD、Morrow CS (2005 年 10 月)。「5-オキソ-ETE 類似体と癌細胞の増殖」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1736 (3): 228–36。doi :10.1016/j.bbalip.2005.08.009。PMID 16154383 。
- ^ ab Clark SR、Guy CJ、Scurr MJ、Taylor PR、Kift-Morgan AP、Hammond VJ、Thomas CP、Coles B、Roberts GW、Eberl M、Jones SA、Topley N、Kotecha S、O'Donnell VB (2011 年 2 月)。「エステル化エイコサノイドは、ヒトの初代好中球およびヒトとマウスの感染において、5-リポキシゲナーゼによって急性に生成される」。Blood。117 ( 6 ) : 2033–43。doi :10.1182 / blood - 2010-04-278887。PMC 3374621。PMID 21177434。
- ^ ab Morin C、Sirois M、Echave V、Gomes MM、Rousseau E (2007 年 6 月)。「5-oxo-ETE のヒト気管支に対する弛緩効果には BK Ca チャネルの活性化が関与している」。プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター。83 (4): 311–9。doi :10.1016/ j.prostaglandins.2007.03.001。PMID 17499751 。
- ^ Enyedi B、Kala S、Nikolich-Zugich T 、Niethammer P (2013 年 9 月)。「浸透圧監視による組織損傷検出」。Nature Cell Biology。15 ( 9 ): 1123–30。doi :10.1038/ncb2818。PMC 3826879。PMID 23934216。
- ^ Grant GE、 Rokach J、Powell WS (2009 年 9 月) 。「5-オキソ-ETE と OXE 受容体」。プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター。89 (3–4): 98–104。doi :10.1016/ j.prostaglandins.2009.05.002。PMC 2906239。PMID 19450703。
- ^ Dworski R、Fitzgerald GA、Oates JA、 Sheller JR (1994 年 4 月)。「アトピー性喘息における気道炎症メディエーターに対する経口プレドニゾンの効果」。American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine。149 ( 4 Pt 1): 953–9。doi : 10.1164 /ajrccm.149.4.8143061。PMID 8143061。
- ^ O'Flaherty JT、Kuroki M、Nixon AB、Wijkander J、Yee E、Lee SL、Smitherman PK、Wykle RL、Daniel LW (1996 年 7 月)。「5-オキソエイコサテトラエノエートは、ヒト顆粒球に対する広範囲に活性な好酸球選択的刺激物質である」。Journal of Immunology。157 ( 1 ) : 336–42。doi : 10.4049 /jimmunol.157.1.336。PMID 8683135。S2CID 35264541 。
- ^ Chilton FH、O'Flaherty JT、Walsh CE、Thomas MJ、Wykle RL、DeChatelet LR、Waite BM (1982 年 5 月)。「血小板活性化因子。1-O-アルキル-2-O-アセチル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンによる多形核白血球のリポキシゲナーゼ経路の刺激」。The Journal of Biological Chemistry。257 ( 10): 5402–7。doi : 10.1016/S0021-9258(19)83790-0。PMID 6802816 。
- ^ Swendsen CL、Ellis JM、Chilton FH、O'Flaherty JT、Wykle RL (1983 年 5 月)。「1-O-アルキル-2-アシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン: カルシウムイオンフォア A23187 によって刺激された好中球におけるアラキドン酸の新たな供給源」。生化学および生物物理学的研究通信。113 (1): 72–9。doi :10.1016/0006-291x(83)90433-3。PMID 6407484 。
- ^ Wijkander J、O'Flaherty JT、Nixon AB、 Wykle RL (1995 年 11 月)。「5-リポキシゲナーゼ産物はヒト好中球の 85-kDa ホスホリパーゼ A2 の活性を調節する」。The Journal of Biological Chemistry。270 ( 44): 26543–9。doi : 10.1074/jbc.270.44.26543。PMID 7592874 。
- ^ Rubin P、Mollison KW (2007 年 5 月)。「5-リポキシゲナーゼ経路エイコサノイドが関与する疾患の薬物療法」。プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター。83 (3): 188–97。doi : 10.1016 /j.prostaglandins.2007.01.005。PMID 17481554 。
- ^ Copas JL、Borgeat P、 Gardiner PJ (1982 年 2 月)。「5-、12-、および 15-HETE の気管支平滑筋に対する作用」。プロスタグランジン、ロイコトリエン、および医学。8 (2): 105–14。doi :10.1016/s0262-1746(82)80002-4。PMID 6952280 。
- ^ Morin C, Rousseau E (2007 年 1 月). 「 モルモット気管支における5-oxo-ETE および 14,15-EET の反応性と Ca 2+感受性に対する影響」.プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター. 82 (1–4): 30–41. doi :10.1016/j.prostaglandins.2006.05.012. PMID 17164130.
- ^ Mercier F、Morin C、Cloutier M、Proteau S、Rokach J、Powell WS、Rousseau E (2004 年 10 月)。「5-オキソ-ETE は Ca 2+ プールと Rho キナーゼ経路の活性化を介してモルモット気道平滑筋の緊張を調節する」。American Journal of Physiology。 肺細胞および分子生理学。287 (4): L631–40。doi : 10.1152 /ajplung.00005.2004。PMID 15090369。S2CID 22972003。
- ^ Avis IM、Jett M、Boyle T、Vos MD、Moody T、Treston AM、Martínez A、Mulshine JL (1996 年 2 月)。「5-リポキシゲナーゼを介した成長因子シグナル伝達の中断による肺癌の成長制御」。The Journal of Clinical Investigation。97 ( 3 ): 806–13。doi :10.1172/JCI118480。PMC 507119。PMID 8609238 。
- ^ Ding XZ、Tong WG、Adrian TE (2003)。「ヒト膵臓癌における5(S)-HETEの細胞分裂促進効果には複数のシグナル経路が関与している」。腫瘍学。65 ( 4 ) : 285–94。doi : 10.1159 /000074640。PMID 14707447。S2CID 22159108 。
- ^ Wang J, Yuen BH, Leung PC (1989年2月). 「アラキドン酸のリポキシゲナーゼ代謝物によるプロゲステロンおよびプロスタグランジンE2産生の刺激」. FEBS Letters . 244 (1): 154–8. Bibcode :1989FEBSL.244..154W. doi : 10.1016/0014-5793(89)81182-2 . PMID 2494061. S2CID 42436005.
