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| エイリアス | CCL2、GDCF-2、HC11、HSMCR30、MCAF、MCP-1、MCP1、SCYA2、SMC-CF、CC モチーフケモカインリガンド 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：158105; MGI : 108224;ホモロジーン: 2245;ジーンカード：CCL2; OMA :CCL2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ケモカイン（CCモチーフ）リガンド2 （CCL2）は、単球走化性タンパク質1（MCP1）や小型誘導性サイトカインA2とも呼ばれます。CCL2はCCケモカインファミリーに属する小型サイトカインです。CCL2は細胞機構を厳密に制御し[5]、それによって単球、記憶T細胞、樹状細胞を組織損傷または感染によって生じた炎症部位にリクルートします。[6] [7]
ゲノミクス
ヒトゲノムでは、CCL2および他の多くのCCケモカインは17番染色体（17q11.2-q21.1）に位置している。[8]遺伝子の範囲は1,927塩基で、CCL2遺伝子はワトソン（プラス）鎖上に存在している。CCL2遺伝子には3つのエクソンと2つのイントロンがある。CCL2タンパク質前駆体には23アミノ酸のシグナルペプチドが含まれている。一方、成熟CCL2は76アミノ酸長である。[9] [10] CCL2の予測重量は11.025キロダルトン（kDa）である。
集団遺伝学
ヒトでは、CCL2のレベルは大きく変化する可能性があります。ヨーロッパ系白人の場合、CCL2濃度の多変量調整遺伝率は、血漿では0.37、血清では0.44にもなります。[11] [12]
分子生物学
CCL2は単量体ポリペプチドであり、糖化レベルに応じて分子量は約13～15 kDaである。[13] CCL2はプロテオグリカンのグリコサミノグリカン側鎖によって内皮細胞の細胞膜に固定されている。CCL2は主に単球、マクロファージ、樹状細胞によって分泌される。血小板由来成長因子はCCL2遺伝子の主な誘導因子である。
CCR2とCCR4はCCL2に結合する2つの細胞表面受容体である。[14]
CCL2 は単球および好塩基球に対して走化性活性を示す。しかし、好中球や好酸球を引き付けることはない。N 末端残基を削除すると、CCL2 は好塩基球に対する誘引性を失い、好酸球の走化性誘引物質となる。CCL2 で処理された好塩基球および肥満細胞は、細胞間隙に顆粒を放出する。この効果は、IL-3 または他のサイトカインによる前処理によっても増強される可能性がある。[15] [16] CCL2 は単球の抗腫瘍活性を増強し、肉芽腫の形成に不可欠である。CCL2 タンパク質は、メタロプロテアーゼMMP-12によって切断されるとCCR2拮抗薬となる。 [17]
CCL2 は歯の萌出部位と骨の劣化部位に見られます。骨では、CCL2 は成熟した破骨細胞と骨芽細胞によって発現され、核因子 κB (NFκB) の制御下にあります。ヒトの破骨細胞では、CCL2 とRANTES (活性化によって調節される通常の T 細胞が発現し、分泌されます) が発現しています。MCP-1 と RANTES はどちらも、 RANKL が存在しない状態で M-CSF 処理した単球からTRAP 陽性多核細胞の形成を誘導しますが、カテプシン K の発現と再吸収能力を欠いた破骨細胞を生成しました。CCL2 と RANTES はヒトの破骨細胞分化においてオートクリンループとして機能することが提案されています。[18]
CCL2ケモカインはニューロン、アストロサイト、ミクログリアでも発現しています。ニューロンにおけるCCL2の発現は主に大脳皮質、淡蒼球、海馬、視床下部室傍核および視索上核、外側視床下部、黒質、顔面神経核、三叉神経運動核および脊髄核、巨大細胞網様核、小脳のプルキンエ細胞で確認されています。[19]
臨床的重要性
CCL2は乾癬、関節リウマチ、動脈硬化症など単球浸潤を特徴とするいくつかの疾患の病因に関与していることが示唆されている。[20]
糸球体腎炎モデルに抗CCL2抗体を投与すると、マクロファージとT細胞の浸潤が減少し、三日月体形成が減少し、瘢痕形成と腎機能障害も減少する。[21]
CCL2は、神経変性を特徴とする中枢神経系（CNS）のさまざまな疾患で起こる神経炎症プロセスに関与しています。[22]グリア細胞におけるCCL2の発現は、てんかん[23]、[24]、脳虚血[25]、アルツハイマー病[26]、 実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）[27] 、外傷性脳損傷[28]で増加します。
CCL2プロモーター領域内のCpG部位の低メチル化は、高血糖とTGの影響を受け、血清中のCCL2レベルを上昇させます。後者は、2型糖尿病の血管合併症において重要な役割を果たします。[29]
CCL2はCCR2とは独立してERK1 / ERK2 / JNK - AP1およびNF-κB関連シグナル経路を介してアミリンの発現を誘導する。CCL2によるアミリンの上方制御は、肥満における血漿アミリンおよびインスリン抵抗性の上昇に寄与する。[30]
脂肪細胞は、脂肪組織と骨格筋の間の負のクロストークに関与している可能性のあるさまざまなアディポカインを分泌します。CCL2 は、生理的血漿濃度 (200 pg/mL) と同程度の用量で ERK1/2 活性化を介して骨格筋細胞のインスリンシグナル伝達を阻害しますが、NF-κB 経路の活性化は伴いません。CCL2 は、筋細胞におけるインスリン刺激によるグルコース取り込みを著しく減少させました。CCL2 は、脂肪組織と骨格筋の間の負のクロストークにおける分子リンクを表し、炎症以外に CCL2 にまったく新しい重要な役割を割り当てている可能性があります。[31]
HL-1心筋細胞とヒト心筋細胞を酸化LDLと共にインキュベートするとBNPとCCL2遺伝子の発現が誘導されたが、天然LDL（N-LDL）では効果がなかった。[32]
加齢に伴う肝炎を患う老齢マウスにメラトニンを投与すると、老齢雄マウスのTNF-α、IL-1β、HO（HO-1およびHO-2）、iNOS、CCL2、NF-κB1、NF-κB2 、NKAPのmRNA発現が減少した。メラトニン投与により、TNF-α、IL-1βのタンパク質発現も減少し、IL-10は増加した。メラトニンの外因性投与は炎症を軽減することができた。[33]
参考文献
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CCL2 ゲノムの位置と CCL2 遺伝子の詳細ページ。
さらに読む
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