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| EPHX2 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | EPHX2、CEH、SEH、エポキシド加水分解酵素2、ABHD20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：132811; MGI : 99500;ホモロジーン: 37558;ジーンカード：EPHX2; OMA :EPHX2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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可溶性エポキシド加水分解酵素（sEH）は、ヒトではEPHX2遺伝子によってコードされる二機能性酵素である。[5] [6] [7] sEHはエポキシド加水分解酵素ファミリーのメンバーである。この酵素は細胞質とペルオキシソームの両方に存在し、特定のエポキシドに結合して、対応するジオールに変換する。このタンパク質の別の領域には、脂質リン酸ホスファターゼ活性もある。EPHX2遺伝子の変異は、家族性高コレステロール血症と関連している。[5]
組織分布
sEHは肝臓で最も多く発現していますが、血管内皮、白血球、赤血球、平滑筋細胞、脂肪細胞、腎臓近位尿細管などの他の組織でも発現しています。[6]ヒトの脳では、この酵素は広く分布しており、主に神経細胞体のほか、アストロサイトやオリゴデンドロサイトにも分布しています。[8]
触媒反応
細胞内環境における sEH の形態は、各モノマーの 2 つの別々の構造ドメインに 2 つの異なる活性を持つホモ二量体です。C末端エポキシド加水分解酵素活性 (可溶性エポキシド加水分解酵素: EC 3.3.2.10) とN 末端ホスファターゼ活性 (脂質リン酸ホスファターゼ: EC 3.1.3.76) です。[6] sEH は、エポキシド、つまり 3 員環式エーテルを水分子の添加によって対応するジオールに変換します。[6]結果として得られるジオールは親エポキシドよりも水溶性が高く、そのため生物によってより容易に排泄されます。[6]
C末端EHはエポキシドへの水の付加を触媒してビシナルジオールを生成する（反応1）。[6] N末端ホスは脂質リン酸などのリン酸モノエステルを加水分解してアルコールとリン酸を生成する（反応2）。[6] C末端EHは、血管作動性、抗炎症性、鎮痛性の特性を持つ多くのエポキシエイコサトリエン酸（EET）を含む脂質シグナル伝達分子の重要なクラスの1つを加水分解する。[9]
sEHは、アラキドン酸のエポキシアルコール代謝物であるヘポキシリンA3とヘポキシリンB3を不活性化する役割を担うヘポキシリン加水分解酵素でもあるようです。 [10] [11]
発見
sEH は、幼若ホルモンなどのエポキシド含有基質やエポキシステアレートなどの脂質エポキシドに対する活性を通じて、マウス肝臓の細胞質画分で初めて同定されました。[12]可溶性 EH 活性は、以前に mEH とは異なる基質選択性と細胞局在性で発見されたミクロソームエポキシド加水分解酵素 (mEH) とは異なることが示されました。脂質エポキシドを基質として使用する研究では、肝臓や腎臓よりも少ない量ではあるものの、複数の臓器の可溶性画分でこの活性が検出されました。[13]この酵素活性はウサギ、マウス、ラット、およびヒトで検出され、現在では脊椎動物に遍在していると考えられています。[14]この提案された酵素は、最初は細胞質エポキシド加水分解酵素と名付けられましたが、いくつかの臓器のペルオキシソーム内で発見された後、可溶性エポキシド加水分解酵素または sEH に改名されました。[14]
関数
sEH は基質選択性が制限されており、毒性または変異原性の生体外物質を加水分解することは示されていません。 [6] 逆に、sEH は、コレステロール合成の重要な中間体である EET やスクアレンオキシドなどの内因性脂質エポキシドの体内代謝において主要な役割を果たしています。 [ 6 ] EETは、オートクリンおよびパラクリン様式で機能する脂質シグナル伝達分子です。 [ 15 ]これらは、アラキドン酸がシトクロム p450 (CYP) によって代謝されるときに生成されます。 [15] これらの酵素は、アラキドン酸の二重結合をエポキシ化して4 つの位置異性体を形成します。[6]アラキドン酸は、それぞれシクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼによって生成されるプロスタグランジンとロイコトリエンの前駆体でもあります。[9]これらの脂質は喘息、痛み、炎症に関与しており、いくつかの医薬品のターゲットとなっている。[16] EET受容体は特定されていないが、EET生物学の研究のためのいくつかのツールが開発されており、これには小分子sEH阻害剤、EET模倣物、sEH遺伝子モデルが含まれる。これらのツールとEET自体の使用により、EETには抗炎症性および血管作動性の特性があることが判明している。[6]アンジオテンシンII誘発性高血圧症や脳虚血および心臓虚血の外科モデルなど、いくつかの疾患モデルが使用されている。単離冠動脈リングや血小板凝集アッセイなどのin vitroモデルも使用されている。[6]