- ^ Reddy GP、Prasad M、Sailesh S、Kumar YV、Reddanna P (1993 年 6 月)。「アンドロゲン産生を制御する精巣内因子としてのアラキドン酸代謝物」。International Journal of Andrology。16 ( 3): 227–33。doi : 10.1111 /j.1365-2605.1993.tb01184.x。PMID 8359939。
- ^ Wang XJ、Dyson MT、Jo Y、Eubank DW、Stocco DM (2003 年 6 月)。「アラキドン酸の 5-リポキシゲナーゼ代謝物の cyclic AMP 刺激によるステロイド生成およびステロイド生成急性調節タンパク質遺伝子発現への関与」。 ステロイド生化学および分子生物学ジャーナル。85 (2–5): 159–66。doi :10.1016/s0960-0760(03)00189-4。PMID 12943700。S2CID 36071655。
- ^ Wang X、Walsh LP、 Reinhart AJ、Stocco DM (2000 年 6 月)。「ステロイド生成とステロイド生成急性調節 (StAR) 遺伝子およびタンパク質発現におけるアラキドン酸の役割」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 26): 20204–9。doi : 10.1074/ jbc.m003113200。PMID 10777507。
- ^ Wang XJ、Dyson MT、Mondillo C、Patrignani Z、Pignataro O、Stocco DM (2002 年 2 月)。「アラキドン酸と cAMP シグナル伝達経路の相互作用により、MA-10 ライディッヒ腫瘍細胞におけるステロイド生成と StAR 遺伝子発現が促進される」。分子 細胞内分泌学。188 (1–2): 55–63。doi :10.1016/S0303-7207(01 ) 00748-1。hdl : 11336 / 36241。PMID 11911946。S2CID 30710602 。
- ^ Gallwitz WE、Mundy GR、Lee CH、Qiao M、Roodman GD、Raftery M、Gaskell SJ、Bonewald LF (1993 年 5 月)。「アラキドン酸の 5-リポキシゲナーゼ代謝物は、単離された破骨細胞を刺激し、石灰化したマトリックスを再吸収させる」。The Journal of Biological Chemistry。268 ( 14): 10087–94。doi : 10.1016/S0021-9258(18)82175-5。PMID 8486677 。
- ^ Traianedes K、Dallas MR、Garrett IR、Mundy GR、Bonewald LF (1998 年 7 月)。「5-リポキシゲナーゼ代謝物は in vitro での骨形成を阻害する」。内分泌学 。139 ( 7 ): 3178–84。doi : 10.1210/endo.139.7.6115。PMID 9645691。
- ^ Pearson T、Zhang J、Arya P、Warren AY、Ortori C、Fakis A、Khan RN、Barrett DA (2010 年 12 月)。「正常および危険なヒト妊娠の子宮組織における血管作動性代謝物 (ヒドロキシエイコサテトラエン酸およびエポキシエイコサトリエン酸) の測定」。Journal of Hypertension。28 ( 12 ) : 2429–37。doi : 10.1097 /HJH.0b013e32833e86aa。PMID 20852449。S2CID 27983033。
- ^ Bennett PR、Elder MG 、Myatt L (1987年6 月)。「アラキドン酸のリポキシゲナーゼ代謝物のヒト子宮筋収縮力に対する影響」。プロスタグランジン。33 (6): 837–44。doi :10.1016/0090-6980(87)90112-2。PMID 2823315。
- ^ Bennett PR、Chamberlain GV、Patel L、Elder MG、Myatt L (1990 年 3 月)。「分娩のメカニズム: 胎児膜を介したプロスタグランジン E2 と 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸の移動」。アメリカ産科婦人科学会誌。162 (3): 683–7。doi :10.1016/0002-9378(90)90984-F。PMID 2316568 。
- ^ Boron WF、Boulpaep EL (2005)。医学生理学：細胞と分子のアプローチ（改訂版）。フィラデルフィア、ペンシルバニア州：エルゼビア・サンダース。ISBN 978-1416023289。
- ^ Foley TD (1997 年 6 月). 「5-HPETE はニューロンの Na+、K+-ATPase 活性の強力な阻害剤である」.生化学および生物物理学的研究通信. 235 (2): 374–6. doi :10.1006/bbrc.1997.6790. PMID 9199200.
- ^ Richards CF、Johnson AR、Campbell WB（1986年2月）。「ヒト内皮細胞におけるホスファチジルコリンへの 5-ヒドロキシ-6,8,11,14-エイコサテトラエン酸の特異的取り込み」。Biochimica et Biophysica Acta（ BBA ） - 脂質および脂質代謝。875 （3）：569–81。doi ：10.1016/0005-2760（86）90079-2。PMID 3004591 。
外部リンク
- 5-LOX遺伝子アトラスエントリ
- 腫瘍学と血液学における遺伝学と細胞遺伝学のアトラスにおける 5-LOX のエントリ