高血圧の調節における sEH の提案された役割は、腎臓における sEH 機能の単純なモデルとして使用できます。[17]ここで、EET は血管拡張性であり、他の血管収縮シグナルのバランスをとるものと考えることができます。sEH は EET を加水分解してジヒドロキシエイコサトリエン酸 (DHET) を形成します。[17]これらの分子は水溶性が高く、他の酵素によって代謝されやすいため、血管拡張シグナルは排泄によって作用部位から除去され、血管収縮シグナルと血管拡張シグナルのバランスが血管収縮の方向に傾きます。脂質シグナル伝達のこの変化により、血流と血圧に対する血管抵抗が増加します。[6] sEH エポキシド加水分解酵素の活性を低下させ、それによって EET の代謝の主要経路を遮断することで、これらの分子のレベルを安定化または増加させ、血流を増加させて高血圧を軽減することができます。[17]このsEH活性の低下は、sEHがノックアウトされた遺伝子モデル、または小分子sEH阻害剤の使用によって達成することができる。[18]
この簡略化されたモデルは、生体内では多くの要因によって複雑化している。EET は、血管床によって異なる特性を示す。[15] DHET は排泄されやすいが、まだ完全には特徴付けられておらず、それ自体が生物学的特性を持っている可能性があり、簡略化されたモデルで説明されているシグナルのバランスを複雑にしている。[6]アラキドン酸以外にも、オメガ 3 ドコサヘキサエン酸 ( DHA ) やエイコサペンタエン酸(EPA) エポキシドなど、他の脂質のエポキシドがある。[19]これらの脂質エポキシドは、in vitro で血小板凝集を阻害する生物学的効果があることがわかっている。[20]実際、いくつかのアッセイでは、それらは EET よりも強力である。[21]他のエポキシ化脂質には、18 炭素ロイコトキシンとイソロイコトキシンがある。[22]リノール酸のジエポキシドはテトラヒドロフラン ジオールを形成することができる。[23]
sEH は、アラキドン酸の生物学的に活性なエポキシアルコール代謝物、ヘポキシリンA3 (8-ヒドロキシ-11 S ,12 Sエポキシ-(5 Z ,8 Z ,14 Z )-エイコサトリエン酸) をトリオキシリン A3 (8,11,12-トリヒドロキシ-(5 Z ,9 E ,14 Z )-エイコサトリエン酸) に、ヘポキシリンB3 (10-ヒドロキシ-11 S ,12 Sエポキシ-(5 Z ,9 E ,14 Z )-エイコサトリエン酸) をトリオキシリン B3 (10,11,12-トリヒドロキシ-(5 Z ,9 E ,14 Z )-エイコサトリエン酸) に代謝します。[24]これらのトリヒドロキシ生成物は一般に不活性であると考えられており、sEH 経路は一般にヘポキシリンの作用を制限すると考えられています。[11] [24]
sEHのホスファターゼ活性は、試験管内でテルペンピロリン酸やリゾホスファチジン酸などの脂質リン酸を加水分解することが示されています。[6]研究では、脳内のコレステロール生合成と代謝の調節におけるsEHの潜在的な役割が示唆されています。sEHのN末端ドメインがコレステロール代謝を調節している場合、そのホスファターゼ活性の上昇は脳内のコレステロール濃度を上昇させる可能性があることを意味しています。[25]しかし、その生物学的役割はまだ不明です。
臨床的意義
sEHは、EETやその他の脂質メディエーターの代謝を通じて、高血圧、心臓肥大、動脈硬化、脳と心臓の虚血/再灌流障害、癌、疼痛など、いくつかの疾患に関与している。[15]心血管疾患やその他の疾患における可能性のある役割のため、sEHは薬理学的標的として追求されており、強力な低分子阻害剤が利用可能である。[18]
sEHはヒトの健康への影響から、医薬品ターゲットとして追求されており、民間部門と公共部門でいくつかのsEH阻害剤が開発されています。[18]そのような阻害剤の1つであるUC1153（AR9281）は、Arête Therapeuticsによって高血圧の治療のための第IIA相臨床試験に持ち込まれました。 [26] しかし、UC1153は主にその薬物動態特性の悪さのために臨床試験で失敗しました。[18]この試験以来、グラクソ・スミスクラインによって慢性閉塞性肺疾患用に開発された別のsEH阻害剤GSK2256294が、 肥満男性喫煙者を対象とした第I相臨床試験の募集前段階に入りました。[27] EicOsisは、ヒト、伴侶動物、馬の慢性疼痛の治療に向けてsEH阻害剤を設計し、適用しています。阻害剤EC 1728 は、馬の蹄葉炎の治療に有効で、犬や猫の炎症性疼痛を緩和することが示されており、現在、馬で臨床試験が行われています。sEH 阻害剤EC 5026 は、糖尿病性神経障害の治療薬として選択され、最近、第 1 相臨床試験に入りました。[28]このように、治療標的としての sEH への関心は続いています。複数の作用機序を持つ小分子血栓溶解薬として説明されている別の薬剤SMTP-7は、sEH 阻害剤として作用することが判明していますが、まだ初期の実験段階にあります。[29] [30]
sEH阻害の治療的価値の可能性を示す一つの兆候は、ヒト集団におけるsEHの生理学的に関連する一塩基多型（SNP）を調べた研究から得られている。 [31]若年成人の冠動脈リスク発症（CARDIA）研究と地域社会における動脈硬化リスク（ARIC）研究は両方とも、sEHコーディング領域のSNPを冠動脈性心疾患と関連付けた。[32] [33]これらの研究では、R287QとK55Rという2つの非同義SNPが特定された。R287Qは、最も頻度の高い対立遺伝子の位置287のアルギニンをグルタミンに変更し、K55Rは位置55のリジンをアルギニンに変更する。R287Qは、CARDIA研究に参加したアフリカ系アメリカ人集団の冠動脈石灰化と関連していた。[32] [34] K55Rアレルは、ARIC研究に参加した白人の冠状動脈性心疾患の発症リスクと関連しており、男性のホモ接合 体では高血圧や虚血性脳卒中のリスクが高いことも関連していた。[33]
注記
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